Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ C02KX01 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

BOSENTAN

Βοσεντάνη

Μέλη της ομάδας αυτής είναι η υδραλαζίνη, η μινοξιδίλη, η διαζοξίδη και το νιτροπρωσικό νάτριο. Προκαλούν αγγειοδιαστολή δρώντας απευθείας στις λείες μυϊκές ίνες των αρτηριών κυρίως, με μικρή επίδραση στα φλεβικά δίκτυα. Η ελάττωση της αρτηριακής πίεσης συνοδεύεται από διέγερση …

Chemical structure of BOSENTAN

Εμπορικά Ονόματα

KLIMURTAN SENTOBA STAYVEER TRACLEER VRADEM

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Curated
clinical_notes
ΕΟΦ

Ενδείξεις

expand_more
Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση πρωτογενής ή δευτεροπαθής σε σκληρόδερμα.
medication
SPC-VRADEM

Δοσολογία

expand_more
Οδός:
Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται από του στόματος πρωί και βράδυ, με ή χωρίς τροφή.
Χορήγηση:
πρωί και βράδυ
Δόση έναρξης:
62,5 mg δύο φορές την ημέρα επί 4 εβδομάδες
Τιτλοποίηση:
Μετά από 4 εβδομάδες αύξηση στη δόση συντήρησης των 125 mg δύο φορές την ημέρα
  • Ενήλικες
    Δόση62,5 mg δύο φορές την ημέρα επί 4 εβδομάδες, κατόπιν 125 mg δύο φορές την ημέρα
    Μέγ. δόση125 mg δύο φορές την ημέρα
    βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις
  • Παιδιατρικός πληθυσμός (1 έτους – 15 ετών)
    Δόση2 mg/kg πρωί και βράδυ
    βλ. Φαρμακοκινητικές
  • Νεογνά με εμμένουσα πνευμονική υπέρταση νεογνού (ΕΠΥΝ)
    ΔόσηΔεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία
    βλ. Φαρμακοδυναμικές και Φαρμακοκινητικές
  • Ηλικιωμένοι
    ΔόσηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας > 65 ετών
  • Ηπατική δυσλειτουργία — μέτρια έως σοβαρή
    ΔόσηΑντενδείκνυται
    βλ. Αντενδείξεις, Ειδικές προειδοποιήσεις και 5.2
  • Ηπατική δυσλειτουργία — ήπια (Child-Pugh Α)
    ΔόσηΔεν απαιτείται προσαρμογή
  • Νεφρική δυσλειτουργία
    ΔόσηΔεν απαιτείται προσαρμογή
block
SPC-VRADEM

Αντενδείξεις

expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 (βλ. Έκδοχα)
  • Μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, π.χ. **Child-Pugh-τάξης Β ή C** (βλ. Φαρμακοκινητικές)
  • Αρχικές τιμές των ηπατικών αμινοτρανσφερασών, δηλαδή της ασπαρτικής (**AST**) και/ή της αλανινικής (**ALT**) αμινοτρανσφεράσης, υψηλότερες από το τριπλάσιο του ανώτερου φυσιολογικού ορίου (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις)
  • Συγχορήγηση κυκλοσπορίνης Α (βλ. Αλληλεπιδράσεις)
  • Κύηση (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις) και (βλ. Κύηση και γαλουχία)
  • Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης που δεν χρησιμοποιούν αξιόπιστη μέθοδο αντισύλληψης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις, Αλληλεπιδράσεις και Κύηση και γαλουχία)
    ΠληθυσμόςΓυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης
warning
SPC-VRADEM

Προειδοποιήσεις

expand_more
  • Αποτελεσματικότητα σε σοβαρή ΠΑΥ
    Προειδοποίηση
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή πνευμονική αρτηριακή υπέρταση
    Εξεταστεί το ενδεχόμενο μετάβασης σε θεραπεία που ενδείκνυται για το σοβαρό στάδιο της νόσου (π.χ. εποπροστενόλη).
  • Κίνδυνος/Οφέλη bosentan σε PAH Ι WHO
    Προειδοποίηση
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με ΠΑΥ λειτουργικής ταξινόμησης Ι κατά WHO
    Η ισορροπία οφέλους/κινδύνου δεν έχει διαπιστωθεί.
  • Εκκίνηση θεραπείας με VRADEM
    Προειδοποίηση
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με PAH
    Να ξεκινά μόνο εφόσον η συστηματική συστολική αρτηριακή πίεση είναι υψηλότερη από 85 mmHg.
  • Ωφέλιμη δράση σε επούλωση δακτυλικών ελκών
    Προειδοποίηση
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με δακτυλικά έλκη
    Δεν έχει καταδειχθεί ωφέλιμη δράση του VRADEM στην επούλωση υπαρχόντων δακτυλικών ελκών.
  • Ηπατική λειτουργία
    Κίνδυνος
    ΠληθυσμόςΌλοι οι ασθενείς υπό θεραπεία με bosentan
    Αύξηση AST/ALT, δοσοεξαρτώμενη· μεταβολές εντός πρώτων 26 εβδομάδων, ενδέχεται και αργότερα· πιθανή ηπατική δυσλειτουργία σε συνδυασμό με ανάλογους αναστολείς απέκκρισης χολικών αλάτων.
  • Συστάσεις για την περίπτωση αύξησης ALT/AST
    Κίνδυνος
    ΠληθυσμόςΑσθενείς υπό θεραπεία με VRADEM
    Δεύτερη δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας· απόφαση συνέχισης σε μειωμένη δόση ή διακοπή· επανέλεγχος κάθε 2 εβδομάδες· σε περίπτωση επανόδου στις προθεραπευτικές τιμές, εξέταση συνέχισης ή επανέναρξης.
  • Συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης
    Κίνδυνος
    ΠληθυσμόςΑσθενείς σε θεραπεία με bosentan
    Έλεγχος συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης πριν την έναρξη, κάθε μήνα κατά τους πρώτους 4 μήνες και κάθε τρίμηνο.
  • Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης
    Κίνδυνος
    ΠληθυσμόςΓυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης
    Η θεραπεία με VRADEM δεν πρέπει να χορηγείται χωρίς αξιόπιστη αντισύλληψη και αρνητικό τεστ κύησης πριν τη θεραπεία· μηνιαία τεστ κύησης κατά τη διάρκεια της θεραπείας· ορμονικά αντισυλληπτικά δεν μπορούν να είναι η μόνη μέθοδος αντισύλληψης.
  • Φλεβοαποφρακτική πνευμονοπάθεια
    Προειδοποίηση
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με φλεβοαποφρακτική πνευμονοπάθεια
    Αν παρουσιαστούν σημεία πνευμονικού οιδήματος σε ασθενείς με PAH λαμβάνοντες VRADEM, εξετάζεται το ενδεχόμενο συνύπαρξης φλεβοαποφρακτικής πνευμονοπάθειας· μετά την κυκλοφορία αναφορές πνευμονικού οιδήματος.
  • Ασθενείς με PAH και ταυτόχρονη ανεπάρκεια αριστερής κοιλίας
    Κίνδυνος
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με PAH και ταυτόχρονη δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας
    Παρακολούθηση για σημάδια κατακράτησης υγρών, έναρξη/τροποποίηση διουρητικής αγωγής εφόσον υπάρχουν ευρήματα κατακράτησης υγρών· παρακολούθηση δαπάνης υγρών.
  • Πνευμονική υπέρταση σχετιζόμενη με HIV
    Κίνδυνος
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με ΠΑΥ σχετιζόμενη με HIV υπό αντιρετροϊκή θεραπεία
    Αντιδραστικότερη ανοχή στην έναρξη με ενισχυμένους ritonavir αναστολείς πρωτεάσης· στενή παρακολούθηση στην αρχή της φάσης έναρξης· πιθανός αυξημένος κίνδυνος ηπατοτοξικότητας· χρειάζεται προσεκτική παρακολούθηση HIV λοίμωξης.
  • ΠΑΥ οφειλόμενη σε ΧΑΠ
    Προειδοποίηση
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με PAH οφειλόμενη σε ΧΑΠ
    Συγκεκριμένη μελέτη χωρίς ομάδα ελέγχου έδειξε αύξηση του αερισμού και μείωση κορεσμού οξυγόνου· η δύσπνοια ήταν η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια που αποκαταστάθηκε με διακοπή του bosentan.
  • Συγχορήγηση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
    Κίνδυνος
    ΠληθυσμόςΑσθενείς υπό θεραπεία με VRADEM
    Η συγχορήγηση με κυκλοσπορίνη Α αντενδείκνυται (βλ. 4.3 και 4.5). Δεν συνιστάται συγχορήγηση με γλιβενκλαμίδη, φλουκοναζόλη και ριφαμπικίνη. Αποφεύγετε συγχορήγηση με αναστολείς CYP3A4 και CYP2C9 (βλ. 4.5).
swap_horiz
SPC-VRADEM

