ACORAMIDIS
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Καρδιακή θεραπεία, Άλλα καρδιακά παρασκευάσματα, κωδικός ATC: C01EB25.
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
E85 Αμυλοείδωση
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Αμυλοείδωση παραλλαγής τρανσθυρετίνης · Αμυλοείδωση φυσικού τύπου
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Από στόματος
- Χορήγηση: δύο φορές ημερησίως
- Δόση έναρξης: 712 mg δύο φορές ημερησίως
-
ΗλικιωμένοιΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ≥ 65 ετών
-
Νεφρική δυσλειτουργίαΧρήση με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30mL/min).
-
Ηπατική δυσλειτουργίαΔεν έχει μελετηθεί και δεν συνιστάται.
-
Παιδιατρικός πληθυσμόςΔεν υπάρχει σχετική χρήση για την ένδειξη.
-
Ασθενείς κατηγορίας IV κατά NYHAΔεν υπάρχουν δεδομένα αποτελεσματικότητας.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Ηπατική δυσλειτουργίαΠληθυσμόςασθενείς με ηπατική δυσλειτουργίαδεν συνιστάται
-
Νεφρική δυσλειτουργίαΠληθυσμόςασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 mL/min) και ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρσηνα χρησιμοποιείται με προσοχή
-
Νεφρικές αιμοδυναμικές παράμετροιΠληθυσμόςασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ακοραμίδηπαρουσίασαν αρχική μείωση του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης (eGFR) κατά τον πρώτο μήνα της θεραπείας και αντίστοιχη αύξηση της μετρούμενης κρεατινίνης ορού. Αυτή η μεταβολή του eGFR και της κρεατινίνης ορού ήταν μη προοδευτική, αναστρέψιμη σε εκείνους των οποίων η θεραπεία διακόπηκε και δεν συσχετίστηκε με νεφρική βλάβη
-
ΝάτριοΤο φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι «ελεύθερο νατρίου»
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Υποστρώματα OAT-1, OAT-3 (π.χ. μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, βουμετανίδη, φουροσεμίδη, λαμιβουδίνη, μεθοτρεξάτη, οσελταμιβίρη, τενοφοβίρη, γανκυκλοβίρη, αδεφοβίρη, σιδοφοβίρη, ζιδοβουδίνη, ζαλσιταβίνη)αμελητέαΔεν αναμένονται κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις
-
Υποστρώματα της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP)αμελητέαΔεν αναμένεται αλληλεπίδραση σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις
-
Υποστρώματα των CYP2C8 και CYP2C9 με στενό θεραπευτικό δείκτηπροσοχήΗ ακοραμίδη είναι αναστολέας των CYP2C8 και CYP2C9 in vitro. Χρησιμοποιούνται με προσοχή.ΣύστασηΧρήση με προσοχή
-
ΔιουρητικάαμελητέαΔεν επηρεάζονται οι συγκεντρώσεις ακοραμίδης σταθερής κατάστασης
-
Αναστολείς της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP)αμελητέαΔεν αναμένεται κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση
-
Παράγοντες μείωσης του γαστρικού οξέοςάγνωστηΗ επίδραση στη φαρμακοκινητική της ακοραμίδης είναι άγνωστη
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Διάρροια
- Ποδάγρα
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΠοδάγραΜεταβολικές και διατροφικές διαταραχές
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΔεν συνιστάταιΔεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ακοραμίδης σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπτυξιακή τοξικότητα σε δόση που επίσης προκάλεσε τοξικότητα στη μητέρα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η ακοραμίδη δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της κύησης, καθώς και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.
-
ΓαλουχίαΔεν πρέπει να χρησιμοποιείταιΔεν είναι γνωστό εάν η ακοραμίδη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η ακοραμίδη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την διάρκεια του θηλασμού.
