CARVEDILOL/MYLAN

Μηχανισμός δράσης

Η καρβεδιλόλη είναι ένας πολλαπλής δράσης αναστολέας των αδρενεργικών υποδοχέων, με ανασταλτικές ιδιότητες επί των α1, β1 και β2 αδρενεργικών υποδοχέων. Έχει καταδειχθεί πως η καρβεδιλόλη δρα προστατευτικώς επί των οργάνων. Η καρβεδιλόλη είναι ένα ισχυρό αντιοξειδωτικό και «εκκαθαριστής» των δραστικών ριζών οξυγόνου. Η καρβεδιλόλη αποτελεί ρακεμικό μίγμα, του οποίου τόσο το R(+) όσο και το S(-) εναντιομερές διαθέτουν τις ίδιες ανασταλτικές επί των α-αδρενεργικών υποδοχέων και αντιοξειδωτικές ιδιότητες. Η καρβεδιλόλη διαθέτει αντιπολλαπλασιαστικές ιδιότητες επί των λείων μυϊκών κυττάρων των αγγείων στον άνθρωπο.

Κατά τη χρόνια αγωγή ασθενών με καρβεδιλόλη σε κλινικές μελέτες έχει καταδειχθεί μείωση του οξειδωτικού stress μέσω μέτρησης διαφόρων δεικτών. Οι β-αδρενεργικές ανασταλτικές ιδιότητές της, είναι μη-εκλεκτικές για τους β1 και β2-αδρενεργικούς υποδοχείς και οφείλονται στο εναντιομερές S(-) της καρβεδιλόλης. Η καρβεδιλόλη δεν διαθέτει εγγενή συμπαθομιμητική δράση και (όπως η προπρανολόλη), διαθέτει μεμβρανο-σταθεροποιητικές ιδιότητες. Η καρβεδιλόλη καταστέλλει το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, μέσω της β-αναστολής, γεγονός που περιορίζει την απελευθέρωση ρενίνης, καθιστώντας κατ’αυτόν τον τρόπο την κατακράτηση υγρών σπάνια. Η καρβεδιλόλη ελαττώνει τις περιφερικές αγγειακές αντιστάσεις, μέσω εκλεκτικής αναστολής των α1-αδρενεργικών υποδοχέων. Μετριάζει επίσης την αύξηση της αρτηριακής πίεσης που προκαλείται από την φαινυλεφρίνη (έναν α1-αδρενεργικό αγωνιστή), όχι όμως και εκείνη που προκαλείται από την αγγειοτασίνη II. Η καρβεδιλόλη δεν έχει δυσμενή επίδραση επί του λιπιδαιμικού προφίλ. Το κλάσμα των υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών προς τις χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (HDL/LDL) διατηρείται σε φυσιολογικά επίπεδα.

Αποτελεσματικότητα

Υπέρταση Σε υπερτασικούς ασθενείς, η καρβεδιλόλη ελαττώνει την αρτηριακή πίεση, μέσω συνδυασμού β-αναστολής και αγγειοδιαστολής λόγω α1-αναστολής. Η ελάττωση της αρτηριακής πίεσης δε συνδέεται με ταυτόχρονη αύξηση των ολικών περιφερικών αντιστάσεων. Η καρδιακή συχνότητα μειώνεται ελαφρά. Στους υπερτασικούς ασθενείς, η νεφρική αιματική ροή και η νεφρική λειτουργία διατηρούνται. Έχει καταδειχθεί πως η καρβεδιλόλη διατηρεί τον όγκο παλμού και μειώνει τις ολικές περιφερικές αντιστάσεις. Η καρβεδιλόλη δεν περιορίζει την παροχή αίματος στα απομακρυσμένα όργανα. Παρατηρείται χαμηλότερη συχνότητα κρύων άκρων και πρώιμης κόπωσης κατά την σωματική δραστηριότητα. Η μακρόχρονη δράση της καρβεδιλόλης στην υπέρταση τεκμηριώνεται σε αρκετές διπλά-τυφλές ελεγχόμενες μελέτες.

