Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντιβακτηριακές αμινογλυκοσίδες, Άλλες αμινογλυκοσίδες, Κωδικός ΑΤC: J01GB03

Μηχανισμός δράσης

Ο μηχανισμός δράσης της γενταμικίνης βασίζεται στην παρεμβολή της στην βιοσύνθεση των πρωτεϊνών στο βακτηριακό ριβόσωμα, λόγω της αλληλεπίδρασης με το rRNA και την επακόλουθη αναστολή της μετάφρασης. Αυτό οδηγεί σε βακτηριοκτόνο δράση. Πρόκειται για βακτηριοκτόνο με μεγαλύτερη αντιβακτηριακή δράση από την στρεπτομυκίνη, τη νεομυκίνη ή την καναμυκίνη. Γενικά, η γενταμικίνη είναι δραστική έναντι πολλών αερόβιων gram αρνητικών βακτηρίων και ορισμένων αερόβιων gram θετικών βακτηρίων. Η γενταμικίνη είναι ανενεργή κατά των μυκήτων, των ιών καθώς και των περισσότερων αναερόβιων βακτηρίων.

Φαρμακοκινητική/Φαρμακοδυναμική σχέση

Η αποτελεσματικότητα εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την αναλογία μεταξύ της μέγιστης συγκέντρωσης στον ορό (Cmax) και της ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης (MIC) του παθογόνου.

Μηχανισμός αντίστασης

Η αντίσταση στη γενταμικίνη μπορεί να βασιστεί στους ακόλουθους μηχανισμούς:

• Ενζυματική απενεργοποίηση: Οι ενζυματικές τροποποιήσεις των μορίων της αμινογλυκοσίδης είναι ο πιο κοινός μηχανισμός αντίστασης. Για αυτό, είναι υπεύθυνες οι ακετυλοτρανσφεράσες, οι φωσφοτρανσφεράσες ή οι νουκλεοτιδυλοτρανσφεράσες, οι οποίες κωδικοποιούνται κυρίως από πλασμίδιο.
• Μειωμένη διείσδυση και ενεργή εκροή: Η Pseudomonas aeruginosa εμφανίζει κυρίως αυτό το μηχανισμό αντίστασης.
• Αλλαγή στη δομή του στόχου: Τροποποιήσεις εντός των ριβοσωμάτων συμβαίνουν ως αιτία αντίστασης. Αυτά συμβαίνουν είτε λόγω μετάλλαξης ή λόγω σχηματισμού μεθυλοτρανσφερασών.

Η γενταμικίνη εμφανίζει μεγάλη διασταυρούμενη αντοχή σε άλλα αντιβιοτικά αμινογλυκοσίδης.

Όρια ευαισθησίας

Η γενταμικίνη δοκιμάζεται χρησιμοποιώντας την τυπική σειρά αραίωσης. Έχουν καθοριστεί οι ακόλουθες ελάχιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις για ευαίσθητα και ανθεκτικά μικρόβια:

Όρια ευαισθησίας της EUCAST (Ευρωπαϊκή Επιτροπή για τον Αντιμικροβιακό Έλεγχο Ευαισθησίας) (έκδοση 12.0, 2022-01-01):

1. Σε συστηματικές λοιμώξεις οι αμινογλυκοσίδες πρέπει να χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με άλλη δραστική θεραπεία. Σε αυτήν την περίπτωση, τα όρια ευαισθησίας / ECOFF εντός των αγκυλών μπορεί να χρησιμοποιηθούν για τη διάκριση μεταξύ οργανισμών με και χωρίς επίκτητους μηχανισμούς αντίστασης. Για προϊόντα απομόνωσης χωρίς μηχανισμούς αντοχής, συμπεριλάβετε ένα σχόλιο στην έκθεση: «Οι αμινογλυκοσίδες συχνά χορηγούνται σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες, είτε για να ενισχύσουν τη δράση της αμινογλυκοσίδης, ή για να διευρύνουν το φάσμα της θεραπείας. Σε περιπτώσεις συστηματικών λοιμώξεων, οι αμινογλυκοσίδες πρέπει να υποστηρίζονται και από άλλη δραστική θεραπεία. “Για περισσότερες πληροφορίες, ανατρέξτε στη διεύθυνση http://www.eucast.org/guidance_documents/.
2. Η γενταμικίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον έλεγχο αντοχής στις αμινογλυκοσίδες υψηλού επιπέδου (HLAR). Αρνητική δοκιμή: Σημεία με γενταμικίνη MIC ≤ 128 mg / L ή διάμετρο ζώνης ≥ 8 mm. Το προϊόν της ταυτοποίησης είναι άγριου τύπου ως προς τη γενταμικίνη και αναπτύσσεται χαμηλού επιπέδου ενδογενής αντοχή. Για άλλες αμινογλυκοσίδες, αυτό μπορεί να μην ισχύει. Μπορεί να αναμένεται συνέργεια με πενικιλίνες ή γλυκοπεπτίδια εάν το προϊόν της ταυτοποίησης είναι ευαίσθητο στην πενικιλίνη ή τα γλυκοπεπτίδια. Θετική δοκιμή: Σημεία με γενταμικίνη MIC> 128 mg / L ή διάμετρο ζώνης <8 mm. Το προϊόν απομόνωσης είναι υψηλού επιπέδου ανθεκτικότητας στη γενταμικίνη και σε άλλες αμινογλυκοσίδες, εκτός από τη στρεπτομυκίνη, η οποία πρέπει να ελεγχθεί ξεχωριστά εάν απαιτείται. Δεν υπάρχει συνέργεια με πενικιλίνες ή γλυκοπεπτίδια.

