SEVIKAR

Φαρμακοθεραπευτικήκατηγορία: Ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ και αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου, κώδικας ATC: C09DB02.

Μηχανισμός δράσης

Το Olmesartan medoxomil & Amlodipine/Olmesartan Medoxomil And Amlodipine αποτελεί συνδυασμό ενός ανταγωνιστή των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ, της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης, και ενός αποκλειστή των διαύλων ασβεστίου, της φαινυλοσουλφονικής αμλοδιπίνης. Ο συνδυασμός αυτών των δύο ενεργών συστατικών έχει αθροιστική αντιυπερτασική δράση, ελαττώνοντας την αρτηριακή πίεση σε μεγαλύτερο βαθμό συγκριτικά με κάθε συστατικό ξεχωριστά.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Σύμφωνα με κλινικές μελέτες, η θεραπεία με οποιαδήποτε συνδυασμένη δόση του Olmesartan medoxomil/Amlodipine οδήγησε σε σημαντικά μεγαλύτερη ελάττωση της διαστολικής και της συστολικής αρτηριακής πίεσης συγκριτικά με τις αντίστοιχες επιμέρους ουσίες, όταν χορηγήθηκαν ως μονοθεραπεία. Η μέση μεταβολή στη συστολική/διαστολική αρτηριακή πίεση ήταν δοσοεξαρτώμενη: -24/-14 mmHg (συνδυασμός 20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (συνδυασμός 40 mg/5 mg) και -30/-19 mmHg (συνδυασμός 40 mg/10 mg). Το μέγιστο αποτέλεσμα της αντιυπερτασικής δράσης του Olmesartan medoxomil/Amlodipine επετεύχθη κατά τις 2 πρώτες εβδομάδες της θεραπείας. Η αντιυπερτασική δράση του Olmesartan medoxomil/Amlodipine χορηγούμενου άπαξ ημερησίως διατηρούνταν κατά το μεσοδιάστημα των 24 ωρών μέχρι την επόμενη λήψη του φαρμάκου, με λόγο ύφεσης - αιχμής από 71% μέχρι 82% για τη συστολική και διαστολική απόκριση. Η αντιυπερτασική δράση ήταν παρόμοια ανεξάρτητα από την ηλικία και το φύλο και σε ασθενείς με και χωρίς διαβήτη.

Μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη Είναι εκλεκτικός ανταγωνιστής του υποδοχέα τύπου 1 (ΑΤ1) της αγγειοτασίνης ΙΙ. Η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη μετατρέπεται ταχέως σε ολμεσαρτάνη, η οποία αναστέλλει την αγγειοσυσπαστική δράση και την δράση από την έκκριση αλδοστερόνης, που προάγει η αγγειοτασίνη ΙΙ, μέσω αποκλεισμού της σύνδεσης της τελευταίας στον υποδοχέα ΑΤ1. Η δράση είναι ανεξάρτητη από την προέλευση ή την οδό σύνθεσης της αγγειοτασίνης ΙΙ. Ο ανταγωνισμός των υποδοχέων ΑΤ1 οδηγεί σε αύξηση των επιπέδων της ρενίνης του πλάσματος και των συγκεντρώσεων της αγγειοτασίνης Ι και ΙΙ, ενώ ελαττώνονται μερικώς τα επίπεδα της αλδοστερόνης του πλάσματος. Προκαλεί δοσοεξαρτώμενη, μεγάλης διάρκειας, ελάττωση της αρτηριακής πίεσης χωρίς υπόταση πρώτης δόσης, ταχυφυλαξία ή απότομη αναπροσαρμογή μετά τη διακοπή. Η μέγιστη ελάττωση της αρτηριακής πίεσης επιτυγχάνεται κατά την εβδομάδα 8 μετά την έναρξη της θεραπείας, με σημαντικό αποτέλεσμα μετά από 2 εβδομάδες.