Αλληλεπιδράσεις

expand_more
  • Κετοκοναζόλη
    Μεγάλη
    Η ταυτόχρονη χορήγηση του bosentan ... οδήγησε σχεδόν σε διπλασιασμό των συγκεντρώσεων του bosentan στο πλάσμα.
    ΣύστασηΔεν συνιστάται ο συνδυασμός. Δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης.
  • Φλουκοναζόλη
    Μεγάλη
    Η συγχορήγηση μπορεί να προκαλέσει μεγάλη αύξηση της συγκέντρωσης του bosentan στο πλάσμα.
    ΣύστασηΟ συνδυασμός αυτός δεν συνιστάται. Για τον ίδιο λόγο, συνδυασμός ισχυρού αναστολέα CYP3A4 με αναστολέα CYP2C9 με το VRADEM δεν συνιστάται.
  • Κυκλοσπορίνη Α
    Αντενδειξη
    Η ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται (βλ. Αντενδείξεις).
    ΣύστασηΔεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα.
  • Tacrolimus
    Μεγάλη
    Η συγχορήγηση μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις bosentan.
    ΣύστασηΔεν συνιστάται η ταυτόχρονη χορήγηση. Παρακολουθείστε στενά για ανεπιθύμητα συμβάματα και για τα επίπεδα tacrolimus.
  • Sirolimus
    Μεγάλη
    Η συγχορήγηση μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις bosentan.
    ΣύστασηΔεν συνιστάται η ταυτόχρονη χορήγηση. Παρακολουθείστε στενά για ανεπιθύμητα συμβάματα και για τα επίπεδα sirolimus.
  • Γλιβενκλαμίδη
    Μεγάλη
    Μείωσε τις συγκεντρώσεις γλιβενκλαμίδης κατά 40% και bosentan κατά 29%.
    ΣύστασηΟ συνδυασμός δεν πρέπει να χρησιμοποιείται.
  • Ριφαμπικίνη
    Μεγάλη
    Μείωσε τις συγκεντρώσεις bosentan κατά 58% (έως 90% σε ένα άτομο).
    ΣύστασηΗ συγχορήγηση ριφαμπικίνης και VRADEM δεν συνιστάται.
  • Άλλοι αντιρετροϊκοί παράγοντες
    Μέτρια-Μεγάλη
    Δεν μπορούν να γίνουν ειδικές συστάσεις λόγω έλλειψης στοιχείων. Nevirapine πιθανώς ηπατοτοξικότητα.
    ΣύστασηΑποφυγή ή προσεκτικός συνδυασμός; αυτή η συμπεριφορά δεν συνιστάται.
  • Ορμονικά αντισυλληπτικά
    Μεγάλη
    Αύξηση της έκθεσης σε νορεθιστερόνη και αιθυνυλοιστραδιόλη με μειώσεις AUC 14%/31% (γενικώς) και έως 56%/66% σε μεμονωμένα άτομα.
    ΣύστασηΜόνο ορμονικά αντισυλληπτικά δεν θεωρούνται αξιόπιστες μέθοδοι αντισύλληψης (βλ. 4.4 και 4.6).
  • Βαρφαρίνη
    Μετρια-Μεγάλη
    Μείωση των συγκεντρώσεων της S-βαρφαρίνης κατά 29% και της R-βαρφαρίνης κατά 38%.
    ΣύστασηΔεν απαιτείται δοσολογική ρύθμιση· απαιτείται εντατική παρακολούθηση INR, ιδιαίτερα κατά την έναρξη/αύξηση δόσης.
  • Σιμβαστατίνη
    Μεγάλη
    Μείωση των συγκεντρώσεων σιμβαστατίνης κατά 34% και του ενεργού μεταβολίτη κατά 46%; το bosentan δεν επηρεάζεται.
    ΣύστασηΝα εξεταστεί το ενδεχόμενο παρακολούθησης χοληστερόλης και προσαρμογής δοσολογίας.
  • Εποπροστενόλη
    Αμετάβλητες
    Τα Cmax και AUC του bosentan ήταν παρόμοια σε ασθενείς με ή χωρίς συνεχή έγχυση εποπροστενόλης.
    Σύσταση—
  • Σιλδεναφίλη
    Μεγάλη
    Αύξηση του AUC της bosentan κατά 50% και μείωση της AUC της σιλδεναφίλης κατά 63%.
    ΣύστασηΠροσοχή στις περιπτώσεις συγχορήγησης.
  • Ταδαλαφίλη
    Μεγάλη
    Το bosentan μειώνει την έκθεση της ταδαλαφίλης κατά 42% (AUC) και 27% (Cmax) μετά πολλαπλών δόσεων.
    ΣύστασηΗ ταδαλαφίλη δεν επηρέασε το bosentan. Να λαμβάνονται προφυλάξεις.
  • Διγοξίνη
    Μετρια
    Μείωση AUC, Cmax και Cmin της διγοξίνης κατά 12%, 9%, 23%.
    ΣύστασηΗ αλληλεπίδραση πιθανώς ο μηχανισμός μέσω P-γλυκοπρωτεϊνών· πιθανώς μη κλινικά σημαντικό.
sick
SPC-VRADEM

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more
Διαταραχές του αιμοποιητικού και λεμφικού συστήματος
  • Αναιμία, μείωση αιμοσφαιρίνης
  • Αναιμία ή μειώσεις αιμοσφαιρίνης που απαιτούν μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων
  • Θρομβοκυτταροπενία
  • Ουδετεροπενία, λευκοπενία
Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματος
  • Αντιδράσεις υπερευαισθησίας (όπως δερματίτιδα, κνησμός και εξάνθημα)
  • Αναφυλαξία ή αγγειοοίδημα
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
  • Κεφαλαλγία
  • Συγκοπή
Οφθαλμικές διαταραχές
  • Θολή όραση
Καρδιακές διαταραχές
  • Αίσθημα παλμών
Αγγειακές διαταραχές
  • Έξαψη
  • Υπόταση
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
  • Ρινική συμφόρηση
Γαστρεντερικές διαταραχές
  • Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση
  • Διάρροια
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
  • Παθολογικές τιμές ηπατικής λειτουργίας
  • Αύξησεις αμινοτρανσφεράσης σχετιζόμενες με ηπατίτιδα ή/και ίκτερο
  • Κίρρωση ήπατος, ηπατική βλάβη
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
  • Ερύθημα
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
  • Οίδημα
  • Κατακράτηση υγρών
Παιδιατρικός πληθυσμός
  • Λοιμώξεις της ανώτερης αναπνευστικής οδού
  • Πνευμονική υπέρταση (αρτηριακή)
  • Ρινοφαρυγγίτιδα
  • Πυρεξία
  • Έμετος
  • Βρογχίτιδα
  • Κοιλιακός πόνος
  • Διάρροια
  • Ανωμαλίες ήπατος
  • Αναιμία/μείωση αιμοσφαιρίνης
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
  • Αναιμία, μείωση αιμοσφαιρίνης
    Διαταραχές του αιμοποιητικού και λεμφικού συστήματος
    Συχνές
  • Αναιμία ή μειώσεις αιμοσφαιρίνης που απαιτούν μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων
    Διαταραχές του αιμοποιητικού και λεμφικού συστήματος
    Μη γνωστές
  • Θρομβοκυτταροπενία
    Διαταραχές του αιμοποιητικού και λεμφικού συστήματος
    Όχι συχνές
  • Ουδετεροπενία, λευκοπενία
    Διαταραχές του αιμοποιητικού και λεμφικού συστήματος
    Όχι συχνές
  • Αντιδράσεις υπερευαισθησίας (όπως δερματίτιδα, κνησμός και εξάνθημα)
    Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματος
    Συχνές
  • Αναφυλαξία ή αγγειοοίδημα
    Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματος
    Σπάνιες
  • Κεφαλαλγία
    Διαταραχές του νευρικού συστήματος
    Πολύ συχνές
  • Συγκοπή
    Διαταραχές του νευρικού συστήματος
    Συχνές
  • Θολή όραση
    Οφθαλμικές διαταραχές
    Μη γνωστές
  • Αίσθημα παλμών
    Καρδιακές διαταραχές
    Συχνές
  • Έξαψη
    Αγγειακές διαταραχές
    Συχνές
  • Υπόταση
    Αγγειακές διαταραχές
    Συχνές
  • Ρινική συμφόρηση
    Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
    Συχνές
  • Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση
    Γαστρεντερικές διαταραχές
    Συχνές
  • Διάρροια
    Γαστρεντερικές διαταραχές
    Συχνές
  • Παθολογικές τιμές ηπατικής λειτουργίας
    Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
    Πολύ συχνές
  • Αύξησεις αμινοτρανσφεράσης σχετιζόμενες με ηπατίτιδα ή/και ίκτερο
    Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
    Όχι συχνές
  • Κίρρωση ήπατος, ηπατική βλάβη
    Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
    Σπάνιες
  • Ερύθημα
    Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
    Συχνές
  • Οίδημα, κατακράτηση υγρών
    Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
    Πολύ συχνές
  • Λοιμώξεις της ανώτερης αναπνευστικής οδού
    Παιδιατρικός πληθυσμός
    Συχνές
  • Πνευμονική υπέρταση (αρτηριακή)
    Παιδιατρικός πληθυσμός
    Συχνές
  • Ρινοφαρυγγίτιδα
    Παιδιατρικός πληθυσμός
    Συχνές
  • Πυρεξία
    Παιδιατρικός πληθυσμός
    Συχνές
  • Έμετος
    Παιδιατρικός πληθυσμός
    Συχνές
  • Βρογχίτιδα
    Παιδιατρικός πληθυσμός
    Συχνές
  • Κοιλιακός πόνος
    Παιδιατρικός πληθυσμός
    Συχνές
  • Διάρροια
    Παιδιατρικός πληθυσμός
    Συχνές
  • Ανωμαλίες ήπατος
    Παιδιατρικός πληθυσμός
    Συχνές
  • Αναιμία/μείωση αιμοσφαιρίνης
    Παιδιατρικός πληθυσμός
    Συχνές
pregnant_woman
SPC-VRADEM

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more
  • Κύηση
    Αντενδείκνυται
    Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (τερατογένεση, εμβρυοτοξικότητα, βλ. Προκλινικά δεδομένα). Δεν υπάρχουν αξιόπιστα στοιχεία σχετικά με τη χρήση του VRADEM στις εγκύους γυναίκες. Ο πιθανός κίνδυνος για τους ανθρώπους εξακολουθεί να παραμένει άγνωστος. Το VRADEM αντενδείκνυται στην κύηση (βλ. παράγραφο 4.3).
  • Γαλουχία
    Δεν συνιστάται
    Θηλασμός Δεν είναι γνωστό κατά πόσον το bosentan απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα του θηλασμού. Δεν συνιστάται ο θηλασμός κατά τη θεραπεία με VRADEM.
  • Γονιμότητα
    Με προσοχή
    Μελέτες σε ζώα έδειξαν επιδράσεις στους όρχεις (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Σε μελέτη που ερεύνησε τις επιδράσεις του bosentan στη λειτουργία των όρχεων σε άντρες ασθενείς με ΠΑΥ, 8 από τους 24 ασθενείς εμφάνισαν μειωμένη συγκέντρωση σπέρματος συγκριτικά με την έναρξη κατά 42% τουλάχιστον ύστερα από 3 ή 6 μήνες θεραπείας με bosentan. Με βάση αυτά τα ευρήματα και προκλινικά δεδομένα, δεν μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο ότι το bosentan έχει επιβλαβή επίδραση στη σπερματογένεση των αντρών. Στα αγόρια, δεν μπορεί να αποκλειστεί η μακροχρόνια επίπτωση στη γονιμότητα μετά από θεραπεία με bosentan.
neurology
DrugBank

