HALAVEN

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XX41

Το eribulin mesilate είναι ένας αναστολέας της δυναμικής ισορροπίας των μικροσωληνίσκων που ανήκει στην κατηγορία των αντινεοπλασματικών παραγόντων του halichondrin. Είναι ένα δομικά απλουστευμένο συνθετικό ανάλογο του halichondrin B, ενός φυσικού προϊόντος που απομονώθηκε από το θαλάσσιο σπόγγο Halichondria okadai.

Μηχανισμός δράσης

Το eribulin αναστέλλει τη φάση ανάπτυξης των μικροσωληνίσκων, χωρίς να επηρεάζει τη φάση της βράχυνσης, και δεσμεύει την τουμπουλίνη σε μη παραγωγικά συσσωματώματα. Το eribulin ασκεί τις επιδράσεις του μέσω ενός αντιμιτωτικού μηχανισμού που βασίζεται στην τουμπουλίνη ο οποίος οδηγεί σε αναστολή του κυτταρικού κύκλου στην φάση G2/M, σε διαταραχή των μιτωτικών ατράκτων και τελικά σε αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο μετά από παρατεταμένη και μη αναστρέψιμη μιτωτική παρεμπόδιση.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Καρκίνος του μαστού Η αποτελεσματικότητα του Eribulin στον καρκίνο του μαστού υποστηρίζεται κυρίως από δύο τυχαιοποιημένες συγκριτικές μελέτες Φάσης 3. Οι 762 ασθενείς, στη βασική μελέτη Φάσης 3 EMBRACE (Μελέτη 305), είχαν τοπικώς υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού και είχαν λάβει προηγουμένως τουλάχιστον δύο έως και κατά μέγιστο πέντε χημειοθεραπευτικά σχήματα, συμπεριλαμβανομένης μίας ανθρακυκλίνης και μίας ταξάνης (εκτός σε περίπτωση αντένδειξης). Η νόσος θα πρέπει να είχε εξελιχθεί εντός 6 μηνών από το τελευταίο χημειοθεραπευτικό σχήμα των ασθενών. Η κατάσταση HER2 των ασθενών ήταν: 16,1% θετική, 74,2% αρνητική και 9,7% άγνωστη, ενώ στο 18,9% των ασθενών ήταν τριπλά αρνητική. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 2:1 για να λάβουν είτε θεραπεία με Eribulin ή θεραπεία επιλογής του γιατρού (TPC), που συνίστατο σε 97% χημειοθεραπεία (26% βινορελβίνη, 18% γεμσιταβίνη, 18% καπεσιταβίνη, 16% ταξάνη, 9% ανθρακυκλίνη, 10% άλλη χημειοθεραπεία), ή 3% ορμονική θεραπεία. Η μελέτη πέτυχε το κύριο τελικό σημείο της με αποτέλεσμα συνολικής επιβίωσης (OS) που ήταν στατιστικά σημαντικά καλύτερο στην ομάδα eribulin σε σύγκριση με την ομάδα TPC στο 55% των περιστατικών. Αυτό το αποτέλεσμα επιβεβαιώθηκε με μια ενημερωμένη ανάλυση συνολικής επιβίωσης που διεξήχθη στο 77% των περιστατικών.

Μελέτη 305- Ενημερωμένη Συνολική Επιβίωση (στον πληθυσμό ITT)

α παλινδρόμηση αναλογικών κίνδυνων του Cox β Στρωματοποιημένη ανά γεωγραφική περιοχή, κατάσταση HER2/neu και πριν από τη θεραπεία με καπεσιταβίνη