Επιπολασμός της επίκτητης ανθεκτικότητας

Ο επιπολασμός της επίκτητης ανθεκτικότητας για συγκεκριμένα είδη μπορεί να ποικίλλει γεωγραφικά και χρονικά. Ως εκ τούτου, απαιτούνται τοπικές πληροφορίες για την κατάσταση της ανθεκτικότητας, ειδικά για την κατάλληλη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων. Εάν, σύμφωνα με τις τοπικές πληροφορίες για την κατάσταση της ανθεκτικότητας, η αποτελεσματικότητα της γενταμικίνης αμφισβητείται, πρέπει να ζητούνται συμβουλές από ειδικούς. Ειδικά σε περιπτώσεις σοβαρών λοιμώξεων ή αποτυχίας της θεραπείας, πρέπει να διεξάγεται μικροβιολογική διάγνωση, συμπεριλαμβανομένης της ταυτοποίησης του μικροοργανισμού και της ευαισθησίας του στη γενταμικίνη.

Συχνά ευαίσθητα είδη

• Αερόβιοι Gram-θετικοί μικροοργανισμοί
  • Staphylococcus aureus
  • Staphylococcus saprophyticus°
• Αερόβιοι Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί
  • Acinetobacter pittii
  • Citrobacter freundii
  • Enterobacter aerogenes
  • Enterobacter cloacae
  • Escherichia coli#
  • Klebsiella oxytoca
  • Klebsiella pneumoniae
  • Proteus vulgaris
  • Proteus mirabilis
  • Salmonella enterica (Enteritis-Salmonellen)
  • Serratia liquefaciens°
  • Serratia marcescens

Είδη των οποίων η επίκτητη ανθεκτικότητα μπορεί να αποτελέσει πρόβλημα

• Αερόβιοι Gram-θετικοί μικροοργανισμοί
  • Staphylococcus epidermidis+
  • Staphylococcus haemolyticus+
  • Staphylococcus hominis
• Αερόβιοι Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί
  • Acinetobacter baumannii
  • Morganella morganii
  • Pseudomonas aeruginosa

Εγγενώς ανθεκτικοί οργανισμοί

• Αερόβιοι Gram-θετικοί μικροοργανισμοί
  • Enterococcus spp.§
  • Streptococcus spp.§
• Αερόβιοι Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί
  • Burkholderia cepacia
  • Legionella pneumophila
  • Stenotrophomonas maltophilia
• Αναερόβιοι μικροοργανισμοί
  • Bacteroides spp.
  • Clostridioides difficile
• Άλλοι
  • Chlamydia spp.
  • Chlamydophila spp.
  • Mycoplasma spp.
  • Ureaplasma urealyticum

° Κατά τη δημοσίευση του πίνακα, δεν υπήρχαν τρέχοντα δεδομένα. Στην πρωτογενή βιβλιογραφία, στις τυπικές αναφορές και στις συστάσεις θεραπείας, η ευαισθησία θεωρείται δεδομένη.

• Σε τουλάχιστον μία περιοχή, το ποσοστό ανθεκτικότητας είναι πάνω από 50%. § Αποδεδειγμένη κλινική δράση σε συνδυασμό με πενικιλίνη για τη θεραπεία εντεροκοκκικής και στρεπτοκοκκικής ενδοκαρδίτιδας, όταν δεν υπάρχει υψηλού βαθμού ανθεκτικότητα (Enterococci).

Σε μονάδες εντατικής θεραπείας, το ποσοστό ανθεκτικότητας είναι ≥10%.

