ONTOZRY

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιεπιληπτικοί παράγοντες, άλλοι αντιεπιληπτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: N03AX25.

Μηχανισμός δράσης

Το cenobamate είναι ένα μικρό μόριο με διπλό μηχανισμό δράσης. Είναι ένας θετικός αλλοστερικός τροποποιητής των υποτύπων του διαύλου ιόντων του γ-αμινοβουτυρικού οξέος (GABAA), ο οποίος δεν δεσμεύεται στη θέση δέσμευσης της βενζοδιαζεπίνης. Το cenobamate έχει επίσης δειχθεί ότι μειώνει την επαναλαμβανόμενη νευρωνική πυροδότηση ενισχύοντας την αδρανοποίηση των καναλιών νατρίου και αναστέλλοντας το εμμένον συστατικό του ρεύματος νατρίου. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης με τον οποίο το cenobamate ασκεί τις θεραπευτικές του επιδράσεις σε ασθενείς με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης είναι άγνωστος.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη QT σε υγιείς εθελοντές, έχει παρατηρηθεί δοσοεξαρτώμενη βράχυνση του διαστήματος QTcF με το cenobamate. Η μέση ΔΔQTcF είναι -10,8 [ΔΕ: -13,4, -8,2] msec για τα 200 mg μία φορά την ημέρα και -18,4 [ΔΕ: -21,5, -15,2] msec για τα 500 mg μία φορά την ημέρα (1,25 φορές επί τη μέγιστη συνιστώμενη δόση). Δεν παρατηρήθηκαν μειώσεις του διαστήματος QTc κάτω των 340 msec (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα του cenobamate ως συμπληρωματική θεραπεία σε επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης μελετήθηκε σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ενήλικες ασθενείς με επιληψία εστιακής έναρξης που δεν έχουν ελεγχθεί επαρκώς παρά το ιστορικό θεραπείας με αντιεπιληπτικά προϊόντα. Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με ένα έως τρία συγχορηγούμενα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα που παρέμειναν σταθερά κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής θεραπείας της μελέτης. Η ημερήσια δόση του cenobamate κυμάνθηκε από 100 έως 400 mg/ημέρα.

Η μελέτη είχε προοπτική αρχική περίοδο 8 εβδομάδων, κατά τη διάρκεια της οποίας οι ασθενείς έπρεπε να έχουν τουλάχιστον 3 ή 4 επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης ανά 28 ημέρες χωρίς περίοδο χωρίς επιληπτικές κρίσεις που να υπερβαίνει τις 3 έως 4 εβδομάδες, ακολουθούμενη από περίοδο θεραπείας 18 εβδομάδων συμπεριλαμβανομένων των 12 εβδομάδων σε σταθερή δόση. Τα συχνότερα λαμβανόμενα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα κατά τον χρόνο ένταξης στη μελέτη ήταν η λεβετιρακετάμη, η λαμοτριγίνη, η καρβαμαζεπίνη και η λακοσαμίδη. Όλα τα άτομα που εντάχθηκαν στη μελέτη συνέχισαν να παρουσιάζουν επιληπτικές κρίσεις, παρά το γεγονός ότι η πλειονότητα είχε ιστορικό θεραπείας με 2 ή περισσότερα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα. Περισσότερο από το 80% των ασθενών λάμβανε δύο ή περισσότερα συγχορηγούμενα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα κατά τον χρόνο της ένταξης στη μελέτη. Οι εκβάσεις αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 3.

Η μελέτη συνέκρινε τις δόσεις του cenobamate 100 mg/ημέρα, 200 mg/ημέρα και 400 mg/ημέρα με το εικονικό φάρμακο, επιπλέον της καθιερωμένης φροντίδας. Οι ασθενείς συνέχισαν τη σταθερή θεραπεία σε ένα έως τρία αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα υποβάθρου. Οι ασθενείς ξεκίνησαν με ημερήσια δόση 50 mg, η οποία στη συνέχεια αυξήθηκε κατά 50 mg/ημέρα κάθε εβδομάδα μέχρι την επίτευξη της δόσης των 200 mg/ημέρα, και η οποία στη συνέχεια αυξήθηκε κατά 100 mg/ημέρα κάθε εβδομάδα στα άτομα που τυχαιοποιήθηκαν στα 400 mg/ημέρα.

Ο Πίνακας 3 δείχνει την αναλογία των ασθενών που παρουσίασαν μείωση 50% ή μεγαλύτερη στη συχνότητα των επιληπτικών κρίσεων από την έναρξη.

