SEROPIN

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντιψυχωσικά. Διαζεπίνες, οξαζεπίνες, θειαζεπίνες και οξεπίνες Κωδικός ATC: N05A H04

Μηχανισμός δράσης

H κουετιαπίνη είναι ένας άτυπος αντιψυχωσικός παράγοντας. Η κουετιαπίνη και ο δραστικός μεταβολίτης στο ανθρώπινο πλάσμα, νορκουετιαπίνη, αλληλεπιδρούν με ένα ευρύ φάσμα νευροδιαβιβαστικών υποδοχέων. H κουετιαπίνη και η νορκουετιαπίνη εμφανίζουν συγγένεια προς τους υποδοχείς της σεροτονίνης (5HT2) και τους D1- και D2-υποδοχείς της ντοπαμίνης στον εγκέφαλο. Ο συνδυασμός ανταγωνισμού των υποδοχέων με υψηλότερη εκλεκτικότητα προς τους υποδοχείς της 5HT2 σε σχέση με τους D2-υποδοχείς, πιστεύεται ότι συμβάλλει στις κλινικές αντιψυχωσικές ιδιότητες της κουετιαπίνης και στην μικρή πιθανότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών από το εξωπυραμιδικό σύστημα σε σύγκριση με τα τυπικά αντιψυχωσικά. H κουετιαπίνη και η νορκουετιαπίνη δεν εμφανίζουν αξιοσημείωτη συγγένεια προς τους υποδοχείς των βενζοδιαζεπινών, αλλά υψηλή συγγένεια προς τους ισταμινεργικούς και τους άλφα1 αδρενεργικούς υποδοχείς και μέτρια συγγένεια προς τους άλφα2 αδρενεργικούς υποδοχείς. H κουετιαπίνη έχει επίσης χαμηλή ή καμία συγγένεια προς μουσκαρινικούς υποδοχείς, ενώ η νορκουετιαπίνη έχει μέτρια έως υψηλή συγγένεια προς διάφορους μουσκαρινικούς υποδοχείς, το οποίο μπορεί να εξηγεί τις αντιχολινεργικές (μουσκαρινικές) επιδράσεις. Η αναστολή του μεταφορέα της νορεπινεφρίνης (ΝΕΤ) και η μερική αγωνιστική δράση στις θέσεις 5ΗΤ1Α από τη νορκουετιαπίνη μπορεί να συνεισφέρουν στη θεραπευτική αποτελεσματικότητα του δισκίου κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης ως αντικαταθλιπτικού.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

H κουετιαπίνη είναι δραστική σε δοκιμασίες ελέγχου της αντιψυχωσικής δράσης, όπως στην εξαρτημένη αποφυγή. Επίσης, αποκλείει τη δράση των αγωνιστών της ντοπαμίνης, μετρούμενη είτε σε σχέση με τη συμπεριφορά είτε ηλεκτροφυσιολογικά, και αυξάνει τις συγκεντρώσεις των μεταβολιτών της ντοπαμίνης, που αποτελούν νευροχημικό δείκτη αποκλεισμού των D2-υποδοχέων. Σε προκλινικές δοκιμασίες ελέγχου για την πρόβλεψη εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων, η κουετιαπίνη διαφέρει από τα τυπικά αντιψυχωσικά και εμφανίζει ένα άτυπο προφίλ. H κουετιαπίνη δεν προκαλεί υπερευαισθησία των D2-υποδοχέων της ντοπαμίνης μετά από χρόνια χορήγηση. H κουετιαπίνη προκαλεί μόνο ασθενή καταληψία σε δόσεις ικανές να αποκλείσουν τους D2-υποδοχείς της ντοπαμίνης. H κουετιαπίνη παρουσιάζει εκλεκτικότητα προς το μεταιχμιακό σύστημα προκαλώντας αποπολωτικό αποκλεισμό των μεσομεταιχμιακών, αλλά όχι των μελανοραβδωτών ντοπαμινεργικών νευρώνων μετά από χρόνια χορήγηση. H κουετιαπίνη επιδεικνύει ελάχιστη προδιάθεση για δυστονία σε πιθήκους της οικογένειας Cebus που ευαισθητοποιήθηκαν με αλοπεριδόλη ή που δεν είχαν λάβει άλλα φάρμακα, μετά από οξεία και χρόνια χορήγηση (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Απορρόφηση