Μηχανισμός δράσης

expand_more
Η ενδοθηλίνη-1 (ET-1) είναι νευροορμόνη, των επιδράσεων της οποίας μεσολαβείται από τη δέσμευση στους υποδοχείς ET_A και ET_B στο ενδοθήλιο και στον αγγειοσυσταλτικό μυϊκό ιστό. Οι συγκεντρώσεις ET-1 είναι αυξημένες στο πλάσμα και στους πνευμονικούς ιστούς…
monitor_heart
SPC-VRADEM

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Μηχανισμός δράσης Ο βοςένταν είναι ένας διπλός ανταγωνιστής υποδοχέων ενδοθηλίνης (ETA και ETB) με χημική συγγένεια για αμφότερους τους υποδοχείς της ενδοθηλίνης Α και Β (ET_A και ET_B). Ο βοςένταν ανταγωνίζεται τη σύνδεση της ET-1 σε ET_A και ET_B, με…

biotech
SPC-VRADEM

Φαρμακοκινητική

expand_more

Απορρόφηση Στα υγιή άτομα, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του bosentan είναι 50% περίπου και δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 3-5 ωρών. ### Κατανομή Το bosentan συνδέεται σε υψηλό βαθμό…

hub
PubChem

Μεταβολισμός

expand_more
Το Bosentan μεταβολίζεται στο ήπαρ από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 CYP2C9 και CYP3A4 (και πιθανώς CYP2C19), παράγοντας τρεις μεταβολίτες, ένας εκ των οποίων, το Ro 48-5033, είναι φαρμακολογικά ενεργό και μπορεί να συμβάλλει 10 έως 20% στη συνολική…
bloodtype
DrugBank

Απέκκριση

expand_more
Ήπαρ

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)
Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-VRADEM
expand_more

Δοσολογία

Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση

  • Ενήλικες: Σε ενήλικους ασθενείς, η θεραπεία με VRADEM πρέπει να ξεκινήσει με τη χορήγηση δόσης 62,5 mg δύο φορές την ημέρα επί 4 εβδομάδες και κατόπιν να αυξηθεί στη δόση συντήρησης των 125 mg δύο φορές την ημέρα. Οι ίδιες συστάσεις ισχύουν για την επανέναρξη του VRADEM μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

  • Παιδιατρικός πληθυσμός (1 έτους – 15 ετών): Φαρμακοκινητικά δεδομένα από παιδιά έδειξαν ότι οι συγκεντρώσεις του bosentan στο πλάσμα των παιδιών με ΠΑΥ ηλικίας από 1 έτους έως 15 ετών ήταν κατά μέσο όρο χαμηλότερες από ό,τι σε ενήλικους ασθενείς και δεν αυξήθηκαν με την αύξηση της δόσης του VRADEM άνω των 2 mg/kg βάρους σώματος ή με την αύξηση της συχνότητας δόσης από δύο φορές την ημέρα σε τρεις φορές την ημέρα (βλ. 5.2). Η αύξηση της δόσης ή της συχνότητας δόσης δεν θα οδηγήσει πιθανόν σε πρόσθετο κλινικό όφελος.

  • Με βάση αυτά τα φαρμακοκινητικά δεδομένα, όταν χρησιμοποιείται σε παιδιά με ΠΑΥ ηλικίας 1 έτους και άνω, η συνιστώμενη δόση έναρξης και συντήρησης είναι 2 mg/kg πρωί και βράδυ.

  • Σε νεογνά με εμμένουσα πνευμονική υπέρταση νεογνού (ΕΠΥΝ), το όφελος του bosentan δεν έχει καταδειχθεί με το θεραπευτικό πρότυπο φροντίδας. Δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).

  • Δόσεις bosentan των 2 mg/kg δεν είναι δυνατές με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν σε παιδιά με σωματικό βάρος μικρότερο των 31 kg. Σε αυτούς τους ασθενείς είναι απαραίτητο ένα δισκίο bosentan μικρότερης περιεκτικότητας.

  • Υπάρχουν διαθέσιμες άλλες φαρμακευτικές μορφές του bosentan.

Διαχείριση κλινικής επιδείνωσης της ΠΑΥ

  • Σε περίπτωση κλινικής επιδείνωσης (π.χ., μείωση της απόστασης στη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών κατά 10% τουλάχιστον, σε σύγκριση με τη μέτρηση πριν από τη θεραπεία) παρά τη θεραπεία με VRADEM επί 8 εβδομάδες τουλάχιστον (δόση-στόχος επί 4 εβδομάδες τουλάχιστον), πρέπει να εξεταστούν και εναλλακτικές θεραπείες. Ωστόσο, ορισμένοι ασθενείς που δεν επέδειξαν οποιαδήποτε ανταπόκριση μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας με VRADEM ενδέχεται να ανταποκριθούν ευνοϊκά στη θεραπεία μετά από άλλες 4 έως 8 εβδομάδες θεραπείας.

  • Σε περίπτωση όψιμης κλινικής επιδείνωσης παρά τη θεραπεία με VRADEM (δηλαδή μετά από αρκετούς μήνες θεραπείας), η θεραπεία πρέπει να επανεκτιμηθεί. Κάποιοι ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται καλά στη χορήγηση 125 mg VRADEM δις ημερησίως ενδέχεται να εμφανίσουν ελαφρά βελτίωση της ανοχής στην κόπωση όταν η δόση αυξηθεί στα 250 mg δις ημερησίως. Πρέπει να διενεργηθεί προσεκτική αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου, λαμβάνοντας υπόψη το γεγονός ότι η ηπατική τοξικότητα είναι δοσοεξαρτώμενη (βλ. 4.4 και 5.1).

Διακοπή της θεραπείας

  • Η εμπειρία από περιπτώσεις απότομης διακοπής της χορήγησης VRADEM σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση είναι περιορισμένη. Δεν έχουν παρατηρηθεί ενδείξεις οξείας επανεμφάνισης των συμπτωμάτων. Παρόλα αυτά, για να αποφευχθεί πιθανή εμφάνιση επιβλαβούς κλινικής επιδείνωσης, λόγω της πιθανότητας επανεμφάνισης των συμπτωμάτων, πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο βαθμιαίας μείωσης της δόσης (μείωσης της δόσης στο μισό επί 3 έως 7 ημέρες). Κατά την περίοδο αναστολής της χορήγησης συνιστάται στενότερη παρακολούθηση. Eάν αποφασιστεί η διακοπή της θεραπείας με VRADEM, αυτή πρέπει να γίνει βαθμιαία ενώ γίνεται εισαγωγή σε κάποια εναλλακτική θεραπεία.

Τρόπος χορήγησης

  • Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται από του στόματος πρωί και βράδυ, με ή χωρίς τροφή. Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό.

Η ειδική πληθυσμική ομάδα: Ηπατική δυσλειτουργία

  • Το VRADEM αντενδείκνται σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Αντενδείξεις, Ειδικές προειδοποιήσεις και 5.2). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (δηλ. Child-Pugh, τάξη Α) (βλ. 5.2).

Η ειδική πληθυσμιακή ομάδα: Νεφρική δυσλειτουργία

  • Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (βλ. 5.2).

Αποδοχές για Ηλικιωμένους

  • Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 65 χρόνων.

Τρόπος χορήγησης (συνέχεια)

  • Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται από του στόματος πρωί και βράδυ, με ή χωρίς τροφή. Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό.

Παιδιατρικός πληθυσμός

  • Δεν υπάρχουν δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών. Δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικά δεδομένα για το VRADEM σε μικρά παιδιά με αυτή την ασθένεια. βλ. Φαρμακοκινητικές.

Ηλικιωμένοι

  • Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερους των 65 χρόνων.

Δοσολογία — Συνοπτικά

  • Τρόπος χορήγησης: από το στόμα, πρωί και βράδυ, με ή χωρίς τροφή. Καταπίνονται ολόκληρα με νερό.
block

Αντενδείξεις

SPC-VRADEM
expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 (βλ. Έκδοχα)
  • Μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, π.χ. Child-Pugh-τάξης Β ή C (βλ. Φαρμακοκινητικές)
  • Αρχικές τιμές των ηπατικών αμινοτρανσφερασών, δηλαδή της ασπαρτικής (AST) και/ή της αλανινικής (ALT) αμινοτρανσφεράσης, υψηλότερες από το τριπλάσιο του ανώτερου φυσιολογικού ορίου (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις)
  • Συγχορήγηση κυκλοσπορίνης Α (βλ. Αλληλεπιδράσεις)
  • Κύηση (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις) και (βλ. Κύηση και γαλουχία)
  • Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης που δεν χρησιμοποιούν αξιόπιστη μέθοδο αντισύλληψης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις, Αλληλεπιδράσεις και Κύηση και γαλουχία)
warning

Προειδοποιήσεις

SPC-VRADEM
expand_more

Αποτελεσματικότητα σε σοβαρή ΠΑΥ

  • Δεν έχει τεκμηριωθεί η αποτελεσματικότητα του VRADEM σε ασθενείς με σοβαρή πνευμονική αρτηριακή υπέρταση. Εάν η κλινική κατάσταση επιδεινωθεί πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο μετάβασης σε θεραπεία που ενδείκνυται για το σοβαρό στάδιο της νόσου (π.χ. εποπροστενόλη) (βλ. Δοσολογία).

