RILUZOLE-MYLAN

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: άλλα φάρμακα του νευρικού συστήματος, κωδικός ATC: Ν07ΧX02.

Μηχανισμός δράσης

Αν και η παθογένεση της πλάγιας μυατροφικής σκλήρυνσης (ΠΜΣ) δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως, θεωρείται ότι το γλουταμικό (ο πρωταρχικός διεγερτικός νευροδιαβιβαστής του κεντρικού νευρικού συστήματος) παίζει ρόλο στον κυτταρικό θάνατο που χαρακτηρίζει αυτή την ασθένεια.

Ο προτεινόμενος τρόπος δράσης της ριλουζόλης είναι μέσω αναστολής των διαδικασιών που αφορούν το γλουταμικό. Ο μηχανισμός δράσης είναι ασαφής.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Σε μία δοκιμή, 155 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε ριλουζόλη 100 mg/ημέρα (50 mg δύο φορές ημερησίως) ή σε εικονικό φάρμακο και παρακολουθήθηκαν για 12 έως 21 μήνες. Η επιβίωση, όπως ορίστηκε στην δεύτερη παράγραφο των Θεραπευτικών ενδείξεων, παρατάθηκε σημαντικά στους ασθενείς που έλαβαν ριλουζόλη σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης ήταν 17,7 μήνες έναντι 14,9 μηνών για τη ριλουζόλη και το εικονικό φάρμακο, αντιστοίχως.

Σε μία δοκιμή με διακύμανση δόσης, 959 ασθενείς με ΠΜΣ τυχαιοποιήθηκαν σε μία από τις τέσσερις ομάδες θεραπείας: ριλουζόλη 50, 100, 200 mg/ημέρα, ή εικονικό φάρμακο και παρακολουθήθηκαν για 18 μήνες. Στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ριλουζόλη 100 mg/ημέρα, η επιβίωση ήταν σημαντικά υψηλότερη σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η επίδραση της ριλουζόλης 50 mg/ημέρα δεν ήταν στατιστικώς σημαντική σε σύγκριση με εκείνη του εικονικού φαρμάκου και η επίδραση των 200 mg/ημέρα ήταν ουσιαστικά συγκρίσιμη με εκείνη των 100 mg/ημέρα. Ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης πλησίασε τους 16,5 μήνες έναντι 13,5 μηνών για τη ριλουζόλη 100 mg/ημέρα και το εικονικό φάρμακο, αντιστοίχως.

Σε μία μελέτη παράλληλων ομάδων σχεδιασμένη να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της ριλουζόλης σε ασθενείς που βρίσκονται σε προχωρημένο στάδιο της ασθένειας, ο χρόνος επιβίωσης και η κινητική λειτουργία υπό ριλουζόλη δεν διέφεραν σημαντικά από εκείνα του εικονικού φαρμάκου. Σε αυτή τη μελέτη, η ζωτική ικανότητα της πλειονότητας των ασθενών ήταν μικρότερη από 60%.

Σε μια διπλά-τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή, η οποία σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της ριλουζόλης σε Ιάπωνες ασθενείς, 204 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε ριλουζόλη 100 mg/ημέρα (50 mg δύο φορές ημερησίως) ή εικονικό φάρμακο και τέθηκαν υπό παρακολούθηση για 18 μήνες. Σ’ αυτή τη μελέτη, αξιολογήθηκε η αποτελεσματικότητα ως προς την ανικανότητα του ασθενούς να περπατήσει μόνος του, την απώλεια της λειτουργίας των άνω άκρων, την τραχειοτομή, την ανάγκη υποστήριξης της αναπνοής μέσω μηχανημάτων, τη σίτιση με γαστρικό σωλήνα ή το θάνατο. Η επιβίωση χωρίς τραχειοτομή για τους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ριλουζόλη δε διέφερε σημαντικά από το εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, η ισχύς της μελέτης για την ανίχνευση διαφορών μεταξύ των ομάδων θεραπείας ήταν χαμηλή. Η μετα-ανάλυση που περιλάμβανε αυτή τη μελέτη και αυτές που περιγράφηκαν πιο πάνω έδειξε λιγότερο έντονη την επίδραση της ριλουζόλης στην επιβίωση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, αν και οι διαφορές παρέμειναν στατιστικά σημαντικές.

Η φαρμακοκινητική της ριλουζόλης έχει αξιολογηθεί σε υγιείς άνδρες εθελοντές μετά από εφάπαξ χορήγηση από το στόμα 25 έως 300 mg και μετά από χορήγηση από το στόμα πολλαπλών δόσεων 25 έως 100 mg δύο φορές την ημέρα. Τα επίπεδα στο πλάσμα αυξάνονται γραμμικά με τη δόση και το φαρμακοκινητικό προφίλ δεν εξαρτάται από τη δόση. Με τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων (10ήμερη θεραπεία με ριλουζόλη 50 mg δύο φορές την ημέρα), η αμετάβλητη ριλουζόλη συσσωρεύεται στο πλάσμα περίπου κατά 2 φορές και η σταθεροποιημένη κατάσταση (steady-state) επιτυγχάνεται σε λιγότερο από 5 ημέρες.

Απορρόφηση

Η ριλουζόλη απορροφάται ταχέως μετά την από του στόματος χορήγησή της με μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα εντός 60 έως 90 λεπτών (Cmax = 173 ± 72 (SD) ng/ml). Το 90% περίπου της δόσης απορροφάται και η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 60 ± 18%.