H κουετιαπίνη απορροφάται καλά μετά από του στόματος χορήγηση. Το Κουετιαπίνη επιτυγχάνει μέγιστες συγκεντρώσεις της κουετιαπίνης και της νορκουετιαπίνης στο πλάσμα περίπου 6 ώρες μετά την χορήγηση (Tmax). Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, οι μέγιστες μοριακές συγκεντρώσεις του δραστικού μεταβολίτη, της νορκουετιαπίνης, είναι 35% εκείνων που παρατηρήθηκαν για την κουετιαπίνη. Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης και της νορκουετιαπίνης είναι γραμμική και ανάλογη της δόσης για δόσεις μέχρι 800 mg χορηγούμενες μία φορά ημερησίως. Όταν συγκρίνεται το Κουετιαπίνη χορηγούμενο με την ίδια συνολική ημερήσια δόση της φουμαρικής κουετιαπίνης άμεσης αποδέσμευσης (κουετιαπίνη άμεσης αποδέσμευσης) χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως, το εμβαδόν της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη της συγκέντρωσης στο πλάσμα προς το χρόνο (AUC) είναι ισοδύναμο, αλλά η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) είναι 13% χαμηλότερη σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Όταν συγκρίνεται το Κουετιαπίνη με την κουετιαπίνη άμεσης αποδέσμευσης, η AUC του μεταβολίτη, της νορκουετιαπίνης, είναι 18% χαμηλότερη. Σε μία μελέτη που εξέτασε τις επιδράσεις της τροφής στην βιοδιαθεσιμότητα της κουετιαπίνης, βρέθηκε ότι ένα γεύμα πλούσιο σε λιπαρά προκαλεί στατιστικά σημαντικές αυξήσεις στην Cmax και στην AUC του Κουετιαπίνη, περίπου 50% και 20%, αντίστοιχα. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι η επίδραση ενός γεύματος πλούσιου σε λιπαρά στο σκεύασμα μπορεί να είναι μεγαλύτερη. Συγκριτικά, ένα ελαφρύ γεύμα δεν είχε σημαντική επίδραση στην Cmax ή στην AUC της κουετιαπίνης. Συνιστάται το Κουετιαπίνη να λαμβάνεται μία φορά ημερησίως χωρίς τροφή.

Κατανομή

H κουετιαπίνη συνδέεται σε ποσοστό περίπου 83% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός

H κουετιαπίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ, με τη μητρική ένωση να αντιπροσωπεύει λιγότερο από το 5% του αναλλοίωτου σχετιζόμενου με το φάρμακο υλικού που ανευρίσκεται στα ούρα ή στα κόπρανα, μετά τη χορήγηση ραδιοσημασμένης κουετιαπίνης. Έρευνες in vitro κατέδειξαν ότι το CYP3A4 είναι το κύριο ένζυμο που είναι υπεύθυνο για τον μεταβολισμό της κουετιαπίνης μέσω του κυτοχρώματος P450. Η νορκουετιαπίνη κυρίως σχηματίζεται και αποβάλλεται μέσω του CYP3A4. Έχει βρεθεί ότι η κουετιαπίνη και αρκετοί από τους μεταβολίτες της (συμπεριλαμβανομένης της νορκουετιαπίνης) είναι ασθενείς αναστολείς της δραστηριότητας του κυτοχρώματος P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 και 3A4 στον άνθρωπο in vitro. In vitro, παρατηρείται αναστολή του CYP μόνο σε συγκεντρώσεις περίπου 5 έως 50 φορές μεγαλύτερες από αυτές που παρατηρούνται σε εύρος δόσεων 300 έως 800 mg/ημέρα στον άνθρωπο. Με βάση αυτά τα in vitro αποτελέσματα, θεωρείται απίθανο η συγχορήγηση της κουετιαπίνης με άλλα φάρμακα να έχει ως αποτέλεσμα κλινικά σημαντική αναστολή του μεταβολισμού του άλλου φαρμάκου μέσω του κυτοχρώματος P450. Από μελέτες σε ζώα, φαίνεται ότι η κουετιαπίνη μπορεί να επάγει τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450. Ωστόσο, σε μια ειδική μελέτη αλληλεπίδρασης σε ψυχωσικούς ασθενείς, δεν βρέθηκε αυξημένη δραστηριότητα του κυτοχρώματος P450 μετά τη χορήγηση κουετιαπίνης.

