ACTELSAR HCT

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αποκλειστές των υποδοχέων της Αγγειοτενσίνης ΙΙ (ARBs) και διουρητικά, κωδικός ATC: C09DA07. Το Telmisartan And Diuretics είναι συνδυασμός ενός αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ, της τελμισαρτάνης και ενός θειαζιδικού διουρητικού, της υδροχλωροθειαζίδης. Ο συνδυασμός αυτών των επιμέρους ουσιών έχει αθροιστικό αντιυπερτασικό αποτέλεσμα, ελαττώνοντας την αρτηριακή πίεση σε μεγαλύτερο βαθμό από ότι το κάθε συστατικό χωριστά. Το Telmisartan And Diuretics χορηγούμενο μία φορά την ημέρα προκαλεί αποτελεσματική και ομαλή πτώση της αρτηριακής πίεσης σε όλο το θεραπευτικό εύρος δόσης.

Μηχανισμός δράσης

Η τελμισαρτάνη είναι ένας από του στόματος αποτελεσματικός και ειδικός αποκλειστής των υποδοχέων (τύπου ΑΤ1) της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Η τελμισαρτάνη εκτοπίζει την αγγειοτενσίνη ΙΙ με πολύ ισχυρή χημική συγγένεια από τη θέση συνδέσεώς της στον υπότυπο ΑΤ1 υποδοχέα, ο οποίος είναι υπεύθυνος για τις γνωστές δράσεις της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Η τελμισαρτάνη δεν επιδεικνύει καμία δραστηριότητα μερικού αγωνιστή στον υποδοχέα ΑΤ1. Η τελμισαρτάνη συνδέεται εκλεκτικά με τον ΑΤ1 υποδοχέα. Η σύνδεση αυτή διαρκεί για μεγάλο χρονικό διάστημα. Η τελμισαρτάνη δεν έχει σχετική χημική συγγένεια με άλλους υποδοχείς, περιλαμβάνοντας τους ΑΤ2 και άλλους λιγότερο χαρακτηρισμένους ΑΤ υποδοχείς. Ο λειτουργικός ρόλος αυτών των υποδοχέων δεν είναι γνωστός αλλά ούτε και το αποτέλεσμα πιθανής υπερδιέγερσής τους από την αγγειοτενσίνη ΙΙ, τα επίπεδα της οποίας αυξάνονται από την τελμισαρτάνη. Τα επίπεδα αλδοστερόνης του πλάσματος μειώνονται από την τελμισαρτάνη. Η τελμισαρτάνη δεν αναστέλλει την ανθρώπινη ρενίνη πλάσματος και δεν αποκλείει τους διαύλους ιόντων. Η τελμισαρτάνη δεν αναστέλλει το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης (κινινάση ΙΙ), το ένζυμο που διασπά επίσης την βραδυκινίνη. Ως εκ τούτου, δεν αναμένονται ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με μεσολάβηση της βραδυκινίνης. Η δόση 80 mg τελμισαρτάνης χορηγούμενη σε υγιείς εθελοντές αναστέλλει σχεδόν εξ ολοκλήρου την αύξηση της πίεσης που προκαλείται από την αγγειοτενσίνη ΙΙ. Αυτή η ανασταλτική δράση διατηρείται για 24 ώρες και είναι υπολογίσιμη μέχρι 48 ώρες. Η υδροχλωροθειαζίδη είναι ένα θειαζιδικό διουρητικό. Ο μηχανισμός της αντιυπερτασικής δράσης των θειαζιδικών διουρητικών δεν είναι πλήρως γνωστός. Οι θειαζίδες επηρεάζουν τους μηχανισμούς επαναρρόφησης ηλεκτρολυτών στα νεφρικά σωληνάρια, αυξάνοντας άμεσα την απέκκριση νατρίου και χλωρίου σε περίπου ισοδύναμα ποσά. Η διουρητική δράση της HCTZ έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση του όγκου του πλάσματος, την αύξηση της δραστηριότητας ρενίνης πλάσματος, αύξηση της έκκρισης αλδοστερόνης, με ταυτόχρονη αύξηση της δια των ούρων αποβολής καλίου και διττανθρακικών και μείωση του καλίου ορού. Πιθανώς μέσω του αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης η συγχορήγηση τελμισαρτάνης τείνει να αντιστρέψει την απώλεια καλίου, που σχετίζεται με αυτά τα διουρητικά. Με τις HCTZ, η έναρξη της διούρησης εμφανίζεται σε 2 ώρες και το μέγιστο αποτέλεσμα εμφανίζεται περίπου στις 4 ώρες, ενώ η διάρκεια δράσης είναι περίπου 6-12 ώρες.