Νεφρική ανεπάρκεια Η καρβεδιλόλη είναι ένας αποτελεσματικός παράγοντας σε ασθενείς με νεφρική υπέρταση, χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, σε αιμοδιάλυση ή μετά από μεταμόσχευση νεφρού. Προκαλεί μία σταδιακή μείωση στην αρτηριακή πίεση και είναι πιο αποτελεσματική και καλύτερα ανεκτή σε σχέση με τους αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου σε ασθενείς σε αιμοδιάλυση.

Στεφανιαία Νόσος Σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο, η καρβεδιλόλη διαθέτει αντιισχαιμικές (βελτιωμένος συνολικός χρόνος άσκησης, χρόνος κατάσπασης του διαστήματος ST κατά 1 mm και χρόνος έως την στηθάγχη) και αντιστηθαγχικές ιδιότητες, που διατηρούνται κατά τη διάρκεια της μακρόχρονης θεραπείας. Ελαττώνει σημαντικά τις μυοκαρδιακές απαιτήσεις σε οξυγόνο και την υπερδραστηριότητα του συμπαθητικού. Ελαττώνει επίσης το μυοκαρδιακό προφορτίο και το μεταφορτίο.

Χρόνια Καρδιακή Ανεπάρκεια Η καρβεδιλόλη μειώνει σημαντικά τη θνητότητα, τις νοσηλείες και βελτιώνει τη λειτουργικότητα αριστερής κοιλίας και την ποιότητα ζωής σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια ισχαιμικής ή μη ισχαιμικής αιτιολογίας. Η δράση της καρβεδιλόλης είναι δοσοεξαρτώμενη. Μειώνει τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα σε ασθενείς σε αιμοδιάλυση με διατατική καρδιομυοπάθεια. Μειώνει τα ποσοστά θνησιμότητας πάσης αιτίας καθώς και τα συμβάντα που σχετίζονται με καρδιακή ανεπάρκεια σε ασθενείς με δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας με ή χωρίς συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια.

Δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου Σε μελέτες, η καρβεδιλόλη μείωσε σημαντικά τη θνητότητα κάθε αιτιολογίας κατά 23% (p= 0,031), τη θνητότητα κάθε αιτιολογίας ή το μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου κατά 29% (p=0,002), τη θνητότητα καρδιαγγειακής αιτιολογίας κατά 25% (p=0,024) και τη νοσηλεία για μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου κατά 41% (p=0,014). Επίσης, μείωσε σημαντικά τη θνησιμότητα ή τη νοσηλεία λόγω μειζόνων καρδιαγγειακών συμβαμάτων κατά 17% (p = 0,019).

α) Γενικά χαρακτηριστικά

Απορρόφηση

Μετά από την από στόματος χορήγηση μίας κάψουλας 25 mg σε υγιή άτομα, η καρβεδιλόλη απορροφάται γρήγορα με τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα Cmax των 21 mg/L να επιτυγχάνεται μετά από περίπου 1,5 ώρα (tmax). Οι τιμές Cmax είναι γραμμικά σχετιζόμενες με τη δόση. Μετά από στόματος χορήγηση, η καρβεδιλόλη υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου, ο οποίος έχει ως αποτέλεσμα την απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα σε 25% περίπου των υγιών ανδρών. Η καρβεδιλόλη είναι ένα ρακεμικό μίγμα και το S-(-)- εναντιομερές φαίνεται να μεταβολίζεται πιο γρήγορα σε σχέση με το R-(+)- εναντιομερές, εμφανίζοντας μία απόλυτη από στόματος βιοδιαθεσιμότητα 15% σε σύγκριση με το 31% για το R-(+)- εναντιομερές. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα της R-καρβεδιλόλης είναι περίπου διπλάσια σε σχέση με τη S-καρβεδιλόλη.

