POLAPLOM

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ και αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου, κώδικας ATC: C09DB02. Μηχανισμός δράσης Το SEVIKAR αποτελεί συνδυασμό ενός ανταγωνιστή των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ, της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης, και ενός αποκλειστή των διαύλων ασβεστίου, της φαινυλοσουλφονικής αμλοδιπίνης. Ο συνδυασμός αυτών των δύο ενεργών συστατικών έχει αθροιστική αντιυπερτασική δράση, ελαττώνοντας την αρτηριακή πίεση σε μεγαλύτερο βαθμό συγκριτικά με κάθε συστατικό ξεχωριστά. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια SEVIKAR Σύμφωνα με μία διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, διάρκειας 8 εβδομάδων σε 1.940 ασθενείς (71% Καυκάσιοι και 29% μη Καυκάσιοι ασθενείς), η θεραπεία με οποιαδήποτε συνδυασμένη δόση του SEVIKAR οδήγησε σε σημαντικά μεγαλύτερη ελάττωση της διαστολικής και της συστολικής αρτηριακής πίεσης συγκριτικά με τις αντίστοιχες επιμέρους ουσίες, όταν χορηγήθηκαν ως μονοθεραπεία. Η μέση μεταβολή στη συστολική/διαστολική αρτηριακή πίεση ήταν δοσοεξαρτώμενη: -24/-14 mmHg (συνδυασμός 20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (συνδυασμός 40 mg/5 mg) και -30/-19 mmHg (συνδυασμός 40 mg/10 mg). Το SEVIKAR (40+5) mg ελάττωσε τη συστολική/διαστολική πίεση σε καθιστή θέση κατά επιπλέον 2,5/1,7 mmHg συγκριτικά με το SEVIKAR (20+5) mg. Παρομοίως, το SEVIKAR (40+10) mg ελάττωσε τη συστολική/διαστολική αρτηριακή πίεση σε καθιστή θέση κατά επιπλέον 4,7/3,5 mmHg συγκριτικά με το SEVIKAR (40+5) mg. Οι ποσοστιαίες αναλογίες των ασθενών, στους οποίους επετεύχθη ο στόχος της αρτηριακής πίεσης (<140/90 mmHg για τους μη διαβητικούς ασθενείς και <130/80 mmHg για τους διαβητικούς ασθενείς) ήταν 42,5%. 51,0% και 49,1% για το SEVIKAR (20+5) mg, (40+5) mg και (40+10) mg, αντίστοιχα. Σε γενικές γραμμές, το μέγιστο αποτέλεσμα της αντιυπερτασικής δράσης του SEVIKAR επετεύχθη κατά τις 2 πρώτες εβδομάδες της θεραπείας. Μια δεύτερη διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα της προσθήκης της αμλοδιπίνης στη θεραπεία Καυκάσιων ασθενών, των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχονταν ικανοποιητικά μετά από 8 εβδομάδες μονοθεραπείας με 20 mg μεδοξομιλική ολμεσαρτάνης. Στους ασθενείς που συνέχιζαν να λαμβάνουν μόνο 20 mg μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης, η συστολική/διαστολική αρτηριακή πίεση ελαττώθηκε κατά -10,6/-7,8 mmHg έπειτα από 8 επιπλέον εβδομάδες. Η προσθήκη 5 mg αμλοδιπίνης για 8 εβδομάδες οδήγησε σε ελάττωση της συστολικής/διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά -16,2/10,6 mmHg (p=0,0006), Η ποσοστιαία αναλογία των ασθενών στους οποίους επετεύχθη ο στόχος της αρτηριακής πίεσης (<140/90 mmHg για τους μη διαβητικούς ασθενείς και <130/80 mmHg για τους διαβητικούς ασθενείς) ήταν 44,5% για το συνδυασμό 20 mg/5 mg συγκριτικά με 28,5% για τα 20 mg μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης. Σε μία επιπλέον μελέτη αξιολογήθηκε η προσθήκη διαφόρων δόσεων μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης σε Καυκάσιους ασθενείς, των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχονταν ικανοποιητικά έπειτα από 8 εβδομάδες μονοθεραπείας με 5 mg αμλοδιπίνης. Στους ασθενείς που συνέχιζαν να λαμβάνουν μόνο 5 mg αμλοδιπίνης, η συστολική/διαστολική αρτηριακή πίεση ελαττώθηκε