Απορρόφηση

Όπως με όλα τα αντιβιοτικά αμινογλυκοσίδης, ουσιαστικά δεν υφίσταται απορρόφηση της γενταμικίνης από τον υγιή εντερικό βλεννογόνο μετά την από στόματος χορήγηση. Έτσι, η θεραπευτική χρήση είναι παρεντερικά, δηλαδή ενδοφλέβια ή ενδομυϊκά. Μετά από ενδομυϊκή χορήγηση 1 mg / kg σωματικού βάρους, μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις γενταμικίνης 3,5 - 6,4 mg / L μετρώνται μετά από διάστημα 30 - 60 λεπτών. Μετά από μια σύντομη ενδοφλέβια έγχυση 15 - 30 λεπτών, οι συγκεντρώσεις που ανιχνεύονται στον ορό μετά από μία ώρα είναι παρόμοιες με εκείνες που ανιχνεύονται μετά από ενδομυϊκή χορήγηση. Οι θεραπευτικές συγκεντρώσεις στον ορό κυμαίνονται γενικά μεταξύ 2 και 8 mg / L. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις ορού δεν πρέπει να υπερβαίνουν τα 10 - 12 mg / L κατά τη συμβατική χορήγηση, η οποία περιλαμβάνει τη χορήγηση δόσεων αρκετές φορές την ημέρα. Πριν από την επαναχορήγηση, σε ασθενείς με συμβατική χορήγηση, αρκετές φορές την ημέρα, η συγκέντρωση στον ορό θα πρέπει να έχε μειωθεί σε λιγότερο από 2 mg / L. Τα ελάχιστα επίπεδα θα πρέπει να είναι μικρότερα από 1 mg / L με τη χορήγηση μία φορά την ημέρα.

Κατανομή

Για τη γενταμικίνη, ο όγκος κατανομής είναι περίπου ισοδύναμος με τον όγκο του εξωκυττάριου υγρού. Στα νεογέννητα βρέφη, το νερό αντιπροσωπεύει το 70 έως 75% του σωματικού τους βάρους, σε σύγκριση με το αντίστοιχο 50 έως 55% των ενηλίκων. Το εξωκυτταρικό διαμέρισμα είναι μεγαλύτερο (40% του σωματικού βάρους σε σύγκριση με το 25% του σωματικού βάρους σε ενήλικες). Επομένως, ο όγκος κατανομής της γενταμικίνης ανά kg σωματικού βάρους επηρεάζεται και μειώνεται με την αύξηση της ηλικίας από 0,5 σε 0,7 L / kg για τα πρόωρα βρέφη σε 0,25 L / kg για τους εφήβους. Ο μεγαλύτερος όγκος κατανομής ανά kg σωματικού βάρους σε νεογέννητα βρέφη σημαίνει ότι, για μία επαρκή μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα, πρέπει να χορηγείται υψηλότερη δόση ανά kg σωματικού βάρους. Η κατανομή της γενταμικίνης στα μεμονωμένα όργανα οδηγεί σε διάφορες συγκεντρώσεις στους ιστούς, με τις υψηλότερες συγκεντρώσεις να επιτυγχάνονται στο νεφρικό ιστό. Χαμηλότερες συγκεντρώσεις εντοπίζονται στο ήπαρ, στη χοληδόχο κύστη, στους πνεύμονες και στον σπλήνα. Η γενταμικίνη δεν ανιχνεύεται στον εγκεφαλικό και νευρικό ιστό και μετά από παρεντερική χορήγηση δεν παρατηρούνται ανιχνεύσιμες συγκεντρώσεις στα οστά κατά τη βραχυπρόθεσμη θεραπεία. Η γενταμικίνη δεν διεισδύει στον προστάτη. Μετά από επαναλαμβανόμενες ενέσεις γενταμικίνης, περίπου το 50% των επιτεύξιμων συγκεντρώσεων στο πλάσμα ανιχνεύεται στο αρθρικό, υπεζωκοτικό, περικαρδικό και περιτοναϊκό υγρό. Η διείσδυση της γενταμικίνης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι ελάχιστη, ακόμη και όταν οι μήνιγγες φλεγμαίνουν (έως και 20% των αντίστοιχων συγκεντρώσεων στο πλάσμα). Η γενταμικίνη διέρχεται τον πλακούντα. Οι συγκεντρώσεις στο έμβρυο ενδέχεται να ανέρχονται στο 30% των μητρικών συγκεντρώσεων στο πλάσμα. Μικρές ποσότητες γενταμικίνης απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα (όπου οι συγκεντρώσεις είναι το 1/3 εκείνων που ανιχνεύονται στο μητρικό πλάσμα). Σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος: λιγότερο από 10%. Έχει αναφερθεί συστημική απορρόφηση γενταμικίνης και άλλων αμινογλυκοσίδων μετά από τοπική χρήση σε απογυμνωμένο δέρμα και εγκαύματα καθώς και μετά από ενστάλαξη και έκπλυση τραυμάτων, κοιλοτήτων του σώματος και αρθρώσεων.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή