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης Μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης της τελμισαρτάνης, η αντιυπερτασική δραστηριότητα αρχίζει σταδιακά εντός 3 ωρών. Η μέγιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης παρατηρείται γενικά 4-8 εβδομάδες μετά την έναρξη της χορήγησης και διατηρείται κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας. Το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα διατηρείται συνεχώς για 24 ώρες μετά τη λήψη και περιλαμβάνει τις τελευταίες 4 ώρες πριν την επόμενη χορήγηση όπως αποδείχθηκε από συνεχείς μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης περιπατητικών ασθενών. Αυτό έχει επιβεβαιωθεί από μετρήσεις που έγιναν στο χρονικό σημείο μέγιστης επίδρασης και ακριβώς πριν από τη χορήγηση της επόμενης δόσης (στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες ο λόγος βάσεως προς κορυφή ήταν διαρκώς άνω του 80% μετά από χορήγηση δόσεων 40 mg και 80 mg τελμισαρτάνης). Σε ασθενείς με υπέρταση, η τελμισαρτάνη ελαττώνει τόσο τη συστολική όσο και τη διαστολική αρτηριακή πίεση χωρίς να επηρεάζει τη συχνότητα παλμών. Η αντιυπερτασική αποτελεσματικότητα της τελμισαρτάνης είναι συγκρίσιμη με τη γνωστή αποτελεσματικότητα αντιπροσωπευτικών ουσιών από άλλες κατηγορίες αντιυπερτασικών φαρμακευτικών προϊόντων (αυτό αποδείχθηκε σε κλινικές δοκιμές που συνέκριναν την τελμισαρτάνη με αμλοδιπίνη, ατενολόλη, εναλαπρίλη, υδροχλωροθειαζίδη και λισινοπρίλη). Σε απότομη διακοπή της θεραπείας με τελμισαρτάνη, η αρτηριακή πίεση επιστρέφει σταδιακά στις προ θεραπείας τιμές σε χρονικό διάστημα μερικών ημερών χωρίς ενδείξεις αντιδραστικής υπέρτασης. Σε κλινικές δοκιμές απευθείας σύγκρισης δύο αντιυπερτασικών θεραπειών, η συχνότητα ξηρού βήχα ήταν σημαντικά χαμηλότερη στους ασθενείς που χορηγήθηκε τελμισαρτάνη σε σύγκριση με αυτούς που χορηγήθηκαν αναστολείς ΜΕΑ.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Καρδιαγγειακή πρόληψη Η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) συνέκρινε τις επιδράσεις των τελμισαρτάνη, ραμιπρίλη και του συνδυασμού τελμισαρτάνης και ραμιπρίλης στις καρδιαγγειακές εκβάσεις σε 25.620 ασθενείς ηλικίας 55 ετών ή μεγαλύτερους με ιστορικό στεφανιαίας νόσου, εγκεφαλικού επεισοδίου, παροδικού ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, περιφερικής αρτηριακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από απόδειξη βλάβης οργάνου-στόχου (π.χ. αμφιβληστροειδοπάθεια, υπερτροφία αριστερής κοιλίας, μακρο- ή μικρολευκωματινουρία), που αποτελεί ένα πληθυσμό με κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβάντων. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μία από τις τρεις παρακάτω ομάδες θεραπείας: τελμισαρτάνη 80 mg (n = 8.542), ραμιπρίλη 10 mg (n = 8.576) ή τον συνδυασμό τελμισαρτάνης 80 mg και ραμιπρίλης 10 mg (n = 8.502) και παρακολουθήθηκαν σε μια μέση διάρκεια παρατήρησης 4,5 χρόνων. Η τελμισαρτάνη έδειξε παρόμοια επίδραση με τη ραμιπρίλη στη μείωση του πρωταρχικού σύνθετου τελικού σημείου του καρδιαγγειακού θανάτου, μη-θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, μη-θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου ή της νοσηλείας για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Η επίπτωση του πρωταρχικού τελικού σημείου ήταν παρόμοια στις ομάδες υπό τελμισαρτάνη (16,7%) και ραμιπρίλη (16,5%). Η αναλογία κινδύνου για την τελμισαρτάνη έναντι της ραμιπρίλης ήταν 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10, p (μη κατωτερότητας) = 0,0019 με ένα όριο 1,13). Το ποσοστό θνησιμότητας κάθε αιτίας ήταν 11,6% και 11,8% μεταξύ ασθενών οι οποίοι έλαβαν αγωγή με τελμισαρτάνη και ραμιπρίλη αντίστοιχα. Η τελμισαρτάνη βρέθηκε να είναι εξίσου αποτελεσματική με τη ραμιπρίλη στο προκαθορισμένο δευτερεύον τελικό σημείο του καρδιαγγειακού θανάτου, μη-θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου και μη-θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου [0,99 (97,5% CI 0,90-1,08), p (μη κατωτερότητας) = 0,0004)], το πρωταρχικό τελικό σημείο στη μελέτη αναφοράς HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), η