κατά -9,9/-5,7 mmHg έπειτα από 8 επιπλέον εβδομάδες. Η προσθήκη 20 mg μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης οδήγησε σε ελάττωση της συστολικής/διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά -15,3/-9,3 mmHg και η προσθήκη 40 mg μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης οδήγησε σε ελάττωση της συστολικής/διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά -16,7/-9,5 mmHg (p<0,0001). Η ποσοστιαία αναλογία των ασθενών στους οποίους επετεύχθησαν τα επίπεδα στόχος της αρτηριακής πίεσης (<140/90 mmHg για τους μη διαβητικούς ασθενείς και <130/80 mmHg για τους διαβητικούς ασθενείς) ήταν 29,9% για την ομάδα που συνέχισε τη λήψη των 5 mg αμλοδιπίνης μόνο, 53,5% για το SEVIKAR (20+5) mg και 50,5% για το SEVIKAR (40+5) mg. Δεν είναι διαθέσιμα τυχαιοποιημένα στοιχεία από ασθενείς με μη ελεγχόμενη υπέρταση που να συγκρίνουν τη χρήση της μέσης δόσης της συνδυασμένης θεραπείας του SEVIKAR έναντι της τιτλοποίησης στη μεγαλύτερη δόση της μονοθεραπείας με αμλοδιπίνη ή ολμεσαρτάνη, δεν υπάρχουν. Οι τρεις μελέτες επιβεβαίωσαν ότι η αντιυπερτασική δράση του SEVIKAR χορηγούμενου άπαξ ημερησίως διατηρούνταν κατά το μεσοδιάστημα των 24 ωρών μέχρι την επόμενη λήψη του φαρμάκου, με λόγο ύφεσης - αιχμής από 71% μέχρι 82% για τη συστολική και διαστολική απόκριση και με την 24ωρη αποτελεσματικότητα να επιβεβαιώνεται μέσω της συνεχούς καταγραφής της αρτηριακής πίεσης. Η αντιυπερτασική δράση του SEVIKAR ήταν παρόμοια ανεξάρτητα από την ηλικία και το φύλο και ήταν επίσης παρόμοια σε ασθενείς με και χωρίς διαβήτη. Σε δύο ανοικτές, μη τυχαιοποιημένες μελέτες παρατεινόμενης παρακολούθησης,, η διατήρηση της αποτελεσματικότητας με χρήση του SEVIKAR (40+5) mg αποδείχθηκε μετά από ένα χρόνο θεραπείας στο 49- 67% των ασθενών. Μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη (δραστικό συστατικό του SEVIKAR) Το συστατικό, μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη, του SEVIKAR είναι εκλεκτικός ανταγωνιστής του υποδοχέα τύπου 1 (ΑΤ1) της αγγειοτασίνης ΙΙ. Η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη μετατρέπεται ταχέως στο φαρμακολογικά δραστικό μεταβολίτη, την ολμεσαρτάνη. Η αγγειοτασίνη ΙΙ είναι η κύρια αγγειοδραστική ορμόνη του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης- αλδοστερόνης και παίζει σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της υπέρτασης. Στις δράσεις της αγγειοτασίνης ΙΙ περιλαμβάνονται η αγγειοσύσπαση, η διέγερση της σύνθεσης και της απελευθέρωση της αλδοστερόνης, η διέγερση του μυοκαρδίου και η νεφρική επαναρρόφηση του νατρίου. Η ολμεσαρτάνη αναστέλλει την αγγειοσυσπαστική δράση και την δράση από την έκκριση αλδοστερόνης, που προάγει η αγγειοτασίνη ΙΙ, μέσω αποκλεισμού της σύνδεσης της τελευταίας στον υποδοχέα ΑΤ1 σε ιστούς, περιλαμβανομένων των λείων μυϊκών ινών των αγγείων και των επινεφριδίων. Η δράση της ολμεσαρτάνης είναι ανεξάρτητη από την προέλευση ή την οδό σύνθεσης της αγγειοτασίνης ΙΙ. Ο εκλεκτικός ανταγωνισμός των υποδοχέων (ΑΤ1) της αγγειοτασίνης ΙI από την ολμεσαρτάνη οδηγεί σε αύξηση των επιπέδων της ρενίνης του πλάσματος καθώς και των συγκεντρώσεων της αγγειοτασίνης Ι και ΙΙ, ενώ ελαττώνονται μερικώς τα επίπεδα της αλδοστερόνης του πλάσματος. Στην υπέρταση, η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη προκαλεί δοσοεξαρτώμενη, μεγάλης διάρκειας, ελάττωση της αρτηριακής πίεσης. Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις υπότασης πρώτης δόσης, ταχυφυλαξίας μετά από μακροχρόνια θεραπεία ή απότομης αντανακλαστικής αύξησης της αρτηριακής πίεσης μετά από απότομη διακοπή της θεραπείας. Μετά την άπαξ ημερησίως χορήγηση σε ασθενείς με υπέρταση, η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη οδηγεί σε αποτελεσματική και ομαλή ελάττωση της αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια του 24ωρου που μεσολαβεί μέχρι τη λήψη της επόμενης δόσης. Η ημερήσια, άπαξ δόση οδήγησε σε παρόμοια ελάττωση της αρτηριακής πίεσης με τη χορήγηση δύο φορές ημερησίως της ίδιας συνολικά ημερήσιας δόσης. Με τη συνεχιζόμενη θεραπεία, η μέγιστη ελάττωση της αρτηριακής πίεσης επιτυγχάνεται κατά την εβδομάδα 8 μετά από την έναρξη της θεραπείας, παρόλο που ένα σημαντικό ποσοστό της αντιυπερτασικής δράσης παρατηρείται μετά από 2 εβδομάδες θεραπείας. Η επίδραση της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης στη θνητότητα και τη νοσηρότητα δεν είναι ακόμη γνωστή. Η μελέτη «Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention» (ROADMAP) σε 4.447 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, με νορμολευκωματινουρία και τουλάχιστον έναν επιπλέον παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, διερεύνησε κατά πόσο η θεραπεία με ολμεσαρτάνη θα μπορούσε να καθυστερήσει την εμφάνιση της μικρολευκωματινουρίας. Κατά την περίοδο παρακολούθησης, μέσης διάρκειας 3,2 ετών, οι ασθενείς έλαβαν είτε ολμεσαρτάνη ή εικονικό φάρμακο επιπρόσθετα των άλλων αντιυπερτασικών παραγόντων, εκτός από αναστολείς ΜΕΑ ή ΑΥΑ. Για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, η μελέτη έδειξε σημαντική μείωση του κινδύνου στο χρόνο έναρξης μικρολευκωματινουρίας, υπέρ της ολμεσαρτάνης. Μετά από προσαρμογή για τις διαφορές στην Αρτηριακή Πίεση, η μείωση του κινδύνου δεν ήταν πλέον στατιστικά σημαντική. 8,2% (178 από 2.160) των ασθενών στην ομάδα της ολμεσαρτάνης και 9,8% (210 από 2.139) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου ανέπτυξαν μικρολευκωματινουρία. Για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, εμφανίστηκαν καρδιαγγειακά συμβάματα σε 96 ασθενείς (4,3%) με ολμεσαρτάνη και σε 94 ασθενείς (4,2%) με εικονικό φάρμακο. Η επίπτωση της καρδιαγγειακής θνητότητας ήταν υψηλότερη με ολμεσαρτάνη συγκριτικά με την θεραπεία με εικονικό φάρμακο (15 ασθενείς (0,7%) έναντι 3 ασθενών (0,1%)), παρά τα παρόμοια ποσοστά για μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (14 ασθενείς (0,6%) έναντι 8 ασθενών (0,4%)), μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου (17 ασθενείς (0,8%) έναντι 26 ασθενών (1,2%)) και μη καρδιαγγειακή θνητότητα (11 ασθενείς (0,5%) έναντι 12 ασθενών (0,5%)). Η συνολική θνητότητα με ολμεσαρτάνη ήταν αριθμητικά αυξημένη (26 ασθενείς (1,2%) έναντι 15 ασθενών (0,7%)), η οποία οφείλονταν κυρίως σε ένα υψηλότερο αριθμό θανατηφόρων καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Η μελέτη «Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial» (ORIENT) διερεύνησε τις επιδράσεις της ολμεσαρτάνης σε νεφρικά και καρδιαγγειακά συμβάματα σε 577 τυχαιοποιημένους Ιάπωνες και Κινέζους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με έκδηλη νεφροπάθεια. Κατά την περίοδο παρακολούθησης, μέσης διάρκειας 3,1 ετών, οι ασθενείς έλαβαν είτε ολμεσαρτάνη ή εικονικό φάρμακο επιπρόσθετα των άλλων