Πίνακας 3: Αναλογία ασθενών που παρουσίασε 50% ή μεγαλύτερη ανταπόκριση στη Μελέτη C017

1 Σε διάστημα 12 εβδομάδων με διπλά τυφλή θεραπεία σταθερής δόσης

Η Εικόνα 1 δείχνει το ποσοστό των ασθενών ανά κατηγορία ανταπόκρισης στις επιληπτικές κρίσεις κατά τη διάρκεια της φάσης συντήρησης με αυξανόμενα αυστηρά κριτήρια ανταπόκρισης.

Εικόνα 1: Αθροιστική κατανομή της ποσοστιαίας μείωσης των επιληπτικών κρίσεων από την έναρξη ανά ομάδα θεραπείας κατά την περίοδο 12 εβδομάδων της σταθερής δόσης στη Μελέτη

[Εικόνα: Γράφημα αθροιστικής κατανομής ποσοστιαίας μείωσης επιληπτικών κρίσεων για cenobamate 100, 200, 400 mg/ημέρα και εικονικό φάρμακο, με τιμές-p.]

Στη μελέτη, 4 από τους 102 (3,9%) ασθενείς στην ομάδα του cenobamate 100 mg/ημέρα, 11 από τους 98 (11,2%) ασθενείς στην ομάδα του cenobamate 200 mg/ημέρα, 20 από τους 95 (21,1%) ασθενείς στην ομάδα του cenobamate 400 mg/ημέρα και 1 από τους 102 (1%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου δεν εμφάνισαν επιληπτικές κρίσεις (100% μείωση στις επιληπτικές κρίσεις) κατά τη διάρκεια της φάσης σταθερής δόσης 12 εβδομάδων. Παρόμοιες ανταποκρίσεις παρατηρήθηκαν σε υποπληθυσμούς μεγαλύτερους ή μικρότερους από τη διάμεση συχνότητα επιληπτικών κρίσεων, και μεγαλύτερους ή μικρότερους από τη διάμεση διάρκεια της νόσου.

Μακροχρόνια μελέτη ανοικτής επισήμανσης

Η πλειονότητα των ασθενών επέλεξε να ενταχθεί στην επέκταση ανοικτής επισήμανσης από τη Μελέτη 1 (98,9%). Το 80% των ασθενών παρέμεινε στη μελέτη για τουλάχιστον 12 μήνες, και το 58% για τουλάχιστον 60 μήνες. Συνελέγησαν επιπλέον δεδομένα για τη συχνότητα των επιληπτικών κρίσεων και συμφωνούσαν με τα αποτελέσματα από το διπλά τυφλό τμήμα της μελέτης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Κενομπαμάτη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην επιληψία (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Απορρόφηση

Το cenobamate απορροφάται καλά (τουλάχιστον 88% με βάση την ανάκτηση στα ούρα) μετά από την από στόματος χορήγηση, με διάμεση τιμή Tmax που κυμαίνεται από 1 έως 4 ώρες μετά τη χορήγηση εφάπαξ ή πολλαπλών δόσεων σε κατάσταση νηστείας στο εύρος των 10 έως 400 mg.

Η συγχορήγηση με γεύμα πλούσιο σε λιπαρά (800-1.000 kcal με 50% λιπαρά) δεν έδειξε σημαντική επίδραση στον ρυθμό και στην έκταση της απορρόφησης του cenobamate.

Οι εκθέσεις στο πλάσμα για θρυμματισμένα δισκία cenobamate αναμεμειγμένα σε νερό, που χορηγήθηκαν είτε από το στόμα είτε μέσω ρινογαστρικού σωλήνα, ήταν συγκρίσιμες με ολόκληρα δισκία (διαστήματα εμπιστοσύνης για AUC και Cmax εντός 80-125%). Η διάμεση Tmax για θρυμματισμένα δισκία είναι 0,5 ώρες.

Κατανομή

Ο φαινόμενος όγκος κατανομής (Vd/F) του cenobamate μετά από χορήγηση από το στόμα είναι περίπου 40-50 l. Η δέσμευση του cenobamate στην πρωτεΐνη του πλάσματος είναι 60% και είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση in vitro. Το cenobamate συνδέεται κυρίως με την ανθρώπινη πρωτεΐνη, αλβουμίνη.