Η γενταμικίνη δεν μεταβολίζεται στον οργανισμό, αλλά απεκκρίνεται αμετάβλητη σε μικροβιολογικώς ενεργή μορφή κυρίως μέσω των νεφρών με σπειραματική διήθηση. Ο χρόνος ημιζωής της αποβολής σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία είναι περίπου 2 - 3 ώρες.

Η σταθερά ποσοστού αποβολής είναι:

1. 0,02 ώρες-1 για ανουρικούς ασθενείς *
2. 0,30 ώρα-1 κανονικά

• Επομένως, σε άτομα με ανουρία η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται, μετά τη συνήθη αρχική δόση, μειώνοντας τις επόμενες δόσεις σύμφωνα με τις συγκεντρώσεις της γενταμικίνης στο πλάσμα.

Στα νεογέννητα βρέφη, ο ρυθμός αποβολής μειώνεται λόγω της ανώριμης νεφρικής λειτουργίας. Ο μέσος χρόνος ημιζωής της αποβολής είναι περίπου 8 ώρες σε νεογέννητα βρέφη έως την ηλικία κύησης 26 έως 34 εβδομάδων, σε σύγκριση με περίπου 6,7 ώρες σε νεογέννητα βρέφη με ηλικία κύησης 35 έως 37 εβδομάδων. Κατά συνέπεια, οι τιμές κάθαρσης αυξάνονται από περίπου 0,05 L / h σε νεογέννητα βρέφη με ηλικία κύησης 27 εβδομάδων σε 0,2 L / h σε νεογέννητα βρέφη με ηλικία κύησης 40 εβδομάδων. Η γενταμικίνη συσσωρεύεται στα σωληνοειδή κύτταρα του νεφρικού φλοιού. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής περίπου των 100 - 150 ωρών προκύπτει από την απελευθέρωση γενταμικίνης από αυτό το βαθύ διαμέρισμα. Η απέκκριση δεν εξαρτάται από τη δόση. Πάνω από το 90% της ουσίας απεκκρίνεται μέσω των νεφρών. Μόνο περίπου το 2% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται εξωγενώς σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η συνολική κάθαρση είναι περίπου 0,73 mL / λεπτό-1 / kg-1. Οι συγκεντρώσεις στη χολής είναι γενικά χαμηλές, αντικατοπτρίζοντας την μικρή χολική αποβολή. Εάν η νεφρική λειτουργία είναι μειωμένη, ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής παρατείνεται ανάλογα με το βαθμό νεφρικής δυσλειτουργίας. Η διατήρηση της συνήθους δοσολογίας οδηγεί σε συσσώρευση. Η γενταμικίνη αιμοκαθαίρεται πλήρως. Κατά τη διάρκεια της εξωσωματικής αιμοδιάλυσης, ανάλογα με τη διάρκεια της διάλυσης, το 50 - 80% της γενταμικίνης αφαιρείται από τον ορό. Η περιτοναϊκή κάθαρση είναι επίσης δυνατή. Σε αυτήν την περίπτωση, ο χρόνος ημιζωής αποβολής είναι μεταξύ 12,5 και 28,5 ωρών.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντιβακτηριακές αμινογλυκοσίδες, Άλλες αμινογλυκοσίδες, Κωδικός ΑΤC: J01GB03 ### Μηχανισμός δράσης Ο μηχανισμός δράσης της γενταμικίνης βασίζεται στην παρεμβολή της στην βιοσύνθεση των πρωτεϊνών στο βακτηριακό ριβόσωμα, λόγω…

Απορρόφηση Όπως με όλα τα αντιβιοτικά αμινογλυκοσίδης, ουσιαστικά δεν υφίσταται απορρόφηση της γενταμικίνης από τον υγιή εντερικό βλεννογόνο μετά την από στόματος χορήγηση. Έτσι, η θεραπευτική χρήση είναι παρεντερικά, δηλαδή ενδοφλέβια ή ενδομυϊκά. Μετά…

Μεταβολισμός Η gentamicin υφίσταται ελάχιστο έως καθόλου μεταβολισμό. Δεν μεταβολίζεται. Απεκκρίνεται μέσω σπειραματικής διήθησης σε δραστική, αμετάβλητη μορφή.