αντιυπερτασικών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων ΜΕΑ. Το πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο (χρόνος μέχρι την πρώτη εμφάνιση διπλασιασμού της κρεατινίνης ορού, νεφρικής νόσου τελικού σταδίου, θανάτου οποιασδήποτε αιτιολογίας) εμφανίστηκε σε 116 ασθενείς στην ομάδα της ολμεσαρτάνης (41,1%) και σε 129 ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (45,4%) (HR 0,97 (95% CI 0,75 έως 1,24), p = 0,791). Το δευτερεύον σύνθετο καρδιαγγειακό τελικό σημείο εμφανίστηκε σε 40 ασθενείς υπό αγωγή με ολμεσαρτάνη (14,2%) και σε 53 ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο (18,7%). Αυτό το σύνθετο καρδιαγγειακό τελικό σημείο περιελάμβανε καρδιαγγειακό θάνατο σε 10 ασθενείς (3,5%) που λάμβαναν ολμεσαρτάνη έναντι 3 (1,1%) που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, με συνολική θνητότητα 19 (6,7%) έναντι 20 (7,0%), μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο 8 (2,8%) έναντι 11 (3,9%) και μη-θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου 3 (1,1%) έναντι 7 (2,5%), αντίστοιχα. Αμλοδιπίνη (δραστικό συστατικό του SEVIKAR) Το συστατικό, αμλοδιπίνη, του SEVIKAR είναι ένας αποκλειστής των διαύλων ασβεστίου, ο οποίος αναστέλλει το διαμεμβρανικό έσω ρεύμα των ιόντων του ασβεστίου μέσω των εξαρτώμενων από το δυναμικό διαύλων τύπου L στα μυοκαρδιακά κύτταρα και τις λείες μυϊκές ίνες. Πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η αμλοδιπίνη συνδέεται τόσο στις διυδροπυριδινικές όσο και στις μη διυδροπυριδινικές περιοχές σύνδεσης. Η αμλοδιπίνη είναι σχετικά αγγειοεκλεκτική με μεγαλύτερη επίδραση στις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων παρά στα κύτταρα του μυοκαρδίου. Η αντιυπερτασική δράση της αμλοδιπίνης οφείλεται σε μία άμεση επίδραση χάλασης στις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων, η οποία οδηγεί σε μείωση των περιφερικών αντιστάσεων και επομένως και της αρτηριακής πίεσης. Σε υπερτασικούς ασθενείς, η αμλοδιπίνη οδηγεί σε δοσοεξαρτώμενη, μεγάλης διάρκειας μείωση της αρτηριακής πίεσης. Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις υπότασης πρώτης δόσης, ταχυφυλαξίας έπειτα από μακροχρόνια θεραπεία ή απότομης αντανακλαστικής αύξησης της αρτηριακής πίεσης, μετά από απότομη διακοπή της θεραπείας. Έπειτα από τη χορήγηση θεραπευτικών δόσεων σε ασθενείς με υπέρταση, η αμλοδιπίνη οδηγεί σε αποτελεσματική μείωση της αρτηριακής πίεσης στην ύπτια, την καθιστή και την όρθια θέση. Η χρόνια χρήση της αμλοδιπίνης δεν σχετίζεται με σημαντικές μεταβολές του καρδιακού ρυθμού ή των επιπέδων των κατεχολαμινών στο πλάσμα. Σε υπερτασικούς ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, θεραπευτικές δόσεις αμλοδιπίνης ελαττώνουν τις νεφρικές αγγειακές αντιστάσεις και αυξάνουν το ρυθμό της σπειραματικής διήθησης και την αποτελεσματική νεφρική ροή πλάσματος χωρίς να μεταβάλουν το κλάσμα διήθησης ή την πρωτεϊνουρία. Σε μελέτες αιμοδυναμικών παραμέτρων σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και σε κλινικές μελέτες που βασίζονται στη δοκιμασία κόπωσης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, σταδίου II-IV κατά NYHA, η αμλοδιπίνη διαπιστώθηκε ότι δεν προκαλεί καμία κλινική επιδείνωση, όπως αξιολογήθηκε με την ανοχή στην άσκηση, το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας και τα κλινικά σημεία και συμπτώματα. Μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη (PRAISE), που σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου III-IV κατά NYHA, υπό θεραπεία με διγοξίνη, διουρητικά και αναστολείς ΜΕΑ έδειξε ότι η αμλοδιπίνη δεν προκάλεσε αύξηση του κινδύνου θνητότητας ή συνδυασμένη θνητότητα και νοσηρότητα σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μακροχρόνια μελέτη παρακολούθησης της αμλοδιπίνης (PRAISE - 2) σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, σταδίου III και IV κατά NYHA, χωρίς κλινικά συμπτώματα ή αντικειμενικά ευρήματα που να υποδηλώνουν υποκείμενη ισχαιμική νόσο, οι οποίοι ελάμβαναν σταθερές δόσεις αναστολέων ΜΕΑ, δακτυλίτιδας και διουρητικών, η αμλοδιπίνη δεν είχε καμία επίδραση στην ολική ή καρδιαγγειακή θνητότητα. Στον ίδιο αυτό πληθυσμό, η αμλοδιπίνη συσχετίστηκε με αυξημένες αναφορές περιστατικών πνευμονικού οιδήματος, παρά τη μη σημαντική διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης επιδείνωσης της καρδιακής λειτουργίας, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Κλινική δοκιμή χορήγησης θεραπείας για την πρόληψη εμφραγμάτων του μυοκαρδίου - Treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT) Μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή μελέτη νοσηρότητας-θνησιμότητας, που ονομάζεται «Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial» (ALLHAT), πραγματοποιήθηκε για να συγκρίνει νεότερες φαρμακευτικές θεραπείες: αμλοδιπίνη 2,5-10 mg/ημέρα (αποκλειστής διαύλων ασβεστίου) ή λισινοπρίλη 10-40 mg/ημέρα (αναστολέας ΜΕΑ), ως θεραπείες πρώτης εκλογής σε σύγκριση με θεραπεία με το θειαζιδικό διουρητικό, χλωροθαλιδόνη 12,5-25 mg/ ημέρα, σε ήπια έως μέτρια υπέρταση. Συνολικά, 33.357 υπερτασικοί ασθενείς, ηλικίας 55 ετών ή άνω, τυχαιοποιήθηκαν και παρακολουθήθηκαν για 4,9 χρόνια κατά μέσο όρο.. Οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον έναν επιπλέον παράγοντα κινδύνου για στεφανιαία νόσο, περιλαμβανομένων των: προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο (περισσότερο από 6 μήνες πριν από την ένταξη στην μελέτη) ή ταυτοποίηση άλλης μορφής αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου (σύνολο 51,5%), διαβήτη τύπου 2 (36,1%), HDL-C < 35 mg/dL (11,6%), υπερτροφία αριστερής κοιλίας, διαγνωσμένης με ηλεκτροκαρδιογράφημα ή υπερηχογράφημα καρδιάς (20,9%), κάπνισμα (21,9%). Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν ο συνδυασμός των θανατηφόρων στεφανιαίων συμβαμάτων ή του μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου. Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στο πρωτεύον τελικό σημείο μεταξύ της θεραπείας με βάση την αμλοδιπίνη και της θεραπείας με βάση τη χλωροθαλιδόνη: RR 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Μεταξύ των δευτερευόντων τελικών σημείων, η επίπτωση καρδιακής ανεπάρκειας (μέρος ενός σύνθετου συνδυαστικού καρδιαγγειακού τελικού σημείου) ήταν σημαντικά αυξημένη στην ομάδα της αμλοδιπίνης συγκριτικά με την ομάδα της χλωροθαλιδόνης (10,2% έναντι 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Επιπλέον, δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες, μεταξύ της θεραπείας με αμλοδιπίνη και της θεραπείας με χλωροθαλιδόνη: RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20. Άλλες πληροφορίες: Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες κλινικές μελέτες (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και VA NEPHRON-D (The Veterans AŠairs Nephropathy in Diabetes)) εξέτασαν τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτασίνης II. Η ONTARGET ήταν μια μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή αγγειακής εγκεφαλικής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 που συνοδευόταν από διεγνωσμένηβλάβη τελικών οργάνων. Η VA NEPHRON-D ήταν μια μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια. Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντικά ευεργετική επίδραση στη νεφρική και/ή καρδιαγγειακή έκβαση και θνητότητα, ενώ παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων τους, αυτά τα αποτελέσματα είναι σχετικά και με άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ. Ως εκ τούτου, οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια. Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μια μελέτη, η οποία σχεδιάστηκε για να εξετάσει το όφελος προσθήκης αλισκιρένης σε μια καθιερωμένη θεραπεία ενός αναστολέα ΜΕΑ ή αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο, ή και τα δύο. Η μελέτη τερματίστηκε πρώιμα, λόγω του αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά πιο συχνά στην ομάδα της αλισκιρένης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου και ανεπιθύμητες ενέργειες και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν πιο συχνά στην ομάδα της αλισκιρένης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

SEVIKAR Έπειτα από την από του στόματος λήψη SEVIKAR, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ολμεσαρτάνης και της αμλοδιπίνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται 1,5-2 ώρες και 6-8 ώρες, αντίστοιχα. Ο ρυθμός και η έκταση της απορρόφησης των δύο δραστικών ουσιών του SEVIKAR είναι ισοδύναμα με το ρυθμό και την έκταση της απορρόφησης, έπειτα από τη λήψη κάθε μίας ουσίας ξεχωριστά. Η λήψη τροφής δεν επηρεάζει τη βιοδιαθεσιμότητα της ολμεσαρτάνης και της αμλοδιπίνης του SEVIKAR. Μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη (δραστικό συστατικό του SEVIKAR) Απορρόφηση και κατανομή: H μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη είναι προφάρμακο. Μετατρέπεται ταχέως στον φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη, την ολμεσαρτάνη, από εστεράσες του βλεννογόνου του εντέρου και του αίματος της πυλαίας κατά την απορρόφησή της από το γαστρεντερικό σωλήνα. Καμία ποσότητα αυτούσιας μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης ή ανέπαφης πλευρικής αλύσου μεδοξομίλης δεν έχει ανιχνευθεί στο πλάσμα ή στα απεκκρίματα. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ολμεσαρτάνης χορηγούμενης στη φαρμακοτεχνική μορφή του δισκίου ήταν 25,6%. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση (C max ) της ολμεσαρτάνης στο πλάσμα επιτυγχάνεται σε περίπου 2 ώρες μετά τη λήψη από το στόμα της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης και οι συγκεντρώσεις της ολμεσαρτάνης στο πλάσμα αυξάνονται σχεδόν γραμμικά σε σχέση με άπαξ από του στόματος αυξανόμενες δόσεις μέχρι περίπου 80 mg. Η τροφής έχει ελάχιστη επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της ολμεσαρτάνης και ως εκ τούτου η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της ολμεσαρτάνης που να σχετίζονται με το φύλο. Η ολμεσαρτάνη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό από τις πρωτεΐνες του πλάσματος (99,7%), αλλά η δυνατότητα για κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις εκτόπισης