οποία διερεύνησε την επίδραση της ραμιπρίλης έναντι του εικονικού φαρμάκου. Η μελέτη TRANSCEND τυχαιοποίησε ασθενείς με δυσανεξία στους αναστολείς ΜΕΑ-Ι με κατά τα άλλα όμοια κριτήρια ένταξης όπως η ONTARGET σε τελμισαρτάνη 80 mg (n = 2.954) ή εικονικό φάρμακο (n = 2.972), και τα δύο χορηγούμενα επιπλέον της τυπικής αγωγής. Η μέση διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 4 χρόνια και 8 μήνες. Δε βρέθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά [15,7% στην ομάδα με τελμισαρτάνη και 17,0% στην ομάδα με εικονικό φάρμακο με αναλογία κινδύνου 0,92 (95% CI 0,81-1,05, p = 0,22)] στην επίπτωση του πρωταρχικού σύνθετου τελικού σημείου (καρδιαγγειακός θάνατος, μη-θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη-θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο ή νοσηλεία για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια). Υπήρξαν στοιχεία για όφελος της τελμισαρτάνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στο προκαθορισμένο δευτερεύον σύνθετο τελικό σημείο του καρδιαγγειακού θανάτου, μη-θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου και μη-θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου [0,87 (95% CI 0,76-1,00, p = 0,048)]. Δεν υπήρξαν στοιχεία για όφελος στην καρδιαγγειακή θνησιμότητα (αναλογία κινδύνου 1,03, 95% CI 0,85-1,24). Βήχας και αγγειοοίδημα αναφέρθηκαν λιγότερο συχνά σε ασθενείς οι οποίοι λάμβαναν αγωγή με τελμισαρτάνη από ό,τι σε ασθενείς οι οποίοι λάμβαναν αγωγή με ραμιπρίλη, ενώ υπόταση αναφέρθηκε περισσότερο συχνά με τελμισαρτάνη. Συνδυάζοντας την τελμισαρτάνη με τη ραμιπρίλη δεν πρόσθεσε επιπλέον όφελος έναντι της μονοθεραπείας με τελμισαρτάνη ή ραμιπρίλη. Η καρδιαγγειακή θνησιμότητα και η θνησιμότητα από όλα τα αίτια ήταν αριθμητικά υψηλότερη με το συνδυασμό. Επιπρόσθετα, υπήρξε σημαντικά υψηλότερη επίπτωση υπερκαλιαιμίας, νεφρικής ανεπάρκειας, υπότασης και επεισοδίων απώλειας συνείδησης στο σκέλος του συνδυασμού. Επομένως, η χρήση του συνδυασμού τελμισαρτάνης και ραμιπρίλης δε συνιστάται σε αυτόν τον πληθυσμό. Στη μελέτη «Αγωγή Προφύλαξης για Αποτελεσματική Πρόληψη Δεύτερων Εγκεφαλικών Επεισοδίων» (PRoFESS) σε ασθενείς 50 ετών και μεγαλύτερους, οι οποίοι πρόσφατα υπέστησαν εγκεφαλικό επεισόδιο, σημειώθηκε αυξημένη επίπτωση σήψης με την τελμισαρτάνη σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, 0,70% σε σύγκριση με 0,49% [Λόγος κινδύνου 1,43 (95% διάστημα εμπιστοσύνης 1,00-2,06)]·η επίπτωση των θανατηφόρων περιστατικών σήψης ήταν αυξημένη για ασθενείς που λαμβάνουν τελμισαρτάνη (0,33%) σε σχέση με ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν εικονικό φάρμακο (0,16%) [Λόγος κινδύνου 2,07 (95% διάστημα εμπιστοσύνης 1,14-3,76)]. Το παρατηρούμενο αυξανόμενο ποσοστό εμφάνισης σήψης σε σχέση με τη λήψη της τελμισαρτάνης μπορεί να είναι είτε τυχαίο εύρημα ή σχετιζόμενο με έναν προς το παρόν μη γνωστό μηχανισμό. Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II. Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόμου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου. Για πιο αναλυτικές πληροφορίες, δείτε παραπάνω, κάτω από την επικεφαλίδα «Καρδιαγγειακή πρόληψη». Η VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια. Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ. Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια. Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι μακροχρόνια θεραπεία με HCTZ ελαττώνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας. Οι επιδράσεις του συνδυασμού σταθερών δόσεων τελμισαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης στη θνησιμότητα και την καρδιαγγειακή νοσηρότητα είναι επί του παρόντος άγνωστες.

Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων από επιδημιολογικές μελέτες, παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ της υδροχλωροθειαζίδης και του μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος εξαρτώμενη από αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης. Διενεργήθηκε μελέτη σε πληθυσμό όπου περιλαμβάνονται 71.533 ασθενείς με βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και 8.629 ασθενείς με καρκίνωμα του πλακώδους επιθηλίου έναντι πληθυσμού μαρτύρων όπου περιλαμβάνονται 1.430.833 και 172.462 υποκείμενα, αντίστοιχα. Η χρήση υψηλής δόσης υδροχλωροθειαζίδης (≥ 50.000 mg αθροιστικά) συσχετίστηκε με προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων 1,29 (95% ΔΕ: 1,23-1,35) για το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και 3,98 (95% ΔΕ: 3,68-4,31) για το καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου. Τόσο για το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα όσο και για το καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου παρατηρήθηκε σαφής σχέση αθροιστικής δόσης-απόκρισης. Στο πλαίσιο άλλης μελέτης καταδείχθηκε πιθανή συσχέτιση μεταξύ του καρκίνου των χειλιών (καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου) και της έκθεσης στην υδροχλωροθειαζίδη: 633 περιστατικά καρκίνου των χειλιών συγκρίθηκαν με 63.067 μάρτυρες, με τη χρήση στρατηγικής δειγματοληψίας στην ομάδα ατόμων σε κίνδυνο. Καταδείχθηκε σχέση αθροιστικής δόσης-απόκρισης με προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων 2,1 (95% ΔΕ: 1,7-2,6) που αυξανόταν σε 3,9 (3,0-4,9) στην περίπτωση υψηλής δόσης (~25.000 mg) και με αναλογία πιθανοτήτων 7,7 (5,7-10,5) για την υψηλότερη αθροιστική δόση (~100.000 mg) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Telmisartan And Diuretics σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην υπέρταση (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Η συγχορήγηση HCTZ και τελμισαρτάνης δεν φαίνεται να έχει επίδραση στη φαρμακοκινητική επιμέρους ουσιών σε υγιείς εθελοντές.