Αμλοδιπίνη Είναι ένας αποκλειστής των διαύλων ασβεστίου που αναστέλλει το διαμεμβρανικό έσω ρεύμα των ιόντων του ασβεστίου μέσω των εξαρτώμενων από το δυναμικό διαύλων τύπου L. Η αμλοδιπίνη είναι σχετικά αγγειοεκλεκτική, με μεγαλύτερη επίδραση στις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων παρά στα κύτταρα του μυοκαρδίου. Η αντιυπερτασική δράση οφείλεται σε άμεση επίδραση χάλασης στις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων, οδηγώντας σε μείωση των περιφερικών αντιστάσεων και της αρτηριακής πίεσης. Οδηγεί σε δοσοεξαρτώμενη, μεγάλης διάρκειας μείωση της αρτηριακής πίεσης χωρίς υπόταση πρώτης δόσης, ταχυφυλαξία ή απότομη αναπροσαρμογή μετά τη διακοπή. Μειώνει αποτελεσματικά την αρτηριακή πίεση σε ύπτια, καθιστή και όρθια θέση. Η χρόνια χρήση δεν σχετίζεται με σημαντικές μεταβολές του καρδιακού ρυθμού ή των επιπέδων των κατεχολαμινών. Σε υπερτασικούς ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, ελαττώνει τις νεφρικές αγγειακές αντιστάσεις και αυξάνει το ρυθμό της σπειραματικής διήθησης και την αποτελεσματική νεφρική ροή πλάσματος.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine

Έπειτα από την από του στόματος λήψη Olmesartan medoxomil & Amlodipine/Olmesartan Medoxomil And Amlodipine, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ολμεσαρτάνης και της αμλοδιπίνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται 1,5-2 ώρες και 6-8 ώρες, αντίστοιχα. Ο ρυθμός και η έκταση της απορρόφησης των δύο δραστικών ουσιών του Olmesartan medoxomil & Amlodipine/Olmesartan Medoxomil And Amlodipine είναι ισοδύναμα με το ρυθμό και την έκταση της απορρόφησης, έπειτα από τη λήψη κάθε μίας ουσίας ξεχωριστά. Η λήψη τροφής δεν επηρεάζει τη βιοδιαθεσιμότητα της ολμεσαρτάνης και της αμλοδιπίνης του Olmesartan medoxomil & Amlodipine/Olmesartan Medoxomil And Amlodipine.

Μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη

Απορρόφηση και κατανομή: Η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη είναι προφάρμακο. Μετατρέπεται ταχέως στον φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη, την ολμεσαρτάνη, από εστεράσες του βλεννογόνου του εντέρου και του αίματος της πυλαίας κατά την απορρόφησή της από το γαστρεντερικό σωλήνα. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ολμεσαρτάνης χορηγούμενης στη φαρμακοτεχνική μορφή του δισκίου ήταν 25,6%. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) της ολμεσαρτάνης στο πλάσμα επιτυγχάνεται σε περίπου 2 ώρες μετά τη λήψη. Οι συγκεντρώσεις αυξάνονται σχεδόν γραμμικά σε σχέση με άπαξ από του στόματος αυξανόμενες δόσεις μέχρι περίπου 80 mg. Η τροφή έχει ελάχιστη επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική που να σχετίζονται με το φύλο. Η ολμεσαρτάνη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό από τις πρωτεΐνες του πλάσματος (99,7%). Η δέσμευση της ολμεσαρτάνης με τα αιμοσφαίρια είναι ασήμαντη. Ο μέσος όγκος κατανομής έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση είναι χαμηλός (16 - 29 L).

Βιομετατροπή και αποβολή: Η ολική κάθαρση της ολμεσαρτάνης του πλάσματος ήταν τυπικά 1,3 L/h (CV 19%). Μετά από άπαξ από του στόματος χορήγηση, το 10%-16% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα ούρα και το υπόλοιπο στα κόπρανα. Με βάση τη συστηματική διαθεσιμότητα του 25,6%, η ολμεσαρτάνη που απορροφάται αποβάλλεται τόσο μέσω των νεφρών (περίπου 40%), όσο και μέσω της ηπατοχολικής οδού (περίπου 60%). Δεν ανιχνεύθηκε άλλος σημαντικός μεταβολίτης. Η εντερο-ηπατική ανακύκλωση της ολμεσαρτάνης είναι ελάχιστη. Ο τελικός χρόνος ημιζωής της ολμεσαρτάνης ποικίλλει μεταξύ 10 και 15 ωρών μετά από πολλαπλές από του στόματος δόσεις. Σταθερή συγκέντρωση επιτυγχάνεται μετά τις πρώτες δόσεις και δεν παρατηρήθηκε καμία επιπλέον συσσώρευση μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση επί 14 ημέρες. Η νεφρική κάθαρση ήταν περίπου 0,5 - 0,7 L/ώρα και ήταν ανεξάρτητη από τη δόση.