Κίνδυνος/Οφέλη bosentan σε PAH Ι WHO

  • Η ισορροπία οφέλους/κινδύνου του bosentan δεν έχει διαπιστωθεί σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση λειτουργικής ταξινόμησης Ι κατά WHO.

Εκκίνηση θεραπείας με VRADEM

  • Η θεραπεία με VRADEM πρέπει να ξεκινά μόνο εφόσον η συστηματική συστολική αρτηριακή πίεση είναι υψηλότερη από 85 mmHg.

Ωφέλιμη δράση σε επούλωση δακτυλικών ελκών

  • Δεν έχει καταδειχθεί ωφέλιμη δράση του VRADEM στην επούλωση υπαρχόντων δακτυλικών ελκών.

Ηπατική λειτουργία

  • Η άνοδος των ηπατικών αμινοτρανσφερασών, δηλαδή της ασπαρτικής και της αλανινικής αμινοτρανσφεράσης (AST και/ή ALT), που σχετίζεται με το bosentan είναι δοσοεξαρτώμενη. Οι μεταβολές των ηπατικών ενζύμων συμβαίνουν συνήθως εντός των πρώτων 26 εβδομάδων θεραπείας αλλά ενδέχεται να συμβούν και αργότερα (βλ. Δοσολογία).
  • Οι αυξήσεις αυτές πιθανώς οφείλονται εν μέρει στην ανταγωνιστική αναστολή της απέκκρισης των χολικών αλάτων από τα ηπατοκύτταρα, όμως στην εμφάνιση ηπατικής δυσλειτουργίας συμμετέχουν πιθανότατα και άλλοι μηχανισμοί, οι οποίοι δεν έχουν τεκμηριωθεί σαφώς. Δεν αποκλείεται η πιθανότητα συσσώρευσης bosentan στα ηπατοκύτταρα με αποτέλεσμα την κυτταρόλυση και δυνητικά σοβαρή ηπατική βλάβη ούτε η πιθανότητα συμμετοχής κάποιου ανοσολογικού μηχανισμού. Ο κίνδυνος ηπατικής δυσλειτουργίας ενδέχεται επίσης να αυξηθεί όταν κάποια φαρμακευτικά προϊόντα που αποτελούν αναστολείς της λειτουργίας της αντλίας απέκκρισης χολικών αλάτων, π.χ. ριφαμπικίνη, γλιβενκλαμίδη και κυκλοσπορίνη Α (βλ. παραγράφους 4.3. και 4.5) χορηγηθούν σε συνδυασμό με το bosentan. Τα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη δράση αυτή είναι περιορισμένα.
  • Τα επίπεδα των ηπατικών αμινοτρανσφερασών πρέπει να μετρώνται πριν από την έναρξη της θεραπείας και, κατόπιν, σε μηνιαία διαστήματα καθ’ όλη τη διάρκεια θεραπείας με VRADEM. Επιπρόσθετα, τα επίπεδα των ηπατικών αμινοτρανσφερασών πρέπει να μετρώνται 2 εβδομάδες μετά από οποιαδήποτε αύξηση της δόσης.

Συστάσεις για την περίπωση αύξησης ALT/AST

  • 3 και ≤ 5 Χ ΑΦΤ: Το αποτέλεσμα πρέπει να επιβεβαιωθεί με μια δεύτερη δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας. Αν υπάρξει επιβεβαίωση, πρέπει να ληφθεί απόφαση σε εξατομικευμένη βάση για τη συνέχιση της χορήγησης του VRADEM, πιθανόν σε μειωμένη δόση, ή για τη διακοπή της χορήγησης του VRADEM (βλ. ενότητα 4.2). Η παρακολούθηση των επιπέδων των αμινοτρανσφερασών πρέπει να συνεχίζεται κάθε 2 εβδομάδες τουλάχιστον. Εάν τα επίπεδα των αμινοτρανσφερασών επανέλθουν στις προ της θεραπείας τιμές, πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο συνέχισης ή επανέναρξης της χορήγησης VRADEM με βάση τις περιπτώσεις που περιγράφονται παρακάτω.

  • 5 και ≤ 8 Χ ΑΦΤ: Το αποτέλεσμα πρέπει να επιβεβαιωθεί με μια δεύτερη δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας. Αν υπάρξει επιβεβαίωση, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί και τα επίπεδα των αμινοτρανσφερασών πρέπει να παρακολουθούνται κάθε 2 εβδομάδες τουλάχιστον. Εάν τα επίπεδα των αμινοτρανσφερασών επανέλθουν στις προ- θεραπείας τιμές, πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο επανέναρξης της χορήγησης VRADEM, με βάση τις περιπτώσεις που περιγράφονται παρακάτω.

  • 8 Χ ΑΦΤ: Η θεραπεία πρέπει να διακοπεί και δεν πρέπει να εξεταστεί η πιθανότητα επανέναρξης της χορήγησης VRADEM.

  • Σε περίπτωση εμφάνισης των σχετικών κλινικών συμπτωμάτων ηπατικής βλάβης, δηλαδή ναυτία, έμετος, πυρετός, κοιλιακό άλγος, ίκτερος, ασυνήθιστος λήθαργος ή κόπωση, και σύνδρομο παρόμοιο της γρίπης (αρθραλγία, μυαλγία, πυρετός), η θεραπεία πρέπει να διακοπεί και δεν πρέπει να εξεταστεί η πιθανότητα επανέναρξης της χορήγησης VRADEM.
  • Επανέναρξη θεραπείας: Η επανέναρξη της θεραπείας με VRADEM πρέπει να εξεταστεί μόνον εφόσον τα δυνητικά οφέλη από τη θεραπεία με VRADEM υπερισχύουν των δυνητικών κινδύνων και εφόσον τα επίπεδα των ηπατικών αμινοτρανσφερασών βρίσκονται εντός των προ της θεραπείας τιμών. Συνιστάται η συμβουλή ηπατολόγου. Η επανέναρξη πρέπει να γίνει σύμφωνα με τις οδηγίες που περιγράφονται στην παράγραφο 4.2. Τα επίπεδα των αμινοτρανσφερασών πρέπει να ελεγχθούν εντός 3 ημερών μετά την επανέναρξη, στη συνέχεια μετά την παρέλευση άλλων 2 εβδομάδων και κατόπιν σύμφωνα με τις παραπάνω συστάσεις.
  • ΑΦΤ = Ανώτερες Φυσιολογικές Τιμές
swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-VRADEM
expand_more

Κετοκοναζόλη – Μεγάλη επίδραση

  • Επίδραση: Η ταυτόχρονη χορήγηση του bosentan 62,5 mg δις ημερησίως επί 6 ημέρες με κετοκοναζόλη, ισχυρό αναστολέα του CYP3A4, οδήγησε σχεδόν σε διπλασιασμό των συγκεντρώσεων του bosentan στο πλάσμα. Παρόλο που δεν διαπιστώθηκαν σε μελέτες in vivo, αναμένονται παρόμοιες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις του bosentan στο πλάσμα.
  • Σύσταση/ανάδραση: Δεν θεωρείται απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας του VRADEM.
  • CROSS-REF: (βλ. Αντενδείξεις)

Φλουκοναζόλη – Μεγάλη επίδραση

  • Επίδραση: Η συγχορήγηση με φλουκοναζόλη, η οποία αναστέλλει κυρίως το CYP2C9, αλλά σε κάποιο βαθμό και το CYP3A4, μπορεί να προκαλέσει μεγάλη αύξηση της συγκέντρωσης του bosentan στο πλάσμα.
  • Σύσταση/ανάδραση: Ο συνδυασμός αυτός δεν συνιστάται. Για τον ίδιο λόγο, η συγχορήγηση ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη ή ριτοναβίρη) και ενός αναστολέα του CYP2C9 (π.χ. βορικοναζόλη) με το VRADEM δεν συνιστάται.
  • CROSS-REF: (βλ. Αντενδείξεις)

Κυκλοσπορίνη Α – Αντενδείξεις

  • Επίδραση: Η ταυτόχρονη χορήγηση VRADEM και κυκλοσπορίνης Α (αναστολέας καλσινευρίνης) αντενδείκνυται.
  • Σύσταση/ανάδραση: Κατά την ταυτόχρονη χορήγηση, οι αρχικές ελάχιστες συγκεντρώσεις του bosentan ήταν περίπου 30 φορές υψηλότερες από τις συγκεντρώσεις που μετρήθηκαν μετά από χορήγηση μόνο bosentan. Στη σταθερή κατάσταση, οι συγκεντρώσεις bosentan στο πλάσμα ήταν 3 έως 4 φορές υψηλότερες. Ο μηχανισμός πιθανώς οφείλεται στην αναστολή της εισόδου στα ηπατοκύτταρα από την κυκλοσπορίνη μέσω πρωτεϊνών μεταφοράς.
  • CROSS-REF: (βλ. Αντενδείξεις)

Tacrolimus – Μεγάλη επίδραση

  • Επίδραση: Η συγχορήγηση tacrolimus με VRADEM μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις bosentan στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη χορήγηση με VRADEM δεν συνιστάται.
  • Σύσταση/ανάδραση: Οι ασθενείς που χρειάζονται αυτούς τους συνδυασμούς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητα συμβάματα που σχετίζονται με το VRADEM, καθώς και για τις συγκεντρώσεις tacrolimus στο αίμα.
  • CROSS-REF: (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις)

Sirolimus – Μεγάλη επίδραση

  • Επίδραση: Η συγχορήγηση tacrolimus ή sirolimus με VRADEM μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις του bosentan στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη χορήγηση VRADEM με tacrolimus ή sirolimus δεν συνιστάται.
  • Σύσταση/ανάδραση: Οι ασθενείς που χρειάζονται αυτούς τους συνδυασμούς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητα συμβάματα που σχετίζονται με το VRADEM, καθώς και για τις συγκεντρώσεις tacrolimus/sirolimus στο αίμα.
  • CROSS-REF: (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις)