Ο ρυθμός και η έκταση της απορρόφησης μειώνεται όταν η ριλουζόλη χορηγείται με γεύματα πλούσια σε λιπαρά (μείωση της Cmax κατά 44%, μείωση της AUC κατά 17%).

Σε μία μελέτη βιοϊσοδυναμίας, η συνολική έκθεση στα δισκία ριλουζόλης 50 mg και στο πόσιμο εναιώρημα ριλουζόλης 5 mg/ml ήταν ισοδύναμη. (Αναλογία: 106,84%, 90% Δ.Ε.: 96,98-117,71%). Η ριλουζόλη απορροφάται ταχύτερα μετά τη χορήγηση του πόσιμου εναιωρήματος (Tmax περίπου 30 λεπτά) με μία Cmax περίπου 20% υψηλότερη από ό,τι μετά τη χορήγηση δισκίων ριλουζόλης (Αναλογία: 122,32%, 90% Δ.Ε.: 103,28-144,88%), (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Κατανομή

Η ριλουζόλη κατανέμεται εκτενώς σε όλο το σώμα και έχει αποδειχθεί ότι διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Ο όγκος κατανομής της ριλουζόλης είναι περίπου 245 ± 69 l (3,4 l/kg). Η ριλουζόλη δεσμεύεται κατά περίπου 97% με τις πρωτεΐνες και κυρίως δεσμεύεται στην αλβουμίνη του ορού και τις λιποπρωτεΐνες.

Βιομετασχηματισμός

Η αμετάβλητη ριλουζόλη είναι το κύριο συστατικό στο πλάσμα και μεταβολίζεται εκτεταμένα από το κυτόχρωμα Ρ450 και μετά υφίσταται γλυκουρονιδίωση. Ιn vitro μελέτες με τη χρήση ανθρώπινων ηπατικών παρασκευασμάτων έδειξαν ότι το κυτόχρωμα Ρ450 1Α2 είναι το κύριο ισοένζυμο που εμπλέκεται στο μεταβολισμό της ριλουζόλης. Οι μεταβολίτες που ταυτοποιούνται στα ούρα είναι τρία φαινολικά παράγωγα, ένα ουρεϊδο-παράγωγο και αμετάβλητη ριλουζόλη.

H κύρια μεταβολική οδός για τη ριλουζόλη είναι αρχικά η οξείδωση από το κυτόχρωμα P450 1A2 μέσω της οποίας παράγεται N-υδροξυ-ριλουζόλη (RPR112512), που είναι ο κύριος ενεργός μεταβολίτης της ριλουζόλης. Ο μεταβολίτης αυτός συζεύγνυται ταχέως με το γλυκουρονικό οξύ σχηματίζοντας Ο- και Ν-γλυκουρονίδια.

Αποβολή

Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής κυμαίνεται από 9 έως 15 ώρες. Η ριλουζόλη αποβάλλεται κυρίως με τα ούρα.

Η συνολική απέκκριση δια των ούρων αντιπροσωπεύει περίπου το 90% της δόσης. Τα γλυκουρονίδια αντιπροσώπευαν περισσότερο από το 85% των μεταβολιτών στα ούρα. Μόνο το 2% μίας δόσης ριλουζόλης ανακτάται αμετάβλητο στα ούρα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Μειωμένη νεφρική λειτουργία:

Δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους μεταξύ ασθενών με μέτρια ή σοβαρή χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης μεταξύ 10 και 50 ml.min-1) και υγιών εθελοντών μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 50 mg ριλουζόλης.

Ηλικιωμένα άτομα:

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της ριλουζόλης μετά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων (4,5 ημέρες θεραπείας με 50 mg ριλουζόλη δύο φορές την ημέρα) δεν επηρεάζονται στους ηλικιωμένους (> 70 ετών).

Μειωμένη ηπατική λειτουργία:

Η AUC της ριλουζόλης μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 50 mg αυξάνεται περίπου 1,7 φορές σε ασθενείς με ήπια χρόνια ηπατική ανεπάρκεια και περίπου 3 φορές σε ασθενείς με μέτρια χρόνια ηπατική ανεπάρκεια.

Φυλή:

Μία κλινική μελέτη που διεξήχθη ώστε να αξιολογηθεί η φαρμακοκινητική της ριλουζόλης και του μεταβολίτη της, Ν-υδροξυριλουζόλης, μετά από επαναλαμβανόμενη από του στόματος χορήγηση δύο φορές ημερησίως για 8 ημέρες σε 16 υγιείς Ιάπωνες και 16 Καυκάσιους ενήλικες άντρες έδειξε μικρότερη έκθεση της ριλουζόλης στην ομάδα των Ιαπώνων [Cmax 0,85 (90% Δ.Ε. 0,68-1,08) και AUCinf 0,88 (90% Δ.Ε. 0,69-1,13)] και παρόμοια έκθεση στο μεταβολίτη. Η κλινική σημασία αυτών των αποτελεσμάτων δεν είναι γνωστή.

Φύλο:

Έχει διεξαχθεί μία μελέτη βιοϊσοδυναμίας μεταξύ του Ριλουζόλη (πόσιμο εναιώρημα) και του Ριλουζόλη (δισκία). Τα αποτελέσματα έδειξαν βιοϊσοδυναμία μεταξύ των δύο σκευασμάτων στις γυναίκες, ενώ στους άνδρες παρατηρήθηκε υψηλότερη έκθεση όσον αφορά τη Cmax και την AUC της ριλουζόλης. Ωστόσο, δεν αναμένεται καμία σχετική κλινική επίπτωση.