Κατά την ανεξάρτητη αξιολόγηση, η διάμεση τιμή επιβίωσης ελεύθερης επιδείνωσης (PFS) ήταν 3,7 μήνες για το eribulin συγκριτικά με 2,2 μήνες του σκέλους TPC (αναλογία κινδύνου HR 0,865, 95% CI: 0,714, 1,048, p=0,137). Στους ανταποκρινόμενους αξιολογήσιμους ασθενείς, ο αντικειμενικός βαθμός ανταπόκρισης σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST ήταν 12,2% (95% CI: 9,4%, 15,5%) κατά την ανεξάρτητη αξιολόγηση του σκέλους eribulin συγκριτικά με το 4,7% (95% CI: 2,3%, 8,4%) του σκέλους TPC. Η θετική επίδραση στη συνολική επιβίωση (OS) παρατηρήθηκε τόσο στις ανταποκρινόμενες στην ταξάνη ομάδες ασθενών όσο και τις μη ανταποκρινόμενες στην ταξάνη ομάδες ασθενών. Στην ενημέρωση του OS, η αναλογία κινδύνου (HR) για την ομάδα του eribulin έναντι της ομάδας TPC ήταν κατά 0,90 (95%: CI 0,71, 1,14) μεγαλύτερη για τους ανταποκρινόμενους στην ταξάνη ασθενείς και κατά 0,73 (95% CI: 0,56, 0,96) για τους μη ανταποκρινόμενους στην ταξάνη ασθενείς. Η θετική επίδραση στο OS παρατηρήθηκε τόσο στην ομάδα ασθενών χωρίς προηγούμενη θεραπεία με καπεσιταβίνη όσο και στην ομάδα ασθενών με προηγούμενη θεραπεία με καπεσιταβίνη. Η ανάλυση του ενημερωμένου OS υπέδειξε όφελος επιβίωσης για την ομάδα του eribulin σε σύγκριση με την ομάδα TPC τόσο στους ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία με καπεσιταβίνη με HR 0,787 (95% CI 0,645, 0,961), όσο και για τους ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία με καπεσιταβίνη με ένα αντίστοιχο HR 0,865 (95% CI 0,606, 1,233). Η δεύτερη μελέτη Φάσης 3 σε προηγούμενης γραμμής μεταστατικό καρκίνο του μαστού, η μελέτη 301, ήταν μια τυχαιοποιημένη ανοιχτή μελέτη σε ασθενείς (n =1.102) με τοπικώς προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού για την εξέταση της αποτελεσματικότητας της μονοθεραπείας με Eribulin συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη αναφορικά με το OS και το PFS ως δεύτερο κύριο τελικό σημείο. Οι ασθενείς είχαν λάβει προηγουμένως κατά μέγιστο τρία χημειοθεραπευτικά σχήματα, συμπεριλαμβανομένης μίας ανθρακυκλίνης και μίας ταξάνης και κατά μέγιστο δύο για προχωρημένη νόσο, ενώ το ποσοστό εκείνων που είχαν λάβει προηγουμένως 0, 1 ή 2 χημειοθεραπείες για μεταστατικό καρκίνο του μαστού ήταν 20,0%, 52,0% ή 27,2% αντίστοιχα. Η κατάσταση HER2 των ασθενών ήταν: 15,3% θετική, 68,5% αρνητική και 16,2% άγνωστη, ενώ στο 25,8% των ασθενών ήταν τριπλά αρνητική.

Μελέτη 301- Συνολική Επιβίωση (στον πληθυσμό ITT)

α παλινδρόμηση αναλογικών κίνδυνων του Cox β Στρωματοποιημένη ανά γεωγραφική περιοχή, κατάσταση HER2/neu

Η αξιολόγηση της ανάλυσης της επιβίωσης ελεύθερης νόσου από ανεξάρτητο παράγοντα ήταν παρόμοια ανάμεσα στο eribulin και την καπεσιταβίνη με διάμεσες τιμές της τάξεως των 4,1 μηνών έναντι 4,2 μηνών (αναλογία κινδύνου HR 1,08%, [95% CI: 0,932, 1,250]) αντίστοιχα. Η αξιολόγηση του αντικειμενικού βαθμού ανταπόκρισης από ανεξάρτητο παράγοντα ήταν επίσης παρόμοια ανάμεσα στο eribulin και την καπεσιταβίνη, 11,0% (95% CI: 8,5, 13,9) στην ομάδα του eribulin και 11,5% (95% CI: 8,9, 14,5) στην ομάδα της καπεσιταβίνης. Η συνολική επιβίωση στους ασθενείς αρνητικής HER2 και τους ασθενείς θετικής HER2 στις ομάδες του eribulin και τις ομάδες ελέγχου στη μελέτη 305 και τη μελέτη 302 παρουσιάζονται παρακάτω:

Μελέτη 305 Ενημερωμένη Ανάλυση Συνολικής Επιβίωσης στον πληθυσμό του ITT

Μελέτη 301 Συνολική Επιβίωση στον πληθυσμό του ITT

Σημείωση: Η ταυτόχρονη θεραπεία αντι-HER2 δεν συμπεριλήφθηκε στη Μελέτη 305 και τη Μελέτη 301.