-
ΓονιμότηταΔεν υπάρχουν δεδομέναΔεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη γονιμότητα σε ανθρώπους. Δεν έχει παρατηρηθεί έκπτωση της γονιμότητας στο πλαίσιο μη κλινικών μελετών σε υπερθεραπευτικές εκθέσεις.
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Καρδιακή θεραπεία, Άλλα καρδιακά παρασκευάσματα, κωδικός ATC: C01EB25.
Μηχανισμός δράσης
Η σχετιζόμενη με την τρανσθυρετίνη αμυλοειδική μυοκαρδιοπάθεια ξεκινά με τη διάσπαση του τετραμερούς τρανσθυρετίνης (TTR) στα μονομερή που το απαρτίζουν. Αυτά αναδιπλώνονται λανθασμένα και συσσωρεύονται ως ολιγομερικές αμυλοειδείς πρόδρομες ουσίες που εναποτίθενται στην καρδιά όπου συγκροτούνται σε ινίδια αμυλοειδούς. Η ακοραμίδη είναι ένας ειδικός σταθεροποιητής του TTR. Η ακοραμίδη σχεδιάστηκε να μιμείται τη νοσοπροστατευτική γενετική παραλλαγή (T119M), μέσω του σχηματισμού δεσμών υδρογόνου με γειτονικά κατάλοιπα σερίνης και στις δύο θέσεις δέσμευσης θυροξίνης του τετραμερούς. Αυτή η αλληλεπίδραση ενισχύει τη σταθερότητα του τετραμερούς, αναστέλλοντας τη διάσπασή του σε μονομερή, επιβραδύνοντας έτσι την αμυλοειδογόνο διαδικασία που οδηγεί σε ATTR-CM.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σχεδόν πλήρης σταθεροποίηση της τρανσθυρετίνης παρατηρήθηκε με την ακοραμίδη σε φυσικού τύπου και σε όλους τους γονότυπους αμυλοειδογόνων παραλλαγών που εξετάστηκαν, συμπεριλαμβανομένων των πιο διαδεδομένων γονότυπων V30M (p.V50M), T60A (p.T80A) και V122I (p.V142I). Στη μελέτη ATTRibute-CM σε ασθενείς (με ATTR φυσικού τύπου και παραλλαγής) που έλαβαν θεραπεία με ακοραμίδη (712 mg δύο φορές ημερησίως), σχεδόν πλήρης (≥ 90%) σταθεροποίηση της TTR παρατηρήθηκε κατά την πρώτη αξιολόγηση μετά την έναρξη της δόσης (Ημέρα 28) και διατηρήθηκε μέχρι τον Μήνα 30. Για όλες τις μετρήσεις μετά την αρχική αξιολόγηση (από την Ημέρα 28 έως τον Μήνα 30), το επίπεδο της TTR ήταν υψηλότερο στην ομάδα που έλαβε ακοραμίδη σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο (τον Μήνα 30, μέση μεταβολή από την αρχική αξιολόγηση 9,1 mg/dL με την ακοραμίδη έναντι 1,3 mg/dL με το εικονικό φάρμακο. Στην ATTRibute-CM, η αύξηση στο N-τελικό άκρο της προορμόνης εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου (NT-proBNP) τον Μήνα 30 ευνοούσε την ακοραμίδη και ήταν περίπου το ήμισυ της αύξησης που παρατηρήθηκε με το εικονικό φάρμακο. Μια χαμηλότερη αύξηση στην τροπονίνη I παρατηρήθηκε επίσης με την ακοραμίδη έναντι του εικονικού φαρμάκου. Στην ATTRibute-CM, η μέση κρεατινίνη ορού [και ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR)] κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν 110,0 μmol/l (eGFR: 60,9 ml/min/1,73 m2) στην ομάδα που έλαβε ακοραμίδη και 109,0 μmol/l (eGFR: 61,0 ml/min/1,73 m2) στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο. Την Ημέρα 28, υπήρξε μεταβολή από την αρχική αξιολόγηση στη μέση κρεατινίνη ορού (eGFR) που ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα που έλαβε ακοραμίδη (παρατηρούμενες τιμές κρεατινίνης ορού την Ημέρα 28: 129,3 μmol/l, eGFR: 52,4 ml/min/1,73 m2) σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο (παρατηρούμενες τιμές κρεατινίνης ορού την Ημέρα 28: 110,6 μmol/l, eGFR: 60,0 ml/min/1,73 m2). Μετά την Ημέρα 28, η κρεατινίνη ορού (eGFR) παρέμεινε σταθερή στην ομάδα της ακοραμίδης για το υπόλοιπο της μελέτης. Υπήρξε προοδευτική αύξηση της κρεατινίνης ορού και αντίστοιχη προοδευτική μείωση του eGFR στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο από την αρχική αξιολόγηση έως τον Μήνα 30. Τον Μήνα 30, η κρεατινίνη ορού ήταν 123,4 μmol/l (eGFR: 55,1 ml/min/1,73 m2) και 117,2 μmol/l (eGFR: 57,2 ml/min/1,73 m2) για την ομάδα της ακοραμίδης και την ομάδα του εικονικού φαρμάκου αντιστοίχως. Η παρατηρούμενη αύξηση της κρεατινίνης ορού και η αντίστοιχη μείωση του eGFR, η οποία παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ακοραμίδη, ήταν αναστρέψιμη στην περίπτωση διακοπής της θεραπείας.
Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία Η μέγιστη δόση ακοραμίδης των 1.780 mg, η οποία μελετήθηκε ως εφάπαξ δόση σε υγιείς ενήλικες εθελοντές, δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην καρδιακή αγωγιμότητα ή την επαναπόλωση (δεν παρατηρήθηκε επίδραση στη σχέση συγκέντρωσης-QTc). Αυτές οι παρατηρήσεις υποδεικνύουν χαμηλό κίνδυνο προ-αρρυθμίας.
Απορρόφηση
Η αύξηση των παραμέτρων έκθεσης (περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου [AUC] και μέγιστη συγκέντρωση [Cmax]) ήταν μικρότερη της αναλογικής προς τη δόση σε εφάπαξ (έως 1.780 mg) ή πολλαπλή (έως 712 mg) δοσολογία δύο φορές ημερησίως. Κατόπιν της από στόματος χορήγησης, η ακοραμίδη απορροφάται ταχέως και η μέγιστη συγκέντρωση αμετάβλητης ακοραμίδης στο πλάσμα επιτυγχάνεται συνήθως εντός 1 ώρας. Αυξήσεις στη συγκέντρωση στο πλάσμα παρατηρήθηκαν για δόσεις ακοραμίδης από 44,5 mg άπαξ ημερησίως έως 712 mg άπαξ ημερησίως. Οι εκθέσεις στο πλάσμα φάνηκε να φτάνουν σε επίπεδα κορεσμού σε δόσεις της ακοραμίδης άνω των 712 mg έως 1.068 mg. Σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται με 10 ημέρες χορήγησης 712 mg δύο φορές ημερησίως και η επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσης έχει ως αποτέλεσμα μικρή (περίπου 1,3 έως 1,6 φορές) συσσώρευση ακοραμίδης. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα δεν είναι γνωστή. Ωστόσο απορροφάται τουλάχιστον το 75-80% της από στόματος χορηγούμενης εφάπαξ δόσης των 712 mg σύμφωνα με μια μελέτη ADME (απορρόφηση, κατανομή, μεταβολισμός, απέκκριση) σε ανθρώπους. Η συνολική έκταση απορρόφησης της ακοραμίδης δεν επηρεάζεται από την πρόσληψη τροφής.
Κατανομή
Ο φαινόμενος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση των 712 mg ακοραμίδης χορηγούμενων δύο φορές ημερησίως είναι 654 λίτρα. Η in vitro δέσμευση της ακοραμίδης στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι 96,4%. Η ακοραμίδη δεσμεύεται κυρίως στο TTR.