Βιομετασχηματισμός

Το cenobamate μεταβολίζεται εκτενώς. Η κύρια μεταβολική οδός είναι η γλυκουρονιδίωση μέσω του UGT2B7 και σε μικρότερο βαθμό μέσω του UGT2B4. Στις ελάσσονες οδούς μεταβολισμού του cenobamate περιλαμβάνεται η οξείδωση μέσω CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6 και σε μικρότερο βαθμό μέσω CYP2C19 και CYP3A4/5.

Αποβολή

Το cenobamate και οι μεταβολίτες του αποβάλλονται κυρίως μέσω των ούρων. Η απέκκριση μέσω των κοπράνων αντιστοιχούσε μόνο στο 5,2% της δόσης. Περισσότερο από το 50% της δόσης απεκκρίθηκε εντός 72 ωρών. Ο φαινόμενος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής του cenobamate στο πλάσμα ήταν 50-60 ώρες εντός του θεραπευτικού εύρους από 100 mg/ημέρα έως 400 mg/ημέρα. Η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται έως τις 14 ημέρες.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η Cmax του cenobamate αυξήθηκε αναλογικά με αυξανόμενες δόσεις μετά από εφάπαξ από στόματος δόσεις από 5 έως 750 mg και πολλαπλές από στόματος δόσεις από 50 έως 500 mg/ημέρα. Οι εκθέσεις σε σταθερή κατάσταση (Cmax και AUC) αυξήθηκαν αναλογικά με αυξανόμενες δόσεις εντός του θεραπευτικού εύρους (100 έως 400 mg), αλλά η κάθαρση των δόσεων κάτω των 100 mg/ημέρα μπορούν να γίνει ταχύτερα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Η AUC του cenobamate στο πλάσμα ήταν 1,4 έως 1,5 φορές υψηλότερη σε άτομα με ήπια (CLcr 60 έως < 90 ml/min) και μέτρια (CLcr 30 έως < 60 mL/min) νεφρική δυσλειτουργία μετά από εφάπαξ από στόματος δόση 200 mg cenobamate σε σύγκριση με υγιή άτομα. Σε ασθενείς με σοβαρή (CLcr < 30 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία, η AUC του cenobamate στο πλάσμα δεν άλλαξε σημαντικά σε σύγκριση με τα υγιή άτομα μετά από εφάπαξ από στόματος δόση 100 mg cenobamate (βλ. Δοσολογία). Η επίδραση της αιμοκάθαρσης στη φαρμακοκινητική του cenobamate δεν έχει μελετηθεί.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η AUC του cenobamate στο πλάσμα ήταν 1,9 έως 2,3 φορές υψηλότερη σε άτομα με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, μετά από εφάπαξ από στόματος δόση 200 mg cenobamate σε σύγκριση με τα αντίστοιχα υγιή άτομα (βλ. Δοσολογία). Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του cenobamate δεν έχει μελετηθεί.

Φύλο

Δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στη φαρμακοκινητική του cenobamate μεταξύ ανδρών και γυναικών ασθενών.

Εθνότητα

Δεν παρατηρήθηκε καμία κλινικά σημαντική επίδραση της εθνότητας στη φαρμακοκινητική του cenobamate σε ανάλυση των ομαδοποιημένων δεδομένων ΦΚ πληθυσμού από κλινικές μελέτες ασθενών που κατηγοριοποιήθηκαν ως Ασιατικής, Μαύρης, Καυκάσιας, Ισπανόφωνης ή άλλης καταγωγής.

Σωματικό βάρος

Έχει εκτιμηθεί ότι μια μείωση στην έκθεση κατά 45% κυμαίνεται από 54 kg έως 112 kg του βάρους σώματος. Αυτή η μεταβλητότητα δεν θεωρείται κλινικά συναφής κατά τη θεμελίωση της δόσης του cenobamate. Ωστόσο, μπορεί να χρειαστεί να ληφθούν υπόψη οι προσαρμογές της δόσης του cenobamate σε ασθενείς που εμφανίζουν μεταβολές του βάρους κατά ≥ 30% του αρχικού σωματικού τους βάρους, ή περισσότερο.

Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών και άνω)

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του cenobamate με βάση την ηλικία με βάση τα δεδομένα από ασθενείς ηλικίας 18 έως 77 ετών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Κενομπαμάτη σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί.

Απορρόφηση Το cenobamate απορροφάται καλά (τουλάχιστον 88% με βάση την ανάκτηση στα ούρα) μετά από την από στόματος χορήγηση, με διάμεση τιμή Tmax που κυμαίνεται από 1 έως 4 ώρες μετά τη χορήγηση εφάπαξ ή πολλαπλών δόσεων σε κατάσταση νηστείας στο…