της δέσμευσης πρωτεϊνών, μεταξύ της ολμεσαρτάνης και άλλων με έντονο βαθμό δέσμευσης συγχορηγούμενων φαρμάκων είναι χαμηλή (όπως επιβεβαιώνεται από την έλλειψη κλινικά σημαντικής κλινικά αλληλεπίδρασης μεταξύ της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης και της βαρφαρίνης). Η δέσμευση της ολμεσαρτάνης με τα αιμοσφαίρια είναι ασήμαντη. Ο μέσος όγκος κατανομής έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση είναι χαμηλός (16 - 29 L). Βιομετατροπή και αποβολή: Η ολική κάθαρση της ολμεσαρτάνης του πλάσματος ήταν τυπικά 1,3 L/h (CV 19%) και ήταν σχετικά αργή συγκρινόμενη με την ηπατική ροή του αίματος (περίπου 90 L/h). Μετά από άπαξ από του στόματος χορήγηση ραδιοσημασμένης με C μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης, το 10%-16% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα ούρα (το μεγαλύτερο μέρος της σε 24 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης) και το υπόλοιπο της ανακτηθείσας ραδιενέργειας στα κόπρανα. Με βάση τη συστηματική διαθεσιμότητα του 25,6%, μπορεί να υπολογιστεί ότι η ολμεσαρτάνη που απορροφάται αποβάλλεται τόσο μέσω των νεφρών (περίπου 40%), όσο και μέσω της ηπατοχολικής οδού (περίπου 60%). Όλη η ανακτηθείσα ραδιενέργεια ανιχνεύθηκε ως ολμεσαρτάνη. Δεν ανιχνεύθηκε άλλος σημαντικός μεταβολίτης. Η εντερο-ηπατική ανακύκλωση της ολμεσαρτάνης είναι ελάχιστη. Καθώς το μεγαλύτερο ποσοστό της ολμεσαρτάνης απεκκρίνεται μέσω της χολής, δεν ενδείκνυται η χορήγηση σε ασθενείς με απόφραξη των χοληφόρων οδών (βλέπε παράγραφο 4.3). Ο τελικός χρόνος ημιζωής της ολμεσαρτάνης ποικίλλει μεταξύ 10 και 15 ωρών μετά από πολλαπλές από του στόματος δόσεις. Σταθερή συγκέντρωση επιτυγχάνεται μετά τις πρώτες δόσεις και δεν παρατηρήθηκε καμία επιπλέον συσσώρευση μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση επί 14 ημέρες. Η νεφρική κάθαρση ήταν περίπου 0,5 - 0,7 L/ώρα και ήταν ανεξάρτητη από τη δόση. Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις Ρητίνη δέσμευσης χολικών οξέων κολεσεβελάμη: Η ταυτόχρονη χορήγηση 40 mg μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης και 3.750 mg υδροχλωρικής κολεσεβελάμης σε υγιή άτομα, οδήγησε σε μείωση της C max και της AUC της ολμεσαρτάνης κατά 28% και 39%, αντίστοιχα. Παρατηρήθηκαν μικρότερες επιδράσεις, μείωση στη C max και AUC 4% και 15%, αντίστοιχα, όταν χορηγήθηκε μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη 4 ώρες πριν την υδροχλωρική κολεσεβελάμη. Η ημιπερίοδος αποβολής της ολμεσαρτάνης μειώθηκε κατά 50 - 52%, ανεξάρτητα από το αν χορηγούταν ταυτόχρονα ή 4 ώρες πριν την υδροχλωρική κολεσεβελάμη (βλέπε παράγραφο 4.5). Αμλοδιπίνη (δραστικό συστατικό του SEVIKAR) Απορρόφηση και κατανομή: Μετά τη χορήγηση θεραπευτικών δόσεων από το στόμα, η αμλοδιπίνη απορροφάται καλώς και δημιουργούνται μέγιστες συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο αίμα μεταξύ 6-12 ωρών από της χορηγήσεώς του. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου υπολογίστηκε ότι κυμαίνεται μεταξύ 64 και 80%. Ο όγκος κατανομής του φαρμάκου είναι περίπου 21 l/kg. Μελέτες in vitro απέδειξαν ότι περίπου 97,5% της κυκλοφορούσας αμλοδιπίνης δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η απορρόφηση της αμλοδιπίνης δεν επηρεάζεται από την ταυτόχρονη πρόσληψη τροφής. Βιομετατροπή και αποβολή: Ο τελικός χρόνος ημιζωής στο πλάσμα είναι περίπου 35-50 ώρες και δικαιολογεί την άπαξ ημερήσια χορήγησή της. Η αμλοδιπίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ προς αδρανείς μεταβολίτες και αποβάλλεται στα ούρα σε ποσοστό 10% υπό τη μορφή του αρχικού μορίου και 60% υπό τη μορφή μεταβολιτών. Μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη και αμλοδιπίνη (δραστικά συστατικά του SEVIKAR) Ειδικοί πληθυσμοί Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικία κάτω των 18 ετών): Δεν υπάρχουν δεδομένα φαρμακοκινητικής σε παιδιατρικούς ασθενείς. Ηλικιωμένοι (ηλικία 65 ετών και άνω): Στους υπερτασικούς ασθενείς, η AUC της ολμεσαρτάνης στην κατάσταση ισορροπίας αυξήθηκε κατά περίπου 35% στους ηλικιωμένους (ηλικίας 65 - 75 ετών) και κατά περίπου 44% στους πολύ ηλικιωμένους (ηλικίας ≥ 75 ετών) συγκριτικά με την ομάδα νεώτερων ασθενών (βλέπε παράγραφο 4.2). Αυτό μπορεί να σχετίζεται εν μέρει με τη μέση μείωση της νεφρικής λειτουργίας σε αυτή την ομάδα ασθενών. Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα για ηλικιωμένους ασθενείς είναι, εντούτοις, το ίδιο παρόλο που απαιτείται προσοχή κατά την αύξηση της δόσης. Ο χρόνος μέχρι την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης της αμλοδιπίνης στο πλάσμα είναι παρόμοιος ανάμεσα σε ηλικιωμένους και νεότερους ασθενείς. Σε ηλικιωμένους ασθενείς, η κάθαρση της αμλοδιπίνης τείνει να είναι μικρότερη με αποτέλεσμα αυξήσεις τόσο της AUC όσο και του χρόνου ημιζωής. Οι αυξήσεις της AUC και του χρόνου ημιζωής σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ήταν οι αναμενόμενες για την υπό μελέτη ηλικιακή ομάδα ασθενών (βλέπε παράγραφο 4.4). Νεφρική δυσλειτουργία: Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, οι τιμές της AUC της ολμεσαρτάνης στην κατάσταση ισορροπίας αυξήθηκαν κατά 62%, 82% και 179% σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4). H αμλοδιπίνη μεταβολίζεται εκτενώς σε ανενεργούς μεταβολίτες. Σε ποσοστό 10%, η ουσία αποβάλλεται αμετάβλητη στα ούρα. Οι μεταβολές στη συγκέντρωση της αμλοδιπίνης στο πλάσμα δε σχετίζονται με το βαθμό της νεφρικής δυσλειτουργίας. Σε αυτούς τους ασθενείς, η αμλοδιπίνη μπορεί να χορηγηθεί στην κανονική δοσολογία. Η αμλοδιπίνη δεν απομακρύνεται με την αιμοδιύλιση. Ηπατική δυσλειτουργία: Μετά από μία άπαξ δόση ολμεσαρτάνης από του στόματος, οι τιμές της AUC ήταν 6% και 65% υψηλότερες σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, από ότι στα αντίστοιχα υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου. Το αδέσμευτο κλάσμα της ολμεσαρτάνης 2 ώρες μετά από τη δόση σε υγιή άτομα, και σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία ήταν 0,26%, 0,34 και 0,41%, αντίστοιχα. Μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, η μέση AUC της ολμεσαρτάνης ήταν πάλι περίπου 65% υψηλότερη από ότι στα αντίστοιχα υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου. Οι μέσες τιμές C max της ολμεσαρτάνης ήταν παρόμοιες σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία και σε υγιή άτομα. Η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4). Πολύ περιορισμένα κλινικά δεδομένα είναι διαθέσιμα σχετικά με τη χορήγηση της αμλοδιπίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η κάθαρση της αμλοδιπίνης ελαττώνεται και ο χρόνος ημίσειας ζωής παρατείνεται σε ασθενείς με επηρεασμένη ηπατική λειτουργία με αποτέλεσμα την αύξηση της AUC κατά περίπου 40% - 60% (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4).