OLUMIANT

Φαρμακοδυναμική κατηγορία

Ανοσοκατασταλτικά, εκλεκτικά ανοσοκατασταλτικά, Κωδικός ATC: L04AF02

Μηχανισμός δράσης

Η μπαρισιτινίμπη είναι ένας εκλεκτικός και αναστρέψιμος αναστολέας της JAK1 και της JAK2. Σε μεμονωμένες αναλύσεις ενζύμων, η μπαρισιτινίμπη ανέστειλε τη δράση των JAK1, JAK2, Τυροσινικής Κινάσης 2 και JAK3 με τις τιμές IC50 να είναι 5,9, 5,7, 53 και > 400 nM, αντίστοιχα.

Οι κινάσες Janus (JAK) είναι ένζυμα μεταγωγής ενδοκυτταρικών σημάτων από τους υποδοχείς της κυτταρικής επιφάνειας για έναν αριθμό κυτταροκινών και αυξητικών παραγόντων που ενέχονται στην αιμοποίηση, τη φλεγμονή και την ανοσολογική λειτουργία. Εντός της ενδοκυτταρικής οδού σηματοδότησης, οι JAK φωσφορυλιώνουν και ενεργοποιούν τους μεταγωγείς σήματος και τους ενεργοποιητές της μεταγραφής (STATs), οι οποίοι ενεργοποιούν τη γονιδιακή έκφραση εντός του κυττάρου. Η μπαρισιτινίμπη διαμορφώνει αυτές τις οδούς σηματοδότησης μέσω της μερικής αναστολής της ενζυματικής δράσης των JAK1 και JAK2, μειώνοντας έτσι τη φωσφορυλίωση και την ενεργοποίηση των STATs.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Αναστολή της επαγόμενης από IL-6 φωσφορυλίωσης των STAT3

Η χορήγηση μπαρισιτινίμπης οδήγησε σε δοσοεξαρτώμενη αναστολή της επαγόμενης από IL-6 φωσφορυλίωσης των STAT3 στο ολικό αίμα σε υγιή άτομα, με τη μέγιστη αναστολή να παρατηρείται 2 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης, η οποία επέστρεψε σε επίπεδα κοντά σε εκείνα της έναρξης εντός 24 ωρών.

Ανοσοσφαιρίνες

Οι μέσες τιμές των IgG, IgM και IgA στον ορό μειώθηκαν από τις 12 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας και παρέμειναν σταθερές σε χαμηλότερη τιμή από εκείνη κατά την έναρξη της μελέτης για έως και τουλάχιστον 104 εβδομάδες. Για τους περισσότερους ασθενείς, οι μεταβολές στις ανοσοσφαιρίνες ήταν εντός του φυσιολογικού εύρους αναφοράς.

Λεμφοκύτταρα

Ο μέσος απόλυτος αριθμός λεμφοκυττάρων αυξήθηκε από την 1η εβδομάδα μετά την έναρξη της θεραπείας, επανήλθε στα επίπεδα κατά την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 24 και στη συνέχεια παρέμεινε σταθερός για έως και τουλάχιστον 104 εβδομάδες. Για τους περισσότερους ασθενείς, οι μεταβολές του αριθμού των λεμφοκυττάρων ήταν εντός του φυσιολογικού εύρους αναφοράς.

C-αντιδρώσα πρωτεΐνη

Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, μειώσεις της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) στον ορό παρατηρήθηκαν ήδη 1 εβδομάδα μετά την έναρξη της θεραπείας και διατηρήθηκαν καθ’ όλη τη διάρκεια της χορήγησης του φαρμάκου.