Αμλοδιπίνη

Απορρόφηση και κατανομή: Μετά τη χορήγηση θεραπευτικών δόσεων από το στόμα, η αμλοδιπίνη απορροφάται καλώς και δημιουργούνται μέγιστες συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο αίμα μεταξύ 6-12 ωρών από της χορηγήσεώς του. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου υπολογίστηκε ότι κυμαίνεται μεταξύ 64 και 80%. Ο όγκος κατανομής του φαρμάκου είναι περίπου 21 l/kg. Μελέτες in vitro απέδειξαν ότι περίπου 97,5% της κυκλοφορούσας αμλοδιπίνης δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η απορρόφηση της αμλοδιπίνης δεν επηρεάζεται από την ταυτόχρονη πρόσληψη τροφής.

Βιομετατροπή και αποβολή: Ο τελικός χρόνος ημιζωής στο πλάσμα είναι περίπου 35-50 ώρες και δικαιολογεί την άπαξ ημερήσια χορήγησή της. Η αμλοδιπίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ προς αδρανείς μεταβολίτες και αποβάλλεται στα ούρα σε ποσοστό 10% υπό τη μορφή του αρχικού μορίου και 60% υπό τη μορφή μεταβολιτών.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι (ηλικία 65 ετών και άνω) Στους υπερτασικούς ασθενείς, η AUC της ολμεσαρτάνης στην κατάσταση ισορροπίας αυξήθηκε κατά περίπου 35% στους ηλικιωμένους (65 - 75 ετών) και κατά περίπου 44% στους πολύ ηλικιωμένους (≥ 75 ετών). Αυτό μπορεί να σχετίζεται εν μέρει με τη μέση μείωση της νεφρικής λειτουργίας. Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα για ηλικιωμένους είναι το ίδιο παρόλο που απαιτείται προσοχή κατά την αύξηση της δόσης (βλέπε Δοσολογία). Ο χρόνος μέχρι την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης της αμλοδιπίνης στο πλάσμα είναι παρόμοιος ανάμεσα σε ηλικιωμένα και νεότερα άτομα. Σε ηλικιωμένους ασθενείς, η κάθαρση της αμλοδιπίνης τείνει να είναι μικρότερη με αποτέλεσμα αυξήσεις τόσο της AUC όσο και του χρόνου ημιζωής (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις).

Νεφρική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, οι τιμές της AUC της ολμεσαρτάνης στην κατάσταση ισορροπίας αυξήθηκαν κατά 62%, 82% και 179% σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα (βλέπε Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις). Η αμλοδιπίνη μεταβολίζεται εκτενώς σε ανενεργούς μεταβολίτες. Οι μεταβολές στη συγκέντρωση της αμλοδιπίνης στο πλάσμα δε σχετίζονται με το βαθμό της νεφρικής δυσλειτουργίας. Η αμλοδιπίνη δεν απομακρύνεται με την αιμοδιύλιση.

Ηπατική δυσλειτουργία Μετά από μία άπαξ δόση ολμεσαρτάνης, οι τιμές της AUC ήταν 6% και 65% υψηλότερες σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Το αδέσμευτο κλάσμα της ολμεσαρτάνης ήταν 0,26% σε υγιή άτομα, 0,34% σε ήπια και 0,41% σε μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, η μέση AUC της ολμεσαρτάνης ήταν περίπου 65% υψηλότερη. Η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις). Η κάθαρση της αμλοδιπίνης ελαττώνεται και ο χρόνος ημίσειας ζωής παρατείνεται σε ασθενείς με επηρεασμένη ηπατική λειτουργία με αποτέλεσμα την αύξηση της AUC κατά περίπου 40% - 60% (βλέπε Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις).

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Έπειτα από την από του στόματος λήψη Olmesartan medoxomil & Amlodipine/Olmesartan Medoxomil And Amlodipine, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ολμεσαρτάνης και της αμλοδιπίνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται 1,5-2 ώρες και **6-8…