Βιομετασχηματισμός
Ο μεταβολισμός της ακοραμίδης χαρακτηρίστηκε μετά τη χορήγηση εφάπαξ από στόματος δόσης [14C]-ακοραμίδη σε υγιείς ενήλικες εθελοντές. Η ακοραμίδη μεταβολίζεται κυρίως με γλυκουρονιδίωση, με την ακοραμίδη-β-D-γλυκουρονίδιο (ακοραμίδη-AG) να είναι ο κυρίαρχος μεταβολίτης (7,6% της συνολικής κυκλοφορούσας ραδιενέργειας). Η ακοραμίδη-AG είναι περίπου 3 φορές λιγότερο φαρμακολογικά δραστικό από την ακοραμίδη, έχει χαμηλό δυναμικό ομοιοπολικής δέσμευσης και δεν συμβάλλει ουσιαστικά στη φαρμακολογική δράση.
Αποβολή
Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της ακοραμίδης είναι περίπου 27 ώρες μετά από μία εφάπαξ δόση. Σε σταθερή κατάσταση, η φαινόμενη από στόματος κάθαρση της ακοραμίδης είναι 15,6 l/h. Μετά τη χορήγηση εφάπαξ από στόματος δόσης [14C]-ακοραμίδης σε υγιείς ενήλικες εθελοντές, περίπου το 34% της ραδιενέργειας δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα (η ακοραμίδη είναι το κύριο συστατικό) και περίπου το 68% ανακτήθηκε στα ούρα. Το ποσοστό αμετάβλητης ακοραμίδης στα ούρα ήταν < 10%.
Ειδικοί πληθυσμοί
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της ακοραμίδης με βάση την ηλικία (18,0-89,3 έτη), τη φυλή/εθνοτική καταγωγή (συμπεριλαμβανομένων των Ιαπώνων και των μη Ιαπώνων), το φύλο ή τη νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 25,4-157 ml/min/1,73 m2). Με βάση τη ΦΚ μοντελοποίηση πληθυσμού, η AUC για την ακοραμίδη σταθερής κατάστασης ήταν 37% υψηλότερη για υγιή άτομα απ’ ό,τι για τον πληθυσμό των ασθενών. Επίσης, σε σχέση με τα λευκά άτομα, η AUC σταθερής κατάστασης ήταν 23% υψηλότερη για τα μαύρα άτομα και 38% υψηλότερη για τα μη λευκά, μη μαύρα άτομα. Αυτές οι επιδράσεις είναι εντός του εύρους της διαατομικής μεταβλητότητας (CV = 38%). Το μοντέλο προέβλεψε επίσης έλλειψη κλινικά σημαντικών διαφορών στη φαρμακοκινητική της ακοραμίδης λόγω σωματικού βάρους, εντός του εύρους σωματικού βάρους από 50,9 έως 133 kg. Δεν διεξήχθη ειδική μελέτη νεφρικής δυσλειτουργίας επειδή η ακοραμίδη δεν αποβάλλεται ουσιαστικά μέσω της νεφρικής οδού. Ωστόσο, παρά το γεγονός ότι ο κύριος μεταβολίτης (ακοραμίδη-AG) δεν έχει κλινικά σημαντική συμβολή στη φαρμακολογική δράση στον υπό μελέτη πληθυσμό, τα δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30mL/min) είναι περιορισμένα και δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με διάλυση. Η κάθαρση του μεταβολίτη της ακοραμίδης, ακοραμίδη-AG μπορεί να επηρεαστεί από σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια που οδηγεί ενδεχομένως σε υψηλότερη συστηματική έκθεση στον ακοραμίδη-AG. Ενώ αυτή η πιθανή αύξηση στην έκθεση στον ακοραμίδη-AG δεν αναμένεται να έχει κλινικά σημαντική συμβολή στη φαρμακολογική δράση, η ακοραμίδη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Η ακοραμίδη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.