Κρεατινίνη

Σε κλινικές δοκιμές, η μπαρισιτινίμπη προκάλεσε μία μέση αύξηση των επιπέδων κρεατινίνης στον ορό κατά 3,8 µmol/l μετά δύο εβδομάδες θεραπείας, ενώ τα επίπεδα αυτά παρέμειναν σταθερά στη συνέχεια. Αυτό μπορεί να οφείλεται στην αναστολή της έκκρισης κρεατινίνης από την μπαρισιτινίμπη στα νεφρικά σωληνάρια. Κατά συνέπεια, οι εκτιμήσεις του ρυθμού σπειραματικής διήθησης με βάση την κρεατινίνη ορού μπορεί να είναι ελαφρώς μειωμένες, χωρίς πραγματική απώλεια της νεφρικής λειτουργίας ή εμφάνιση νεφρικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Στη γυροειδή αλωπεκία, η μέση κρεατινίνη ορού συνέχισε να αυξάνεται μέχρι την εβδομάδα 52. Στην ατοπική δερματίτιδα και τη γυροειδή αλωπεκία, η μπαρισιτινίμπη σχετίστηκε με μείωση των επιπέδων κυστατίνης C (χρησιμοποιείται επίσης για την εκτίμηση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης) την εβδομάδα 4, χωρίς περαιτέρω μειώσεις στη συνέχεια.

In vitro δερματικά μοντέλα

Σε ένα in-vitro ανθρώπινο δερματικό μοντέλο στο οποίο χορηγήθηκαν προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες (δηλ. IL-4, IL-13, IL-31), η μπαρισιτινίμπη μείωσε την έκφραση του pSTAT3 στα επιδερμικά κερατινοκύτταρα και αύξησε την έκπραση της φιλαγγρίνης, μίας πρωτεΐνης που συμμετέχει στη λειτουργία του δερματικού φραγμού και την παθογένεια της ατοπικής δερματίτιδας.

Μελέτη εμβολιασμού

Η επίδραση της μπαρισιτινίμπης στη χυμική απάντηση προς μη ζώντα εμβόλια, αξιολογήθηκε σε 106 ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, υπό σταθερή θεραπεία με μπαρισιτινίμπη 2 ή 4 mg, οι οποίοι έλαβαν αδρανοποιημένα εμβόλια έναντι πνευμονιόκοκκου ή τετάνου. Η πλειοψηφία αυτών των ασθενών (n = 94) έλαβαν συγχρόνως μεθοτρεξάτη. Για το σύνολο του πληθυσμού, ο εμβολιασμός έναντι του πνευμονιόκοκκου οδήγησε σε ικανοποιητική IgG ανοσολογική απάντηση σε 68% (95% CI: 58,4%, 76,2%) των ασθενών. Σε 43,1% (95% CI: 34%, 52,8%) των ασθενών, επετεύχθη ικανοποιητική IgG ανοσολογική απάντηση στον εμβολιασμό έναντι του τετάνου.

Μετά την από του στόματος χορήγηση μπαρισιτινίμπης, μία αναλογική προς τη δόση αύξηση της συστηματικής έκθεσης παρατηρήθηκε εντός του εύρους θεραπευτικής δόσης. Η φαρμακοκινητική της μπαρισιτινίμπης είναι γραμμική ως προς τον χρόνο.

Απορρόφηση

Μετά την από του στόματος χορήγηση, η μπαρισιτινίμπη απορροφάται ταχέως με διάμεσο tmax περίπου 1 ώρας (εύρος 0,5 - 3,0 ώρες) και απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα περίπου 79% (CV = 3,94%). Η πρόσληψη τροφής οδήγησε σε μειωμένη έκθεση κατά έως και 14%, μείωση της Cmax κατά έως και 18% και καθυστερημένο tmax κατά 0,5 ώρες. Η χορήγηση μαζί με γεύματα δεν σχετίστηκε με κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση.

Κατανομή

Ο μέσος όγκος κατανομής μετά από χορήγηση ενδοφλέβιας έγχυσης ήταν 76 l, υποδεικνύοντας κατανομή της μπαρισιτινίμπης στους ιστούς. Η μπαρισιτινίμπη συνδέεται σε ποσοστό περίπου 50% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός

Ο μεταβολισμός της μπαρισιτινίμπης γίνεται μέσω του CYP3A4, με λιγότερο από 10% της δόσης να ταυτοποιείται ως υποβαλλόμενο σε βιομετασχηματισμό. Ουδείς από τους μεταβολίτες ήταν ποσοτικά προσδιορίσιμος στο πλάσμα. Σε μία μελέτη κλινικής φαρμακολογίας, η μπαρισιτινίμπη απεκκρινόταν κατά κύριο λόγο ως η αμετάβλητη δραστική ουσία στα ούρα (69%) και τα κόπρανα (15%), ενώ ταυτοποιήθηκαν μόνο 4 ελάσσονες οξειδωτικοί μεταβολίτες (3 στα ούρα και 1 στα κόπρανα), οι οποίοι αποτελούσαν περίπου το 5% και το 1% της δόσης, αντίστοιχα. In vitro, η μπαρισιτινίμπη είναι υπόστρωμα για τα CYP3A4, OAT3, Pgp, BCRP και MATE2-K και μπορεί να είναι κλινικά σημαντικός αναστολέας του μεταφορέα OCT1 (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Η μπαρισιτινίμπη δεν είναι αναστολέας των μεταφορέων OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 και MATE2-K, σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις.

Αποβολή

Η νεφρική αποβολή είναι ο κύριος μηχανισμός κάθαρσης της μπαρισιτινίμπης μέσω σπειραματικής διήθησης και ενεργητικής έκκρισης μέσω των OAT3, Pgp, BCRP και MATE2-K. Σε μία μελέτη κλινικής φαρμακολογίας, περίπου 75% της χορηγηθείσας δόσης αποβλήθηκε στα ούρα, ενώ περίπου 20% της δόσης αποβλήθηκε στα κόπρανα.

Η μέση φαινομενική κάθαρση (CL/F) και ο χρόνος ημίσειας ζωής σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα ήταν 9,42 l/hr (CV = 34,3%) και 12,5 ώρες (CV = 27,4%), αντίστοιχα. Η Cmax και η AUC σε σταθερή κατάσταση ήταν κατά 1,4 φορές και κατά 2,0 φορές υψηλότερες, αντίστοιχα, στους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα σε σύγκριση με τα υγιή άτομα.

Η μέση φαινομενική κάθαρση (CL/F) και ο χρόνος ημίσειας ζωής σε ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα ήταν 11,2 l/hr (CV = 33,0%) και 12,9 ώρες (CV = 36,0%), αντίστοιχα. Η Cmax και η AUC σε σταθερή κατάσταση σε ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα είναι 0,8 φορές οι τιμές που έχουν παρατηρηθεί στη ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Η μέση φαινομενική κάθαρση (CL/F) και ο χρόνος ημίσειας ζωής σε ασθενείς με γυροειδή αλωπεκία ήταν 11,0 l/hr (CV = 36,0%) και 15,8 ώρες (CV = 35,0%), αντίστοιχα. Η Cmax και η AUC σε σταθερή κατάσταση σε ασθενείς με γυροειδή αλωπεκία είναι 0,9 φορές οι τιμές που έχουν παρατηρηθεί στη ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η νεφρική λειτουργία βρέθηκε ότι επηρεάζει σημαντικά την έκθεση στην μπαρισιτινίμπη. Ο μέσος λόγος της AUC σε ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία προς εκείνη σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία είναι 1,41 (90% CI: 1,15-1,74) και 2,22 (90% CI: 1,81-2,73), αντίστοιχα. Ο μέσος λόγος της Cmax σε ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία προς εκείνη σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία είναι 1,16 (90% CI: 0,92-1,45) και 1,46 (90%CI: 1,17-1,83), αντίστοιχα. Βλ. Δοσολογία για δοσολογικές συστάσεις.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν παρουσιάστηκε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της μπαρισιτινίμπης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η χρήση της μπαρισιτινίμπης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Ηλικιωμένοι

Ηλικία ≥ 65 ετών ή ≥ 75 ετών δεν έχει επίδραση στην έκθεση στην μπαρισιτινίμπη (Cmax και AUC).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Φαρμακοκινητική σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα

Ο χρόνος ημίσειας ζωής σε παιδιατρικούς ασθενείς από 2 έως κάτω των 18 ετών ήταν 8 έως 9 ώρες.