Λιποσάρκωμα Η αποτελεσματικότητα του eribulin σε λιποσάρκωμα υποστηρίζεται από τη βασική Φάσης 3 μελέτη σαρκώματος (Μελέτη 309). Οι ασθενείς σε αυτή τη μελέτη (n=452) είχαν τοπικώς υποτροπιάζον, ανεγχείρητο ή/και μεταστατικό σάρκωμα μαλακών μορίων ενός εκ των δύο υποτύπων - λειομυοσάρκωμα ή λιποσάρκωμα. Οι ασθενείς είχαν λάβει τουλάχιστον δύο προηγούμενα χημειοθεραπευτικά σχήματα, ένα εκ των οποίων έπρεπε να ήταν μια ανθρακυκλίνη (εκτός εάν αντενδεικνυόταν). Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου εντός 6 μηνών από το τελευταίο χημειοθεραπευτικό σχήμα τους. Τυχαιοποιήθηκαν 1:1 για να λάβουν είτε eribulin 1,23 mg/m2 την ημέρα 1 και 8 ενός κύκλου 21 ημερών ή δακαρβαζίνη 850 mg/m2, 1.000 mg/m2 ή 1.200 mg/m2 (δόση που καθορίστηκε από τον ερευνητή πριν την τυχαιοποίηση), κάθε 21 ημέρες. Στη Μελέτη 309, παρατηρήθηκε μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στο OS σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος του eribulin σε σύγκριση με το σκέλος ελέγχου. Αυτό μεταφράστηκε σε βελτίωση 2 μηνών στο διάμεσο OS (13,5 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με eribulin έναντι 11,5 μηνών για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δακαρβαζίνη). Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στο ποσοστό επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου ή συνολικής ανταπόκρισης μεταξύ των σκελών θεραπείας στον συνολικό πληθυσμό. Οι επιδράσεις της θεραπείας με eribulin περιορίστηκαν σε ασθενείς με λιποσάρκωμα (45% αποδιαφοροποιημένο, 37% μυξοειδές/από στρογγυλοκύτταρα και 18% πλειόμορφο στη Μελέτη 309) βάσει προσχεδιασμένων αναλύσεων υποομάδων των OS και PFS. Δεν υπήρξε διαφορά στην αποτελεσματικότητα μεταξύ eribulin και δακαρβαζίνης σε ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό λειομυοσάρκωμα.

Μελέτη 309

Κατανομή

Η φαρμακοκινητική του eribulin χαρακτηρίζεται από μια φάση ταχείας κατανομής που ακολουθείται από μια φάση παρατεταμένης απομάκρυνσης, με μέσο τελικό χρόνο ημιζωής περίπου 40 ώρες. Έχει μεγάλο όγκο κατανομής (εύρος μέσων τιμών 43 έως 114 l/m2). Το eribulin δεσμεύεται ασθενώς με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η δέσμευση του eribulin με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (100-1000 ng/ml) κυμάνθηκε από 49% έως 65% στο ανθρώπινο πλάσμα.

Βιομετασχηματισμός

Το αμετάβλητο eribulin ήταν η βασική μορφή που κυκλοφορούσε στο πλάσμα μετά από χορήγηση 14C-eribulin στους ασθενείς. Οι συγκεντρώσεις μεταβολιτών αντιπροσώπευαν ένα ποσοστό < 0,6% της μητρικής ένωσης, επιβεβαιώνοντας ότι δεν υπάρχουν βασικοί ανθρώπινοι μεταβολίτες του eribulin.