Απορρόφηση

Τελμισαρτάνη: Μετά από του στόματος χορήγηση οι μέγιστες συγκεντρώσεις της τελμισαρτάνης επιτυγχάνονται 0,5-1,5 ώρα μετά τη χορήγηση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της τελμισαρτάνης 40 mg και 160 mg ήταν 42% και 58%, αντίστοιχα. Η τροφή μειώνει ελαφρώς τη βιοδιαθεσιμότητα της τελμισαρτάνης με μείωση της περιοχής κάτω από την καμπύλη συγκεντρώσεως πλάσματος - χρόνου (AUC) περίπου 6%, στην περίπτωση του δισκίου με 40 mg και περίπου 19% μετά από δόση 160 mg. 3 ώρες μετά τη χορήγηση οι συγκεντρώσεις πλάσματος είναι παρόμοιες είτε η τελμισαρτάνη λαμβάνεται σε κατάσταση νηστείας είτε με τροφή. Η μικρή μείωση στην AUC δεν αναμένεται να προκαλέσει μείωση της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας. Η τελμισαρτάνη δεν αθροίζεται αξιοσημείωτα στο πλάσμα μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Υδροχλωροθειαζίδη: Μετά από του στόματος χορήγηση σταθερού συνδυασμού δόσεων οι μέγιστες συγκεντρώσεις HCTZ επιτυγχάνονται περίπου 1,0-3,0 ώρες μετά τη χορήγηση. Με βάση την αθροιστική νεφρική απέκκριση της HCTZ η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ήταν περίπου 60%.

Κατανομή

Η τελμισαρτάνη δεσμεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσματος με υψηλό βαθμό (> 99,5%), κυρίως με την αλβουμίνη και την άλφα-1 όξινη γλυκοπρωτεϊνη. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής για την τελμισαρτάνη είναι περίπου 500 λίτρα, υποδηλώνοντας επιπρόσθετη σύνδεση στους ιστούς. Η υδροχλωροθειαζίδη συνδέεται κατά 64% στις πρωτεΐνες πλάσματος και ο φαινόμενος όγκος κατανομής είναι 0,8 ± 0,3 l/kg.

Βιομετασχηματισμός

Η τελμισαρτάνη μεταβολίζεται μέσω σύζευξης για να σχηματίσει ένα φαρμακολογικά ανενεργό ακυλ-γλυκουρονίδιο. Το γλυκουρονίδιο της μητρικής ουσίας είναι ο μοναδικός μεταβολίτης που έχει αναγνωρισθεί στους ανθρώπους. Μετά από εφάπαξ δόση επισημασμένης με 14C τελμισαρτάνης, το γλυκουρονίδιο αντιπροσωπεύει περίπου 11% της μετρώμενης ραδιενέργειας στο πλάσμα. Τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450 δεν εμπλέπονται στο μεταβολισμό της τελμισαρτάνης. Η υδροχλωροθειαζίδη δεν μεταβολίζεται στον άνθρωπο.