Γλιβενκλαμίδη – Μεγάλη επίδραση

  • Επίδραση: Η ταυτόχρονη χορήγηση bosentan 125 mg δις ημερησίως επί 5 ημέρες με γλιβενκλαμίδη (υπόστρωμα του CYP3A4) μείωσε τις συγκεντρώσεις της γλιβενκλαμίδης κατά 40% και τις συγκεντρώσεις του bosentan στο πλάσμα κατά 29%. Παρατηρήθηκε και αυξημένη συχνότητα αύξησης των αμινοτρανσφερασών.
  • Σύσταση/ανάδραση: Ο συνδυασμός αυτός δεν πρέπει να χρησιμοποιείται. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία αναφορικά με τη φαρμακευτική αλληλεπίδραση με τις άλλες σουλφονυλουρίες.
  • CROSS-REF: (βλ. Αντενδείξεις)

Ριφαμπικίνη – Μεγάλη επίδραση

  • Επίδραση: Η συγχορήγηση bosentan 125 mg δύο φορές την ημέρα για 7 ημέρες με ριφαμπικίνη ελάττωσε τις συγκεντρώσεις πλάσματος του bosentan κατά 58%, με μεμονωμένο άτομο μέχρι 90% (συνολική μείωση της δράσης του bosentan).
  • Σύσταση/ανάδραση: Η συγχορήγηση ριφαμπικίνης και VRADEM, δεν συνιστάται. Δεν υπάρχουν δεδομένα για άλλους επαγωγείς του CYP3A4, αλλά η ταυτόχρονη χορήγησή τους αναμένεται να οδηγήσει σε ελάττωση της συστηματικής έκθεσης στο bosentan. Δεν μπορεί ν’ αποκλειστεί κλινικά σημαντική ελάττωση της αποτελεσματικότητας.
  • CROSS-REF: (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις) (βλ. Προκλινικά δεδομένα)

Lopinavir + Ritonavir (και λοιποί ενισχυμένοι με ritonavir αναστολείς πρωτεάσης) – Μεγάλη επίδραση

  • Επίδραση: Ταυτόχρονη χορήγηση bosentan 125 mg δύο φορές την ημέρα και lopinavir+ritonavir 400+100 mg δύο φορές την ημέρα για 9,5 ημέρες προκάλεσε μεγάλες μεταβολές στην έκθεση του bosentan (πρωταρχικά αρχικές ελάχιστες συγκεντρώσεις ~48 φορές υψηλότερες από το bosentan μόνο, την 9η ημέρα ~5 φορές υψηλότερες).
  • Σύσταση/ανάδραση: Η αναστολή της εισόδου μέσω πρωτεϊνών μεταφοράς στα ηπατοκύτταρα και του CYP3A4 από τη ριτοναβίρη αυξάνει την έκθεση του bosentan. Κατά τη συγχορήγηση με lopinavir+ritonavir ή άλλους ενισχυμένους με ριτοναβίρη αναστολείς πρωτεάσης, η ανοχή του ασθενούς θα πρέπει να παρακολουθείται. Παρόμοιες επιδράσεις θα πρέπει να αναμένονται και με άλλους τέτοιους αναστολείς πρωτεάσης. Μετά από συγχορήγηση με bosentan για 9,5 ημέρες, η έκθεση του πλάσματος σε lopinavir και ritonavir μειώθηκε σε κλινικά μη σημαντικό βαθμό (κατά ~14% και ~17%, αντίστοιχα).
  • CROSS-REF: (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις)

Άλλοι αντιρετροϊκοί παράγοντες – Δεν υπάρχουν συγκεκριμένες οδηγίες

  • Επίδραση: Δεν μπορούν να γίνουν ειδικές συστάσεις όσον αφορά τους άλλους διαθέσιμους αντιρετροϊκούς παράγοντες λόγω έλλειψης στοιχείων. Εξαιτίας της σημαντικής ηπατοτοξικότητας του nevirapine που θα μπορούσε να προστεθεί στην ηπατική τοξικότητα του bosentan, αυτός ο συνδυασμός δεν συνιστάται.
  • Σύσταση/ανάδραση: Δεν υπάρχουν συγκεκριμένες οδηγίες για άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες; ο συνδυασμός με nevirapine δεν συνιστάται.

Ορμονικά αντισυλληπτικά – Μεγάλη επίδραση

  • Επίδραση: Η συγχορήγηση bosentan 125 mg δύο φορές ημερησίως για 7 ημέρες με μία μόνη δόση αντισύλληπτικού που περιέχει νορεθιστερόνη 1 mg + αιθυνυλοιστραδιόλη 35 mcg οδήγησε σε ελάττωση της AUC της νορεθιστερόνης κατά 14% και της αιθυνυλοιστραδιόλης κατά 31%. Σε μεμονωμένα άτομα η μείωση ήταν 56% και 66% αντίστοιχα. Κατ’ αυτόν τον λόγο, μόνα τα αντισυλληπτικά που έχουν βάση τις ορμόνες δεν θεωρούνται αξιόπιστες μέθοδοι αντισύλληψης.
  • Σύσταση/ανάδραση: βλ. 4.4 και 4.6.
  • CROSS-REF: (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις)

Βαρφαρίνη – Μετρια-Μεγάλη επίδραση (κλινικά όχι σημαντική INR)

  • Επίδραση: Ταυτόχρονη χορήγηση bosentan 500 mg δις ημερησίως επί 6 ημέρες οδήγησε σε μείωση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα τόσο της S-βαρφαρίνης (CYP2C9) όσο και της R-βαρφαρίνης (CYP3A4) κατά 29% και 38% αντίστοιχα.
  • Σύσταση/ανάδραση: Η κλινική εμπειρία από τη συγχορήγηση δεν οδήγησε σε κλινικά σημαντικές μεταβολές του INR ή της δόσης της βαρφαρίνης. Δεν απαιτείται δοσολογική ρύθμιση της βαρφαρίνης· συνιστάται όμως εντατική παρακολούθηση του INR, ιδιαίτερα κατά την έναρξη και την περίοδο αύξησης της δόσης.
  • CROSS-REF: (βλ. Αντενδείξεις)

Σιμβαστατίνη – Μεγάλη επίδραση

  • Επίδραση: Η ταυτόχρονη χορήγηση bosentan 125 mg δις ημερησίως επί 5 ημέρες οδήγησε σε μείωση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα της σιμβαστατίνης κατά 34% και του ενεργού β-υδροξυοξέος μεταβολίτη κατά 46%; οι συγκεντρώσεις bosentan δεν επηρεάστηκαν.
  • Σύσταση/ανάδραση: Πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο παρακολούθησης των επιπέδων χοληστερόλης, και ενδεχόμενης προσαρμογής της δοσολογίας.
  • CROSS-REF: (βλ. Αντενδείξεις)

Εποπροστενόλη – Δεν αλλάζει σημαντικά η έκθεση

  • Επίδραση: Μελέτη AC-052-356 (BREATHE-3) σε παιδιά έδειξε ότι, μετά από χορήγηση είτε μονήρη είτε πολλαπλών δόσεων, οι τιμές Cmax και AUC του bosentan ήταν παρόμοιες σε ασθενείς που έλαβαν ή δεν έλαβαν συνεχή έγχυση εποπροστενόλης.
  • Σύσταση/ανάδραση: (βλ. 5.1)

Σιλδεναφίλη – Μεγάλη επίδραση

  • Επίδραση: Η συγχορήγηση του bosentan 125 mg δύο φορές την ημέρα (σταθερή κατάσταση) με σιλενταναφίλη 80 mg τρεις φορές την ημέρα (σταθερή κατάσταση) επί 6 ημέρες οδήγησε σε ελάττωση της AUC της σιλδεναφίλης κατά 63% και σε αύξηση της AUC του bosentan κατά 50%.
  • Σύσταση/ανάδραση: Συνιστάται προσοχή στις περιπτώσεις συγχορήγησης.
  • CROSS-REF: (βλ. Αντενδείξεις)

Ταδαλαφίλη – Μεγάλη επίδραση

  • Επίδραση: Το bosentan (125 mg δύο φορές την ημέρα) ελαττώνει τη συστηματική έκθεση της ταδαλαφίλης (40 mg 1 φορά την ημέρα) κατά 42% και την Cmax κατά 27% μετά τη συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων. Η ταδαλαφίλη δεν επηρέασε την έκθεση (AUC και Cmax) του bosentan ή των μεταβολιτών του.
  • Σύσταση/ανάδραση: (βλ. Αντενδείξεις)

Διγοξίνη – Μέτρια επίδραση με πιθανή κλινική σημασία μικρή

  • Επίδραση: Η ταυτόχρονη χορήγηση bosentan 500 mg δις ημερησίως επί 7 ημέρες με διγοξίνη μείωσε την AUC, τη Cmax και τη Cmin της διγοξίνης κατά 12%, 9% και 23% αντίστοιχα. Ο μηχανισμός πιθανώς είναι η επαγωγή Ρ-γλυκοπρωτεϊνών.
  • Σύσταση/ανάδραση: Η αλληλεπίδραση αυτή πιθανότατα δεν έχει κλινική σημασία.
  • CROSS-REF: (βλ. Αντενδείξεις)

Παιδιατρικός πληθυσμός

  • Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
  • CROSS-REF: (βλ. Προκλινικά δεδομένα)
sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-VRADEM
expand_more

Σε 20 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, που πραγματοποιήθηκαν σε διάφορες θεραπευτικές ενδείξεις, συνολικά 2.486 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με bosentan σε ημερήσιες δόσεις που κυμάίνονται από 100 mg έως 2000 mg ενώ 1.838 ασθενείς λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Η μέση διάρκεια θεραπείας ήταν 45 εβδομάδες. Ορίστηκαν οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ως συμβάντα που εμφανίστηκαν στο 1% τουλάχιστον των ασθενών που λάμβαναν bosentan και σε συχνότητα τουλάχιστον 0,5% μεγαλύτερη από αυτήν του εικονικού φάρμακου. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις είναι πονοκέφαλος (11,5%), οίδημα/κατακράτηση υγρών (13,2%), παθολογικές τιμές ηπατικής λειτουργίας (10,9%) και αναιμία/ μείωση αιμοσφαίρρινης (9,9%). Η θεραπεία με bosentan συσχέτιστηκε με δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις των αμινοτρανσφερασών του ήπατος και μειώσεις στη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Οι Ανεπιθύμητες αντιδράσεις που παρατηρήθηκαν σε 20 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες και στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά ταξινομούνται ανάλογα με τη συχνότητά τους χρησιμοποιώντας την ακόλουθη παραδοχή: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές διαφορές σε ανεπιθύμητες αντιδράσεις μεταξύ του συνόλου δεδομένων και των εγκεκριμένων ενδείξεων.