Αποβολή

Το Eribulin έχει χαμηλή κάθαρση (εύρος μέσων τιμών 1,16 έως 2,42 l/h/m2). Δεν παρατηρήθηκε σημαντική συσσώρευση του eribulin σε εβδομαδιαία χορήγηση. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες δεν είναι δοσοεξαρτώμενες ή χρονοεξαρτώμενες στο εύρος δόσεων του eribulin 0,22 έως 3,53 mg/m2. Το Eribulin απεκκρίνεται κυρίως με χολική απέκκριση. Ο πρωτεϊνικός μεταφορέας που συμμετέχει στην απέκκριση δεν είναι αυτή τη στιγμή γνωστός. Προκλινικές in vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι το eribulin μεταφέρεται από την Pgp. Ωστόσο, έχει αποδειχθεί ότι σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις το eribulin δεν είναι αναστολέας της Pgp in vitro. Επιπρόσθετα, in vivo, η συγχορήγηση κετοκοναζόλης, ενός αναστολέα της Pgp, δεν έχει καμία επίδραση στην έκθεση του eribulin (AUC και Cmax). In vitro μελέτες έχουν επίσης υποδείξει ότι το eribulin δεν αποτελεί υπόστρωμα για το μεταφορέα 1 οργανικού κατιόντος (OCT1). Μετά τη χορήγηση του 14C-eribulin στους ασθενείς, περίπου το 82% της δόσης απεκκρίθηκε στα κόπρανα και το 9% στα ούρα υποδεικνύοντας ότι η νεφρική κάθαρση δεν αποτελεί σημαντική οδό απέκκρισης του eribulin. Το αμετάβλητο eribulin αποτελούσε το μεγαλύτερο μέρος της συνολικής ραδιενέργειας στα κόπρανα και τα ούρα.

Ηπατική δυσλειτουργία

Μια μελέτη αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική του eribulin σε ασθενείς με ήπια (Child-Pugh A, n=7) και μέτρια (Child-Pugh B, n=4) ηπατική δυσλειτουργία λόγω ηπατικών μεταστάσεων. Σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (n=6), η έκθεση του eribulin αυξήθηκε κατά 1,8 φορές και 3 φορές σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Η χορήγηση του Eribulin σε δόση 0,97 mg/m2 σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία και σε δόση 0,62 mg/m2 σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία οδήγησε σε κάπως υψηλότερη έκθεση από ό,τι μετά από μία δόση 1,23 mg/m2 σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Το Eribulin δεν μελετήθηκε σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C). Δεν υπάρχει μελέτη για ασθενείς µε ηπατική δυσλειτουργία λόγω κίρρωσης. Βλ. Δοσολογία για δοσολογικές συστάσεις.

Νεφρική δυσλειτουργία

Παρατηρήθηκε αυξημένη έκθεση του eribulin σε ορισμένους ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή μείωση της νεφρικής λειτουργίας, με υψηλή μεταβλητότητα μεταξύ ατόμων. Η φαρμακοκινητική του eribulin αξιολογήθηκαν σε μια Φάσης 1 μελέτη σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (Κάθαρση κρεατινίνης: ≥ 80 ml/min, n = 6), μέτρια (30-50 ml/min, n = 7) ή σοβαρή (15-<30 ml/min, n = 6) νεφρική δυσλειτουργία. Η κάθαρση κρεατινίνης υπολογίστηκε με τον τύπο Cockcroft-Gault. Παρατηρήθηκε μια υψηλότερη κατά 1,5 φορές (90% CI: 0,9-2,5) κανονικοποιημένη ως προς τη δόση AUC(0-inf) σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Βλ. Δοσολογία για δοσολογικές συστάσεις.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Συλλέχθηκαν συγκεντρώσεις eribulin στο πλάσμα από 83 παιδιατρικούς ασθενείς (εύρος ηλικίας: 2 έως 17 ετών), με ανθεκτικούς ή υποτροπιάζοντες συμπαγείς όγκους και λεμφώματα, οι οποίοι έλαβαν eribulin στις Μελέτες 113, 213 και 223. Η φαρμακοκινητική του eribulin στους παιδιατρικούς ασθενείς ήταν συγκρίσιμη με αυτήν των ενηλίκων ασθενών με STS και των ασθενών με άλλους τύπους όγκου. Η έκθεση στο eribulin στους παιδιατρικούς ασθενείς ήταν παρόμοια με την έκθεση σε ενήλικες ασθενείς. Η συγχορήγηση ιρινοτεκάνης δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική του eribulin σε παιδιατρικούς ασθενείς με ανθεκτικούς/υποτροπιάζοντες συμπαγείς όγκους.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XX41 Το eribulin mesilate είναι ένας αναστολέας της δυναμικής ισορροπίας των μικροσωληνίσκων που ανήκει στην κατηγορία των αντινεοπλασματικών παραγόντων του…

Κατανομή Η φαρμακοκινητική του eribulin χαρακτηρίζεται από μια φάση ταχείας κατανομής που ακολουθείται από μια φάση παρατεταμένης απομάκρυνσης, με μέσο τελικό χρόνο ημιζωής περίπου 40 ώρες. Έχει μεγάλο όγκο κατανομής (εύρος μέσων τιμών **43…