Αποβολή

Τελμισαρτάνη: Μετά από ενδοφλέβια ή από του στόματος χορήγηση επισημασμένης με 14C τελμισαρτάνης, το μεγαλύτερο μέρος της χορηγηθείσας δόσης (> 97%) αποβλήθηκε στα κόπρανα μέσω απέκκρισης δια της χολής. Μόνο ελάχιστα ποσά ανιχνεύτηκαν στα ούρα. Η ολική κάθαρση πλάσματος της τελμισαρτάνης μετά από του στόματος χορήγηση είναι > 1.500 ml/min. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής ήταν > 20 ώρες. Η υδροχλωροθειαζίδη απεκκρίνεται σχεδόν εξ ολοκλήρου ως αμετάβλητη ουσία στα ούρα. Περίπου 60% της από του στόματος δόσης αποβάλλεται εντός 48 ωρών. Η νεφρική κάθαρση είναι περίπου 250-300 ml/min. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή της υδροχλωροθειαζίδης είναι 10-15 ώρες.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Τελμισαρτάνη: Η φαρμακοκινητική της από του στόματος χορηγούμενης τελμισαρτάνης είναι μη γραμμική για δόσεις 20-160 mg με μεγαλύτερες από αναλογικές αυξήσεις των συγκεντρώσεων πλάσματος (Cmax και AUC) με αυξανόμενες δόσεις. Η τελμισαρτάνη δεν αθροίζεται αξιοσημείωτα στο πλάσμα μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Η υδροχλωροθειαζίδη εμφανίζει γραμμική φαρμακοκινητική.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Ηλικιωμένοι Η φαρμακοκινητική της τελμισαρτάνης δεν διαφέρει μεταξύ των ηλικιωμένων και νεοτέρων ασθενών.

Φύλο Οι συγκεντρώσεις πλάσματος της τελμισαρτάνης είναι γενικά 2-3 φορές υψηλότερες στις γυναίκες από του άνδρες. Εν τούτοις, στις κλινικές μελέτες δεν βρέθηκε σημαντικά αυξημένη ανταπόκριση στην αρτηριακή πίεση ή στη συχνότητα ορθοστατικής υπότασης στις γυναίκες. Δεν ήταν απαραίτητη τροποποίηση της δόσης. Υπήρχε μία τάση για υψηλότερες συγκεντρώσεις πλάσματος HCTZ στις γυναίκες από ότι στους άνδρες. Αυτό δε θεωρείται ότι έχει κλινική σημασία.

Νεφρική δυσλειτουργία Παρατηρήθηκαν χαμηλότερες συγκεντρώσεις πλάσματος σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια που υποβάλλονται σε αιμοδιαπίδυση. Η τελμισαρτάνη δεσμεύεται στην πρωτεΐνη του πλάσματος με υψηλό βαθμό σε άτομα με νεφρική ανεπάρκεια και δεν μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοδιαπίδυση. Ο χρόνος ημιζωής της αποβολής δεν μεταβάλλεται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία ο ρυθμός αποβολής της HCTZ είναι ελαττωμένος. Σε μια τυπική μελέτη σε ασθενείς με μέση κάθαρση κρεατινίνης 90 ml/min, ο χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή της HCTZ ήταν αυξημένος. Σε λειτουργικά ανεφρικούς ασθενείς ο χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή είναι περίπου 34 ώρες.

Ηπατική δυσλειτουργία Μελέτες φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με ηπατική βλάβη έδειξαν αύξηση στην απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα έως σχεδόν 100%. Ο χρόνος ημιζωής δεν μεταβάλλεται σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αποκλειστές των υποδοχέων της Αγγειοτενσίνης ΙΙ (ARBs) και διουρητικά, κωδικός ATC: C09DA07. Το Telmisartan And Diuretics είναι συνδυασμός ενός αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ, της τελμισαρτάνης και ενός…

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αποκλειστές των υποδοχέων της Αγγειοτενσίνης ΙΙ (ARBs) και διουρητικά, κωδικός ATC: C09DA07. Το Telmisartan And Diuretics είναι συνδυασμός ενός αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ, της τελμισαρτάνης και ενός…