VICTOZA

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στον διαβήτη, ανάλογα γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου 1 (GLP-1). Κωδικός ATC: A10BJ02

Μηχανισμός δράσης

Η λιραγλουτίδη είναι ένα ακυλιωμένο ανάλογο του ανθρώπινου γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου 1 (GLP-1) με ομολογία αμινοξικής αλληλουχίας 97% προς το ενδογενές ανθρώπινο GLP-1. Η λιραγλουτίδη συνδέεται στον υποδοχέα GLP-1 (GLP-1R) και τον ενεργοποιεί. Το GLP-1 είναι φυσιολογικός ρυθμιστής της όρεξης και της πρόσληψης τροφής αλλά ο ακριβής μηχανισμός δράσης δεν είναι απολύτως γνωστός. Σε μελέτες σε ζώα, η περιφερική χορήγηση λιραγλουτίδης οδήγησε σε πρόσληψή της από συγκεκριμένες εγκεφαλικές περιοχές που συμμετέχουν στη ρύθμιση της όρεξης, όπου η λιραγλουτίδη, μέσω ειδικής ενεργοποίησης του GLP-1R, αύξησε βασικά σήματα κορεσμού και μείωσε βασικά σήματα πείνας με αποτέλεσμα τη μείωση του σωματικού βάρους. Οι υποδοχείς GLP-1 εκφράζονται επίσης σε ειδικές περιοχές της καρδιάς, των αγγείων, του ανοσοποιητικού συστήματος και των νεφρών. Σε μοντέλα αθηροσκλήρωσης ποντικών, η λιραγλουτίδη απέτρεψε την εξέλιξη της αορτικής πλάκας και μείωσε τη φλεγμονή στην πλάκα. Επιπλέον, η λιραγλουτίδη είχε ωφέλιμη επίδραση στα λιπίδια του πλάσματος. Η λιραγλουτίδη δε μείωσε το μέγεθος της πλάκας σε ήδη εγκατεστημένες πλάκες.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η λιραγλουτίδη μειώνει το σωματικό βάρος στον άνθρωπο κυρίως μέσω απώλειας μάζας λιπώδους ιστού με τη σχετική μείωση του σπλαχνικού λίπους να υπερβαίνει την αντίστοιχη μείωση του υποδόριου λίπους. Η λιραγλουτίδη ρυθμίζει την όρεξη μέσω ενίσχυσης του αισθήματος πληρότητας και κορεσμού, ενώ μειώνεται το αίσθημα της πείνας και της προοπτικής κατανάλωσης τροφής, ως εκ τούτου οδηγεί στη μείωση της πρόσληψης τροφής. Η λιραγλουτίδη δεν αυξάνει την κατανάλωση ενέργειας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η λιραγλουτίδη διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης και μειώνει την έκκριση γλυκαγόνης κατά τρόπο εξαρτώμενο από τα επίπεδα γλυκόζης, με αποτέλεσμα να μειώνονται τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας και μεταγευματικής γλυκόζης. Η δράση μείωσης της γλυκόζης είναι εντονότερη στους ασθενείς με προδιαβήτη και με διαβήτη σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογικά επίπεδα γλυκαιμίας. Κλινικές δοκιμές δείχνουν ότι η λιραγλουτίδη βελτιώνει και διατηρεί τη λειτουργία των β-κυττάρων, βάσει της βαθμολογίας HOMA-B, καθώς και τον λόγο προϊνσουλίνης προς ινσουλίνη.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

(Περιγραφή κλινικών δοκιμών για απώλεια βάρους, γλυκαιμικό έλεγχο, καρδιομεταβολικούς παράγοντες κινδύνου και δείκτη άπνοιας/υπόπνοιας - AHI)

Ανοσογονικότητα

Το 2,5% των ασθενών που έλαβαν λιραγλουτίδη ανέπτυξαν αντισώματα έναντι της λιραγλουτίδης. Η ανάπτυξη αντισωμάτων δε συσχετίστηκε με μειωμένη αποτελεσματικότητα.

Καρδιαγγειακή αξιολόγηση

Σε κλινικές δοκιμές, σημειώθηκαν 6 επεισόδια MACE (μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά επεισόδια) σε ασθενείς που έλαβαν λιραγλουτίδη και 10 σε ασθενείς υπό εικονικό φάρμακο. Ο λόγος κινδύνων ήταν 0,33 (0,12, 0,90) για τη λιραγλουτίδη έναντι του εικονικού φαρμάκου. Παρατηρήθηκε μέση αύξηση της καρδιακής συχνότητας κατά 2,5 παλμούς ανά λεπτό (κορυφώθηκε σε ~6 εβδομάδες). Η δοκιμή LEADER έδειξε ότι η λιραγλουτίδη μείωσε σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης MACE σε ασθενείς με ανεπαρκώς ελεγχόμενο διαβήτη τύπου 2, με μείωση κινδύνου κατά 13% (HR 0,87, [0,78, 0,97], p=0,005).