Διαταραχές του αιμοποιητικού και λεμφικού συστήματος

  • Συχνές: Αναιμία, μείωση αιμοσφαιρίνης (βλ. (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις))
  • Μη γνωστές: Αναιμία ή μειώσεις αιμοσφαιρίνης που απαιτούν μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων
  • Όχι συχνές: Θρομβοκυτταροπενία
  • Όχι συχνές: Ουδετεροπενία, λευκοπενία

Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματος

  • Συχνές: Αντιδράσεις υπερευαισθησίας (όπως δερματίτιδα, κνησμός και εξάνθημα)
  • Σπάνιες: Αναφυλαξία ή αγγειοοίδημα

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

  • Πολύ συχνές: Κεφαλαλγία
  • Συχνές: Συγκοπή

Οφθαλμικές διαταραχές

  • Μη γνωστές: Θολή όραση

Καρδιακές διαταραχές

  • Συχνές: Αίσθημα παλμών

Αγγειακές διαταραχές

  • Συχνές: Έξαψη
  • Συχνές: Υπόταση

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

  • Συχνές: Ρινική συμφόρηση

Γαστρεντερικές διαταραχές

  • Συχνές: Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση
  • Διάρροια

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

  • Πολύ συχνές: Παθολογικές τιμές ηπατικής λειτουργίας
  • Όχι συχνές: Αυξήσεις αμινοτρανσφεράσης σχετιζόμενες με ηπατίτιδα (συμπεριλαμβανομένης ενδεχομένης επιδείνωσης υποκείμενης ηπατίτιδας) ή/και ίκτερο
  • Σπάνιες: Κίρρωση ήπατος, ηπατική βλάβη

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

  • Συχνές: Ερύθημα

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

  • Πολύ συχνές: Οίδημα, κατακράτηση υγρών

Παιδιατρικός πληθυσμός

  • Συχνές: λοιμώξεις της ανώτερης αναπνευστικής οδού (25%), πνευμονική (αρτηριακή) υπέρταση (20%), ρινοφαρυγγίτιδα (17%), πυρεξία (15%), έμετος (13%), βρογχίτιδα (10%), κοιλιακός πόνος (10%), διάρροια (10%)
  • 9%: ανωμαλίες του ήπατος
  • 5%: αναιμία/μείωση αιμοσφαιρίνης

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών: Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-VRADEM
expand_more

Κύηση

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (τερατογένεση, εμβρυοτοξικότητα, βλ. Προκλινικά δεδομένα). Δεν υπάρχουν αξιόπιστα στοιχεία σχετικά με τη χρήση του VRADEM στις εγκύους γυναίκες. Ο πιθανός κίνδυνος για τους ανθρώπους εξακολουθεί να παραμένει άγνωστος. Το VRADEM αντενδείκνυται στην κύηση (βλ. παράγραφο 4.3).

Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης

Πριν την έναρξη θεραπείας με VRADEM σε γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης, θα πρέπει να ελέγχεται ότι η γυναίκα δεν είναι έγκυος, να προσφέρονται κατάλληλες συμβουλές αναφορικά με αξιόπιστες μεθόδους αντισύλληψης και να ξεκινά η χρήση αξιόπιστης μεθόδου αντισύλληψης. Τόσο οι ασθενείς όσο και όσοι δίνουν συνταγή πρέπει να γνωρίζουν ότι, λόγω δυνητικών φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων το VRADEM ενδέχεται να καταστήσει αναποτελεσματικά τα ορμονικά αντισύλληπτικά (βλ. παράγραφο 4.5). Συνεπώς, οι γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης δεν πρέπει να χρησιμοποιούν ορμονικά αντισύλληπτικά (συμπεριλαμβανομένων των μορφών που χορηγούνται από του στόματος, των ενέσιμων, των διαδερμικών ή των εμφυτεύσιμων μορφών) ως μοναδική μέθοδο αντισύλληψης, αλλά πρέπει να χρησιμοποιούν κάποια πρόσθετη ή εναλλακτική αξιόπιστη μέθοδο αντισύλληψης. Σε περίπτωση τυχόν αμφιβολίας ως προς τις συμβουλές τις σχετικές με την αντισύλληψη που θα πρέπει να προσφέρονται σε μια συγκεκριμένη ασθενή, συνιστάται επίσκεψη σε γυναικολόγο. Λόγω της δυνατότητας αποτυχίας της ορμονικής αντισύλληψης κατά τη θεραπεία με VRADEM και λαμβάνοντας επίσης υπόψη τον κίνδυνο ότι η πνευμονική υπέρταση επιδεινώνεται σοβαρά κατά την εγκυμοσύνη, κατά τη θεραπεία με VRADEM, συνιστάται η εκτέλεση δοκιμασίας κυήσεως κάθε μήνα ώστε να επιτρέπεται η έγκαιρη ανίχνευση εγκυμοσύνης.

Γαλουχία

Δεν είναι γνωστό κατά πόσον το bosentan απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα του θηλασμού. Δεν συνιστάται ο θηλασμός κατά τη θεραπεία με VRADEM.

Γονιμότητα

Μελέτες σε ζώα έδειξαν επιδράσεις στους όρχεις (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Σε μελέτη που ερεύνησε τις επιδράσεις του bosentan στη λειτουργία των όρχεων σε άντρες ασθενείς με ΠΑΥ, 8 από τους 24 ασθενείς εμφάνισαν μειωμένη συγκέντρωση σπέρματος συγκριτικά με την έναρξη κατά 42% τουλάχιστον ύστερα από 3 ή 6 μήνες θεραπείας με bosentan. Με βάση αυτά τα ευρήματα και προκλινικά δεδομένα, δεν μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο ότι το bosentan έχει επιβλαβή επίδραση στη σπερματογένεση των αντρών. Στα αγόρια, δεν μπορεί να αποκλειστεί η μακροχρόνια επίπτωση στη γονιμότητα μετά από θεραπεία με bosentan.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-VRADEM
expand_more

Μηχανισμός δράσης

Ο βοςένταν είναι ένας διπλός ανταγωνιστής υποδοχέων ενδοθηλίνης (ETA και ETB) με χημική συγγένεια για αμφότερους τους υποδοχείς της ενδοθηλίνης Α και Β (ET_A και ET_B). Ο βοςένταν ανταγωνίζεται τη σύνδεση της ET-1 σε ET_A και ET_B, με ελαφρώς μεγαλύτερη συγγένεια για ET_A (Ki = 4,1–43 nM) παρά για ET_B (Ki = 38–730 nM). Οι επιδράσεις της ET-1 επάγονται μέσω αυτών των υποδοχέων στο ενδοθήλιο και στους λείους μυς των αγγείων. Η ET-1 είναι ισχυρή αγγειοσυσπαστική ουσία που μπορεί να προάγει ίνωση, πολλαπλασιασμό κυττάρων, καρδιακή υπερτροφία και αναδιαμόρφωση, καθώς και προ-φλεγμονώδη δράση. Σε πνευμονική αρτηριακή υπέρταση και καρδιακή ανεπάρκεια, οι αυξημένες ET-1 συσχετίζονται με βαρύτητα και πρόγνωση αυτών των νόσων.

Αποτελεσματικότητα και μηχανισμοί δράσης

  • Το bosentan ανταγωνίζεται τη σύνδεση της ET-1 στους υποδοχείς ET_A και ET_B, χωρίς δέσμευση σε άλλους υποδοχείς.
  • Σε ζωικά μοντέλα πνευμονικής υπέρτασης, η χρόνια από του στόματος χορήγηση μείωσε τους πνευμονικούς αγγειακούς αντιστάσεις και οδήγησε σε ανάστροφη πνευμονική αγγειοαγγειακή υπερτροφία και υπερτροφία δεξιάς κοιλίας; σε πνευμονική ίνωση μείωσε την εναπόθεση κολλαγόνου.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

  • Βιοχημική δράση: Διπλός ανταγωνιστής υποδοχέων ενδοθηλίνης ET_A και ET_B με Ki για ET_A = 4,1–43 nM και Ki για ET_B = 38–730 nM.
  • Επιπρόσθετα ορισμένες μελέτες έδειξαν ότι η βελτίωση της λειτουργικής κατάστασης σχετίζεται με μείωση της πίεσης της πνευμονικής αρτηρίας και των αγγειακών αντιστάσεων, καθώς και μεταβολές στην ενδοθηλιακή λειτουργία.
  • Εφέ στην καρδιακή παροχή: βελτίωση καρδιακού δείκτη χωρίς αύξηση της καρδιακής συχνότητας.
  • Κλινικά ευρήματα σχετικά με την έκδοση ET-1 και τη διατήρηση κλινικής αποτελεσματικότητας σε διάφορες μελέτες σε ενήλικες και παιδιά.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Οι μελέτες σε ενήλικες με ΠΑΥ και σε παιδιά με ΠΑΥ παρείχαν στοιχεία σχετικά με την κλινική αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του bosentan. Τα κύρια τελικά σημεία περιελάμβαναν την απόσταση βάδισης 6 λεπτών και την αλλαγή της ΠΑΥ ή των αγγειακών αντιστάσεων.