In vitro μελέτες έχουν δείξει ότι η καρβεδιλόλη είναι υπόστρωμα του μεταφορέα εκροής P-γλυκοπρωτεΐνης. Ο ρόλος της P-γλυκοπρωτεΐνης στη διάθεση της καρβεδιλόλης επιβεβαιώθηκε επίσης στα υγιή άτομα.

Κατανομή

Η καρβεδιλόλη εμφανίζει σε μεγάλο βαθμό λιποφιλία και δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος περίπου κατά 95%. Ο όγκος κατανομής της κυμαίνεται ανάμεσα στο 1,5 και 2 l/kg.

Μεταβολισμός

Στους ανθρώπους, η καρβεδιλόλη μεταβολίζεται ευρέως στο ήπαρ μέσω οξείδωσης και σύζευξης σε διάφορους μεταβολίτες, αποβαλλόμενους κυρίως δια της χολής. Σε πειραματόζωα, έχει αποδειχθεί εντεροηπατική κυκλοφορία της μητρικής ουσίας.

Η απομεθυλίωση και η υδροξυλίωση στον φαινολικό της δακτύλιο, παράγει 3 δραστικούς μεταβολίτες με ανασταλτική δράση β΄αδρενεργικού υποδοχέα. Με βάση τις προκλινικές μελέτες, ο 4΄-υδροξυφαινολικός μεταβολίτης της είναι 13 περίπου φορές δραστικότερος της καρβεδιλόλης, όσον αφορά στη β-αναστολή. Σε σύγκριση με την καρβεδιλόλη, οι τρεις δραστικοί μεταβολίτες εμφανίζουν ασθενή αγγειοδιασταλτική δράση. Στον άνθρωπο, οι συγκεντρώσεις των 3 δραστικών μεταβολιτών είναι 10 φορές περίπου χαμηλότερες της συγκέντρωσης της μητρικής ουσίας. Επιπρόσθετα, δύο από τους υδροξυ-καρβαζολικούς μεταβολίτες της καρβεδιλόλης, είναι εξαιρετικά ισχυροί αντιοξειδωτικοί παράγοντες, και εμφανίζουν 30 έως 80 φορές μεγαλύτερη δραστικότητα από εκείνη της καρβεδιλόλης.

Οι φαρμακοκινητικές μελέτες στον άνθρωπο έχουν δείξει ότι ο οξειδωτικός μεταβολισμός της καρβεδιλόλης είναι στερεοεκλεκτικός. Τα αποτελέσματα μίας in vitro μελέτης έδειξαν ότι διαφορετικά ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450 μπορεί να εμπλέκονται στις διαδικασίες οξείδωσης και υδροξυλίωσης συμπεριλαμβανομένων των CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 και CYP1A2. Μελέτες σε υγιείς εθελοντές και σε ασθενείς έχουν δείξει ότι το R-εναντιομερές μεταβολίζεται κατά κύριο λόγο από το CYP2D6. Το S- εναντιομερές μεταβολίζεται κατά κύριο λόγο από τα CYP2D6 και CYP2C9.

Γενετικός πολυμορφισμός

Τα αποτελέσματα των μελετών κλινικής φαρμακοκινητικής σε ανθρώπους έχουν δείξει ότι το CYP2D6 παίζει σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό της R και S-καρβεδιλόλης. Κατά συνέπεια οι συγκεντρώσεις της R και S-καρβεδιλόλης στο πλάσμα αυξάνονται σε εκείνους που μεταβολίζουν αργά το CYP2D6. Η σημασία του γονότυπου του CYP2D6 στη φαρμακοκινητική της R και S-καρβεδιλόλης επιβεβαιώθηκε σε φαρμακοκινητικές μελέτες πληθυσμού, ενώ άλλες μελέτες δεν επιβεβαίωσαν αυτήν την παρατήρηση. Διεξήχθη το συμπέρασμα ότι ο γενετικός πολυμορφισμός του CYP2D6 μπορεί να έχει περιορισμένη κλινική σημασία.