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Η απορρόφηση της λιραγλουτίδης μετά από υποδόρια χορήγηση είναι αργή, προσεγγίζοντας τη μέγιστη συγκέντρωση περίπου 11 ώρες μετά τη δόση. Η μέση συγκέντρωση της λιραγλουτίδης σε σταθερή κατάσταση (AUCτ/24) ήταν περίπου 31 nmol/l στους παχύσαρκους ασθενείς (BMI 30-40 kg/m2) μετά από χορήγηση 3 mg λιραγλουτίδης. Η έκθεση της λιραγλουτίδης αυξήθηκε αναλογικά με τη δόση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της λιραγλουτίδης μετά από υποδόρια χορήγηση είναι περίπου 55%.

Κατανομή

Ο μέσος φαινομενικός όγκος κατανομής μετά από υποδόρια χορήγηση είναι 20-25 l (για άτομο βάρους 100 kg περίπου). Η λιραγλουτίδη δεσμεύεται εκτεταμένα στις πρωτεΐνες πλάσματος (> 98%).

Βιομετασχηματισμός

Στη διάρκεια του 24ώρου μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης [3H]-λιραγλουτίδης σε υγιή άτομα, το κύριο συστατικό στο πλάσμα ήταν άθικτη λιραγλουτίδη. Ανιχνεύτηκαν δύο μεταβολίτες πλάσματος ήσσονος σημασίας (≤ 9% και ≤ 5% της συνολικής έκθεσης στη ραδιενέργεια του πλάσματος). Η λιραγλουτίδη μεταβολίζεται ενδογενώς κατά τρόπο παρόμοιο με τις μεγάλες πρωτεΐνες, χωρίς να αποτελεί κάποιο συγκεκριμένο όργανο την κύρια οδό αποβολής.

Αποβολή

Μετά από δόση [3H]-λιραγλουτίδης, δεν ανιχνεύτηκε άθικτη λιραγλουτίδη σε ούρα ή κόπρανα. Μόνο ένα μικρό μέρος της χορηγούμενης ραδιενέργειας απεκκρίθηκε με τη μορφή μεταβολιτών συγγενών με τη λιραγλουτίδη στα ούρα ή τα κόπρανα (6% και 5% αντίστοιχα). Η ραδιενέργεια στα ούρα και τα κόπρανα απεκκρίθηκε κυρίως κατά τη διάρκεια των πρώτων 6-8 ημερών και αντιστοιχούσε σε τρεις ήσσονος σημασίας μεταβολίτες, αντίστοιχα. Η μέση κάθαρση μετά από υποδόρια χορήγηση λιραγλουτίδης είναι περίπου 0,9-1,4 l/h, με χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής 13 ωρών περίπου.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

H ηλικία δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της λιραγλουτίδης με βάση τα αποτελέσματα μιας πληθυσμιακής ανάλυσης δεδομένων φαρμακοκινητικής από παχύσαρκους και υπέρβαρους ασθενείς (18 έως 82 ετών). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας βάσει της ηλικίας.

Φύλο

Οι γυναίκες έχουν κατά 24% χαμηλότερη κάθαρση λιραγλουτίδης, προσαρμοσμένη ως προς το βάρος, σε σύγκριση με τους άνδρες. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης ανάλογα με το φύλο.

Εθνική καταγωγή

Η εθνική καταγωγή δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της λιραγλουτίδης.

Σωματικό βάρος

Η έκθεση στη λιραγλουτίδη μειώνεται όσο αυξάνεται το αρχικό σωματικό βάρος. Η ημερήσια δόση 3,0 mg λιραγλουτίδης παρείχε επαρκή συστηματική έκθεση σε ολόκληρο το εύρος τιμών σωματικού βάρους (60-234 kg) που αξιολογήθηκε ως προς την ανταπόκριση στην έκθεση κατά τις κλινικές δοκιμές. Η έκθεση στη λιραγλουτίδη δε μελετήθηκε σε ασθενείς με σωματικό βάρος > 234 kg.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η έκθεση στη λιραγλουτίδη ήταν μειωμένη κατά 13-23% σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και κατά 44% σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child Pugh > 9).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η έκθεση στη λιραγλουτίδη ήταν μειωμένη κατά 33% σε ήπια (CrCl 50-80 ml/min), 14% σε μέτρια (CrCl 30-50 ml/min), 27% σε σοβαρή (CrCl < 30 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία και 26% σε νεφροπάθεια τελικού σταδίου.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η έκθεση εφήβων (12 έως <18 ετών) στη λιραγλουτίδη (3,0 mg) ήταν παρόμοια με αυτή ενηλίκων με παχυσαρκία. Η έκθεση σε λιραγλουτίδη σε παιδιά (6 έως <12 ετών) ήταν υψηλότερη από ότι σε ενήλικες και εφήβους, αλλά μετά από διόρθωση για το σωματικό βάρος, η έκθεση ήταν παρόμοια.

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στον διαβήτη, ανάλογα γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου 1 (GLP-1). Κωδικός ATC: A10BJ02 ### Μηχανισμός δράσης Η λιραγλουτίδη είναι ένα ακυλιωμένο ανάλογο του…

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες ### Απορρόφηση Η απορρόφηση της λιραγλουτίδης μετά από υποδόρια χορήγηση είναι αργή, προσεγγίζοντας τη μέγιστη συγκέντρωση περίπου 11 ώρες μετά τη δόση. Η μέση συγκέντρωση της λιραγλουτίδης σε σταθερή κατάσταση (AUCτ/24)…