  • AC-052-351 (AC-052-351) – Μελέτη σε 32 ενήλικες με WHO Class III-IV

    • Σχεδιασμός: Τυχαιοποιημένη, διπλά τ blind, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο
    • Κύριο τελικό σημείο: Μεταβολή της απόστασης βάδισης εντός 12 εβδομάδων
    • Αποτέλεσμα: Αύξηση 76 μέτρων στην απόσταση βάδισης σε σχέση με το αρχικό σημείο (διορθωμένο προς εικονικό φάρμακο); δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές μεταξύ δόσεων 125 mg bid και 250 mg bid

  • AC-052-352 (BREATHE-1) – Μελέτη σε 213 ενήλικες με ΠΑΥ

    • Σχεδιασμός: Διπλά τ blind, μελέτες ελέγχου με εικονικό φάρμακο, 12–16 εβδομάδων
    • Κύριο τελικό σημείο: Απόσταση βάδισης 6 λεπτών
    • Αποτέλεσμα: Αύξηση 44 μέτρων στην απόσταση βάδισης σε σχέση με εικονικό φάρμακο

  • EARLY (AC-052-364; AC-052-405) – Μελέτες σε ενήλικες (ΠΑΥ Κατηγορίας II-III)

    • Απόκριση απόστασης βάδισης: σε τυχαιοποιημένη μελέτη 6–16 εβδομάδων οι διαφορές στη μεταβολή PVR και η αλλαγή στην απόσταση βάδισης 6 λεπτών έδειξαν βελτίωση με bosentan έναντι εικονικού φάρμακου; σε άλλη μελέτη η αύξηση στην απόσταση βάδισης 6 λεπτών ήταν 53 μέτρα σε σχέση με το εικονικό φάρμακο μετά από 16 εβδομάδες
    • Επιβίωση/Πρόοδος συμπτωμάτων: βελτίωση στην κλινική εικόνα και πρόοδος των συμπτωμάτων

  • BREATHE-3 (AC-052-356) – Μελέτη σε 19 παιδιατρικούς ασθενείς

    • Σχεδιασμός: Ανοικτή, μη ελεγχόμενη μελέτη σε παιδιά 3–15 ετών, συνδυασμός bosentan με εποπροστενόλη σε ορισμένες ομάδες
    • Αποτέλεσμα: Αμοιβαία αιμοδυναμικά ευρήματα και μεταβολές στην ανοχή στην κόπωση; τα μεγέθη ήταν ευρέως μεταβλητά

  • RAPIDS-1 (AC-052-401) και RAPIDS-2 (AC-052-331) – Μελέτες σε ενήλικες με συστηματική σκλήρυνση και δακτυλικά έλκη

    • Σχεδιασμός: Διπλά τ blind, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο
    • Ρόλος τελικού σημείου: Νέα δακτυλικά έλκη
    • Αποτέλεσμα: Λιγότερα νέα έλκη με bosentan σε σχέση με εικονικό φάρμακο

  • FUTURE 1/2/3/4 – Μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΑΥ και HIV co-infection

    • Κύρια ευρήματα: Μελέτη FUTURE 1/2 έδειξε διατήρηση ή βελτίωση της κατάστασης σε παιδιά 2–11 ετών· το FUTURE 4 σε πρόωρα νεογνά με ΠΥΝ δεν έδειξε πρόσθετο όφελος του bosentan σε αυτόν τον πληθυσμό

  • Γενικά συμπεράσματα

    • Η μακροχρόνια θεραπεία με bosentan σε ελεγχόμενες φάσεις και επεκτάσεις ανοικτής ετικέτας επιβίωση κυμαίνεται σε υψηλά ποσοστά με ποικίλες σε βάθος μελέτες
    • Υπήρξε μείωση κλινικής επιδείνωσης σε πολλές μελέτες σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο

Πίνακας συνοπτικών κλινικών δεδομένων

Μελέτη Πληθυσμός Σχεδιασμός Κύριο τελικό σημείο Αποτέλεσμα (κοινή ανάμεσα σε ομάδες bosentan vs εικονικό)
AC-052-351 32 ενήλικες, WHO III-IV Τυχαιοποιημένη, διπλά τ blind, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο Απόσταση βάδισης 6 λεπτών (12 εβδομάδες) Αύξηση 76 μέτρων (διορθωμένο προς εικονικό φάρμακο); διαφορές δόσεων όχι στατιστικά σημαντικές
AC-052-352 (BREATHE-1) 213 ενήλικες Διπλά τ blind, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο Απόσταση βάδισης 6 λεπτών Αύξηση 44 μέτρων
AC-052-405 (BREATHE-5) 185 ενήλικες Προοπτική, διπλά τ blind, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο Απόσταση βάδισης 6 λεπτών / PVR Μέση αύξηση 53 μέτρων στην απόσταση βάδισης σε 16 εβδομάδες; PVR ελάττωσης σημασιολογικά
RAPIDS-1 (AC-052-401) 122 ενήλικες Διπλά τ blind, ελεγχόμενες Νέα δακτυλικά έλκη Μείωση νέων δακτυλικών ελκών έναντι εικονικού φάρμακου (1,4 vs 2,7 ανά ασθενή σε 16 εβδομάδες)
RAPIDS-2 (AC-052-331) 190 ενήλικες Διπλά τ blind, ελεγχόμενες Νέα δακτυλικά έλκη 1,9 vs 2,7 νέοι έλκοι ανά ασθενή σε 24 εβδομάδες
BREATHE-3 (AC-052-356) 19 παιδιά Ανοικτή, μη ελεγχόμενη Ανοχή στην κόπωση / αιμοδυναμικές μεταβολές Μεταβολές ποικίλες, αιμοδυναμικά ευρήματα κοινά με τα ενήλικα δεδομένα
FUTURE 4 (AC-052-391) Πρόωρα νεογνά με ΕΠΥΝ Ανοικτή, μη ελεγχόμενη Ανοχή στην κόπωση / οξυγόνωση Δεν φαίνεται πρόσθετο όφελος του bosentan σε αυτόν τον πληθυσμό
  • Δεν υπάρχουν μελέτες που να καταδεικνύουν ευνοϊκή επίδραση στην επιβίωση για όλες τις φάσεις μελέτης; ωστόσο, σε μακροχρόνια δεδομένα έχουν καταγραφεί ποσοστά επιβίωσης που κυμαίνονται σε υψηλά επίπεδα υπό ορισμένες συνθήκες θεραπείας.
biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-VRADEM
expand_more

Απορρόφηση

Στα υγιή άτομα, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του bosentan είναι 50% περίπου και δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 3-5 ωρών.

Κατανομή

Το bosentan συνδέεται σε υψηλό βαθμό (>98%) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με την αλβουμίνη. Το bosentan δεν εισέρχεται στα ερυθροκύτταρα.

Προσδιορίστηκε ένας όγκος κατανομής (Vss) περίπου 18 λίτρων, μετά από μία ενδοφλέβια δόση 250 mg.

Βιομετασχηματισμός/Μεταβολισμός

Μετά από μία ενδοφλέβια δόση των 250 mg, η κάθαρση ήταν 8,2 L/h. Ο τελικός χρόνος ημίσεας ζωής αποβολής (t½) είναι 5,4 ώρες.

Μετά από πολλαπλές δόσεις, οι συγκεντρώσεις του bosentan στο πλάσμα μειώνονται σταδιακά στο 50%-65% των συγκεντρώσεων που παρατηρούνται μετά από τη χορήγηση μίας μεμονωμένης δόσης. Η μείωση αυτή οφείλεται πιθανότατα σε αυτεπαγωγή των ηπατικών ενζύμων που ευθύνονται για το μεταβολισμό. Σταθερά επίπεδα επιτυγχάνονται εντός 3-5 ημερών.

Το bosentan αποβάλλεται με χολική απέκκριση μετά το μεταβολισμό του στο ήπαρ από τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450, CYP2C9 και CYP3A4. Στα ούρα ανακτάται ποσοστό μικρότερο του 3% της χορηγούμενης από στόματος δόσης.

Το bosentan σχηματίζει τρεις μεταβολίτες, εκ των οποίων μόνον ο ένας είναι φαρμακολογικά ενεργός. Ο μεταβολίτης αυτός απεκκρίνεται κυρίως δια της χολής αμετάβλητος. Σε ενήλικες ασθενείς, η έκθεση στο δραστικό μεταβολίτη είναι μεγαλύτερη απ’ ότι σε υγιή άτομα. Σε ασθενείς με ενδείξεις παρουσίας χολόστασης, η έκθεση στο δραστικό μεταβολίτη μπορεί να είναι αυξημένη.

Το bosentan είναι ένας επαγωγέας του CYP2C9 και του CYP3A4, και πιθανόν και του CYP2C19 και της P- γλυκοπρωτεΐνης. In vitro, το bosentan αναστέλλει την αντλία απέκκρισης χολικών αλάτων σε καλλιέργειες ηπατοκυττάρων.

Στοιχεία από in vitro μελέτες κατέδειξαν ότι το bosentan δεν έχει σημαντική ανασταλτική επίδραση στα ισοένζυμα CYP που δοκιμάστηκαν (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Συνεπώς, το bosentan δεν αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από τα ισοένζυμα αυτά.

Αποβολή

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Με βάση το διερευνηθέν εύρος κάθε μεταβλητής, οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του bosentan δεν αναμένεται να επηρεάζονται σε σημαντικό βαθμό από το φύλο, το σωματικό βάρος, τη φυλή ή την ηλικία στον ενήλικο πληθυσμό.

Παιδιά

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες μελετήθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς σε 4 κλινικές μελέτες (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 και FUTURE-4 βλ. παράγραφο 5.1). Εξαιτίας των περιορισμένων δεδομένων σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών, η φαρμακοκινητική εξακολουθεί να είναι ελλιώς χαρακτηρισμένη σε αυτήν την ηλικιακή κατηγορία.