Απομάκρυνση

Μετά από εφάπαξ από στόματος χορήγηση 50 mg καρβεδιλόλης, περίπου 60% απεκκρίνεται στη χολή και απομακρύνεται με τα κόπρανα στη μορφή των μεταβολιτών εντός 11 ημερών. Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση, μόνο περίπου το 16% απεκκρίνεται στα ούρα στη μορφή της καρβεδιλόλης ή των μεταβολιτών της. Η απέκκριση μέσω των ούρων του αμετάβλητου φαρμάκου αντιπροσωπεύει λιγότερο από 2%. Μετά από ενδοφλέβια έγχυση 12.5 mg σε υγιείς εθελοντές, η κάθαρση της καρβεδιλόλης στο πλάσμα φτάνει περίπου τα 600 mL/min και ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής περίπου τις 2,5 ώρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής μίας κάψουλας 50 mg που παρατηρήθηκε στα ίδια άτομα ήταν 6,5 ώρες και αντιστοιχούσε πράγματι στο χρόνο ημίσειας ζωής απορρόφησης από την κάψουλα. Μετά από του στόματος χορήγηση, η συνολική κάθαρση στο σώμα της S-καρβεδιλόλης είναι περίπου δύο φορές μεγαλύτερη από τη R-καρβεδιλόλη.

β) Φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε ειδικούς πληθυσμούς

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Σε υπερτασικούς ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, η επιφάνεια κάτω από την καμπύλη των επιπέδων στο πλάσμα συναρτήσει του χρόνου, η ημιπερίοδος απομάκρυνσης και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα δεν μεταβάλλονται σημαντικά. Η νεφρική απομάκρυνση του αμετάβλητου φαρμάκου μειώνεται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Ωστόσο, οι μεταβολές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους είναι μέτριες. Καθώς η καρβεδιλόλη δεν διέρχεται από την μεμβράνη της αιμοκάθαρσης (πιθανώς λόγω του υψηλού βαθμού σύνδεσής της με τις πρωτεΐνες του πλάσματος) η ουσία δεν απομακρύνεται κατά την αιμοκάθαρση.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Μία φαρμακοκινητική μελέτη σε κιρρωτικούς ασθενείς έδειξε ότι η έκθεση (AUC) στην καρβεδιλόλη αυξήθηκε κατά 6.8 φορές σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τα υγιή άτομα. (βλ. Αντενδείξεις και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια Σε μία μελέτη σε 24 Γιαπωνέζων ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια, η κάθαρση της R- και της S-καρβεδιλόλης ήταν σημαντικά χαμηλότερη από την προηγουμένως υπολογισθείσα σε υγιείς εθελοντές. Τα αποτελέσματα αυτά υποδεικνύουν ότι η φαρμακοκινητική της R- και της S-καρβεδιλόλης μεταβάλλεται σημαντικά με την καρδιακή ανεπάρκεια.

Ηλικιωμένοι ασθενείς Η ηλικία δεν έχει σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της καρβεδιλόλης σε υπερτασικούς ασθενείς.

Παιδιά Διερεύνηση στην παιδιατρική έχει δείξει ότι η προσαρμοσμένη βάσει βάρους κάθαρση είναι σημαντικά μεγαλύτερη στα παιδιά σε σχέση με τους ενήλικες.

Μηχανισμός δράσης Η καρβεδιλόλη είναι ένας πολλαπλής δράσης αναστολέας των αδρενεργικών υποδοχέων, με ανασταλτικές ιδιότητες επί των α1, β1 και β2 αδρενεργικών υποδοχέων. Έχει καταδειχθεί πως η καρβεδιλόλη δρα προστατευτικώς επί των οργάνων. Η…

α) Γενικά χαρακτηριστικά #### Απορρόφηση Μετά από την από στόματος χορήγηση μίας κάψουλας 25 mg σε υγιή άτομα, η καρβεδιλόλη απορροφάται γρήγορα με τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα Cmax των 21 mg/L να επιτυγχάνεται μετά από περίπου 1,5 ώρα (tmax). Οι…