Έκθεση σε παιδιατρικούς ασθενείς βάρους < 30 kg και ≥ 30 kg: Σε ασθενείς < 30 kg με μέση ηλικία και εύρος 8,1 (2,0 - 16,0) έτη, ο μέσος όρος και ο CV% για την AUC και τη Cmax ήταν 381 hng/mL (76%) και 62,1 ng/mL (39%), αντίστοιχα. Σε ασθενείς ≥ 30 kg με μέση ηλικία και εύρος 14,1 (9,0 - 17,0), ο μέσος όρος και ο CV% για την AUC και τη Cmax ήταν 438 hng/mL (68%) and 60,7 ng/mL (30%), αντίστοιχα.

Έκθεση σε παιδιατρικούς ασθενείς βάρους 10 έως < 20 kg και 20 έως < 30 kg: Σε ασθενείς 10 έως < 20 kg με μέση ηλικία και εύρος 5,1 (2,0 - 8,0) έτη, ο μέσος όρος και ο CV% για την AUC και τη Cmax ήταν 458 hng/mL (81%) και 77,6 ng/mL (38%), αντίστοιχα. Σε ασθενείς 20 έως < 30 kg με μέση ηλικία και εύρος 10,3 (6,0 - 16,0), ο μέσος όρος και ο CV% για την AUC και τη Cmax ήταν 327 hng/mL (66%) and 51,2 ng/mL (22%), αντίστοιχα.

Φαρμακοκινητική σε παιδιατρικούς ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα

Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής σε παιδιατρικούς ασθενείς από 2 έως κάτω των 18 ετών ήταν 13 έως 18 ώρες.

Έκθεση σε παιδιατρικούς ασθενείς βάρους < 30 kg και ≥ 30 kg: Σε ασθενείς < 30 kg με μέση ηλικία και εύρος 6,4 (2,0 - 11,1) έτη, ο μέσος όρος και ο CV% για την AUC και τη Cmax ήταν 404 hng/mL (78%) και 60,4 ng/mL (28%), αντίστοιχα. Σε ασθενείς ≥ 30 kg με μέση ηλικία και εύρος 13,5 (6,2 - 17,9), ο μέσος όρος και ο CV% για την AUC και τη Cmax ήταν 529 hng/mL (102%) and 57,0 ng/mL (42%), αντίστοιχα.

Έκθεση σε παιδιατρικούς ασθενείς βάρους 10 έως < 20 kg και 20 έως < 30 kg: Σε ασθενείς από 10 έως < 20 kg με μέση ηλικία και εύρος 4,8 (2,0 - 6,9) έτη, ο μέσος όρος και ο CV% για την AUC και τη Cmax ήταν 467 hng/mL (80%) και 73,4 ng/mL (21%), αντίστοιχα. Σε ασθενείς από 20 έως < 30 kg με μέση ηλικία και εύρος 7,5 (4,8 - 11,1), ο μέσος όρος και ο CV% για την AUC και τη Cmax ήταν 363 hng/mL (72%) and 52,0 ng/mL (21%), αντίστοιχα.

Άλλοι ενδογενείς παράγοντες

Το σωματικό βάρος, η ηλικία, το φύλο, η φυλή και η εθνικότητα δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της μπαρισιτινίμπης σε ενήλικες ασθενείς. Οι μέσες επιδράσεις των ενδογενών παραγόντων στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους (AUC και Cmax) βρίσκονταν γενικά εντός των ορίων της φαρμακοκινητικής διακύμανσης της μπαρισιτινίμπης μεταξύ των ασθενών. Κατά συνέπεια, δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης με βάση αυτούς τους παράγοντες των ασθενών.

Φαρμακοδυναμική κατηγορία Ανοσοκατασταλτικά, εκλεκτικά ανοσοκατασταλτικά, Κωδικός ATC: L04AF02 ### Μηχανισμός δράσης Η μπαρισιτινίμπη είναι ένας εκλεκτικός και αναστρέψιμος αναστολέας της JAK1 και της JAK2. Σε μεμονωμένες αναλύσεις ενζύμων, η…