Η μελέτη AC-052-356 [BREATHE-3] εκτίμησε τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες μονήρων και πολλαπλών δόσεων από στόματος της σύνθεσης με επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία bosentan σε 19 παιδιά ηλικίας 3 έως 15 ετών με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (ΠΑΥ), οι οποίοι έλαβαν δόσεις ανάλογες με το σωματικό τους βάρος με 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως. Σε αυτήν τη μελέτη, η έκθεση στο bosentan μειώθηκε με το χρόνο, με τρόπο συμβατό με τις γνωστές αυτοεπαγωγικές ιδιότητες του bosentan. Οι μέσες τιμές AUC (CV%) του bosentan σε παιδιατρικούς ασθενείς υπό θεραπεία με 31,25, 62,5 ή 125 mg δύο φορές ημερησίως, ήταν 3496 (49), 5428 (79) και 6124 (27) ng·h/mL, αντίστοιχα, και ήσαν χαμηλότερες από την τιμή των 8149 (47) ng·h/mL, που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με ΠΑΥ που ελάμβαναν 125 mg δύο φορές ημερησίως.

Σε σταθερή κατάσταση η συστηματική έκθεση παιδιατρικών ασθενών με σωματικό βάρος 10-20 kg, 20-40 kg και >40 kg ήταν 43%, 67% και 75%, αντίστοιχα, σε σχέση με τη συστηματική έκθεση των ενηλίκων.

Στη μελέτη AC-052-365 [FUTURE 1] χορηγήθηκαν διασπειρόμενα δισκία σε 36 παιδιά με ΠΑΥ ηλικίας 2 έως 11 ετών. Δεν παρατηρήθηκε αναλογικότητα των δόσεων καθώς οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα του bosentan σε σταθερή κατάσταση και οι τιμές AUC ήταν παρόμοιες για τις από του στόματος δόσεις των 2 και 4 mg/kg (AUCτ: 3.577 ng·h/mL και 3.371 ng·h/mL για τα 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως και τα 4 mg/kg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα). Η μέση έκθεση στο bosentan σε αυτούς τους παιδιατρικούς ασθενείς ήταν περίπου στο ήμισυ της έκθεσης για τους ενήλικες ασθενείς στη δόση συντήρησης των 125 mg δύο φορές ημερησίως αλλά υπήρξε μεγάλη σύμπτωση με την έκθεση στους ενήλικες.

Στη μελέτη AC-052-373 [FUTURE 3], όπου χορηγήθηκαν διασπειρόμενα δισκία, η έκθεση στο bosentan στους ασθενείς που λάμβαναν 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως ήταν συγκρίσιμη με εκείνη της μελέτης FUTURE 1.

Στον γενικό πληθυσμό (n = 31), τα 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως είχαν ως αποτέλεσμα μια ημερήσια έκθεση 8.535 ng·h/mL. Η τιμή AUCτ ήταν 4.268 ng·h/mL (CV: 61%). Σε ασθενείς ηλικίας από 3 μηνών έως 2 ετών, η ημερήσια έκθεση ήταν 7.879 ng·h/mL. Η τιμή AUCτ ήταν 3.939 ng·h/mL (CV: 72%). Σε ασθενείς ηλικίας από 3 μηνών έως 1 έτους (n=2), η τιμή AUCτ ήταν 5.914 ng·h/mL (CV: 85%) και σε ασθενείς από 1 έτους έως 2 ετών (n=7), η AUCτ ήταν 3.507 ng·h/mL (CV: 70%). Στους ασθενείς άνω των 2 ετών (n = 22) η ημερήσια έκθεση ήταν 8.820 ng·h/mL. Η AUCτ ήταν 4.410 ng·h/mL (CV: 58%). Η δόση bosentan 2 mg/kg τρεις φορές ημερησίως δεν αύξησε την έκθεση. Η ημερήσια έκθεση ήταν 7.275 ng·h/mL (CV: 83%, n = 27).

Βάσει των ευρημάτων των μελετών BREATHE -3, FUTURE 1 και FUTURE 3, φαίνεται ότι η έκθεση στο bosentan φθάνει σε ένα μέγιστο στους παιδιατρικούς ασθενείς σε χαμηλότερες δόσεις από ότι στους ενηλίκες και ότι δόσεις υψηλότερες των 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως (4 mg/kg δύο φορές ημερησίως ή 2 mg/kg τρεις φορές ημερησίως) δεν θα επιφέρουν μεγαλύτερη έκθεση στο bosentan για τους παιδιατρικούς ασθενείς.

Στη μελέτη AC-052-391 [FUTURE 4] που πραγματοποιήθηκε σε νεογνά, οι συγκεντρώσεις bosentan αυξήθηκαν αργά και συνεχόμενα κατά το πρώτο διάστημα δοσολογίας, οδηγώντας σε χαμηλή έκθεση (AUC0-12 στο ολικό αίμα: 164 ng·h/mL, n = 11). Σε σταθερή κατάσταση, η AUCτ ήταν 6.165 ng·h/mL (CV: 133%, n = 7), που είναι παρόμοια με την έκθεση που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με ΠΑΥ που ελάμβαναν 125 mg δύο φορές ημερησίως και λαμβάνοντας υπόψη λόγο κατανομής αίματος/πλάσμα με τιμή 0,6.

Οι συνέπειες των ευρημάτων αυτών σε σχέση με την ηπατοτοξικότητα δεν είναι γνωστές. Το φύλο και η ταυτόχρονη χορήγηση ενδοφλέβιας εποπροστενόλης δεν είχαν σημαντική επίδραση στην φαρμακοκινητική του bosentan.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με ελαφρά διαταραγμένη ηπατική λειτουργία (τάξη Child-Pugh, A), δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αλλαγές στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες. Η AUC σταθερής κατάστασης του bosentan ήταν κατά 9% υψηλότερη και η AUC του ενεργού μεταβολίτη, Ro 48-5033, ήταν κατά 33% υψηλότερη στους ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, από ό,τι στους υγιείς εθελοντές.

Η επίδραση της μετρίως διαταραγμένης ηπατικής λειτουργίας (Child-Pugh τάξης Β) στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες του bosentan και του κύριου μεταβολίτη του, Ro 48-5033, εξετάστηκε σε μελέτη που περιλάμβανε 5 ασθενείς με πνευμονική υπέρταση σχετιζόμενη με πυλαία υπέρταση και ηπατική δυσλειτουργία Child-Pugh-τάξης Β, καθώς και 3 ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση σχετιζόμενη με άλλες αιτίες και φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Child-Pugh τάξης B, η μέση (95% CI) AUC σταθερής κατάστασης του bosentan ήταν 360 (212-613) ng.h/mL, δηλαδή κατά 4,7 φορές υψηλότερη, ενώ η μέση (95% CI) AUC του ενεργού μεταβολίτη Ro 48-5033 ήταν 106 (58,4-192) ng·h/mL, δηλαδή κατά 12,4 φορές υψηλότερη απ’ ό,τι σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (μέση [95% CI] AUC του bosentan: 76,1 [9,07-638] ng·h/mL, μέση [95% CI] AUC του Ro 48-5033: 8,57 [1,28-57,2] ng·h/ml). Παρόλο που ο αριθμός των ασθενών που εντάχθηκαν ήταν περιορισμένος και υψηλής μεταβλητότητας, τα δεδομένα αυτά καταδεικνύουν σημαντική αύξηση της έκθεσης στο bosentan και στον κύριο μεταβολίτη του, Ro 48-5033, σε ασθενείς με μετρίως διαταραγμένη ηπατική λειτουργία (Child-Pugh τάξης Β).

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του bosentan δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Child-Pugh τάξης C. Το VRADEM αντενδείκνυται σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, δηλαδή Child-Pugh τάξης Β ή C (βλ. παράγραφο 4.3).

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15-30 mL/min), οι συγκεντρώσεις του bosentan μειώθηκαν κατά 10% περίπου. Η συγκέντρωση των μεταβολιτών του bosentan στο πλάσμα αυξήθηκε κατά δύο περίπου φορές στους ασθενείς αυτούς, σε σύγκριση με άτομα με κανονική νεφρική λειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχει εξειδικευμένη κλινική εμπειρία σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Με βάση τις φυσικοχημικές ιδιότητες και τον υψηλό βαθμό πρωτεϊνικής δέσμευσης, το bosentan δεν αναμένεται να απομακρυνθεί από την κυκλοφορία σε σημαντικό βαθμό με την αιμοκάθαρση (βλ. παράγραφο 4.2).

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

περίπου 5 ώρες
DrugBank

Δέσμευση πρωτεϊνών

Περισσότερο από 98% πρωτεϊνικής δέσμευσης
DrugBank

Βιοδιαθεσιμότητα

Περίπου 50% βιοδιαθεσιμότητας
DrugBank

Απέκκριση

Ήπαρ
DrugBank
science

Scientific Profile

CID
104865
Μοριακός τύπος
C27H29N5O6S
Μοριακό βάρος
551.6
IUPAC
4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyrimidin-2-ylpyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide
InChIKey
GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N
Κατάταξη MeSH

Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της οξείας ή χρόνιας αγγειακής ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ ανεξαρτήτως φαρμακολογικού μηχανισμού. Μεταξύ των αντιυπερτασικών παραγόντων περιλαμβάνονται τα ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ (ειδικά τα ΘΕΙΑΖΙΔΙΚΑ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ), οι Β-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΙ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ, οι Α-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΙ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ, οι ΑΝΑ στοΛΗΠΤΕΣ ΤΟΥ ΑΓΓΕΙΟΤΑΝΣΙΝΟΓΟΝΟΥ ΜΕΤΑΤΡΕΠΟΥΝΤΟΣ ΕΝΖΥΜΟΥ, οι ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ ΔΙΑΥΛΩΝ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ, οι ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟΙ ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ και οι ΑΓΓΕΙΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ.

Ενώσεις και φάρμακα που συνδέονται και αναστέλλουν ή μπλοκάρουν την ενεργοποίηση των ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΕΝΔΟΘΗΛΙΝΗΣ.

Σχετικά Εργαλεία