Αποβολή

Οι χρόνοι ημίσειας ζωής της αποβολής της κουετιαπίνης και της νορκουετιαπίνης είναι περίπου 7 και 12 ώρες, αντίστοιχα. Περίπου το 73% του ραδιοσημασμένου φαρμάκου απεκκρίνεται στα ούρα και το 21% στα κόπρανα, ενώ λιγότερο από το 5% της συνολικής ραδιενέργειας αντιπροσωπεύει αναλλοίωτο σχετιζόμενο με το φάρμακο υλικό. Το μέσο μοριακό κλάσμα δόσης της ελεύθερης κουετιαπίνης και ο δραστικός μεταβολίτης που ανευρίσκεται στο ανθρώπινο πλάσμα, η νορκουετιαπίνη, απεκκρίνονται στα ούρα σε ποσοστό < 5%.

Ειδικοί πληθυσμοί

Φύλο: Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης δεν διαφέρει μεταξύ ανδρών και γυναικών. Ηλικιωμένοι: H μέση κάθαρση της κουετιαπίνης στους ηλικιωμένους είναι περίπου κατά 30 έως 50% χαμηλότερη από αυτήν που παρατηρείται σε ενήλικες ηλικίας 18 έως 65 ετών. Νεφρική δυσλειτουργία: H μέση κάθαρση της κουετιαπίνης στο πλάσμα ήταν μειωμένη κατά περίπου 25% σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml/min/1,73 m2), αλλά οι κατ’ άτομο τιμές κάθαρσης βρίσκονται εντός του εύρους για φυσιολογικά άτομα. Ηπατική δυσλειτουργία: H μέση κάθαρση της κουετιαπίνης στο πλάσμα μειώνεται κατά περίπου 25% σε άτομα με γνωστή ηπατική δυσλειτουργία (σταθερή αλκοολική κίρρωση). Καθώς η κουετιαπίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ, αναμένονται αυξημένα επίπεδα στο πλάσμα σε πληθυσμό με ηπατική δυσλειτουργία. Προσαρμογές της δόσης μπορεί να είναι απαραίτητες σ’ αυτούς τους ασθενείς (βλ. Δοσολογία). Παιδιατρικός πληθυσμός: Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, τα κανονικοποιημένα ως προς τη δόση επίπεδα στο πλάσμα της μητρικής ένωσης, της κουετιαπίνης, σε παιδιά και εφήβους (ηλικίας 10-17 ετών) ήταν γενικά παρόμοια με των ενηλίκων, αν και η Cmax στα παιδιά ήταν στα υψηλότερα όρια του εύρους που παρατηρήθηκε στους ενήλικες. Η AUC και η Cmax για τον δραστικό μεταβολίτη, τη νορκουετιαπίνη, ήταν υψηλότερες, περίπου κατά 62% και 49% σε παιδιά (10-12 ετών), αντίστοιχα, και 28% και 14% σε εφήβους (13-17 ετών), αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους ενήλικες. Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες για το Κουετιαπίνη σε παιδιά και εφήβους.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντιψυχωσικά. Διαζεπίνες, οξαζεπίνες, θειαζεπίνες και οξεπίνες Κωδικός ATC: N05A H04 ### Μηχανισμός δράσης H κουετιαπίνη είναι ένας άτυπος αντιψυχωσικός παράγοντας. Η κουετιαπίνη και ο δραστικός μεταβολίτης στο ανθρώπινο…

Απορρόφηση H κουετιαπίνη απορροφάται καλά μετά από του στόματος χορήγηση. Το Κουετιαπίνη επιτυγχάνει μέγιστες συγκεντρώσεις της κουετιαπίνης και της νορκουετιαπίνης στο πλάσμα περίπου 6 ώρες μετά την χορήγηση (Tmax). Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, οι…