SUBOXONE

Φαρμακοδυναμική κατηγορία

Άλλα φάρμακα του νευρικού συστήματος, φάρμακα για την αντιμετώπιση της εξάρτησης, κωδικός ATC: N07BC51.

Μηχανισμός δράσης

Η βουπρενορφίνη είναι ένας μερικός αγωνιστής/ανταγωνιστής των οπιοειδών ο οποίος δεσμεύεται στους μ και κ υποδοχείς οπιοειδών του εγκεφάλου. Η δράση της στη θεραπεία συντήρησης με οπιοειδή αποδίδεται στις ιδιότητές της για βραδεία αποσύνδεση από τους μ υποδοχείς οπιοειδών. Οι ιδιότητες αυτές για παρατεταμένο χρονικό διάστημα μπορεί να ελαχιστοποιήσουν την ανάγκη των εθισμένων ασθενών για ουσίες. Κατά τη διάρκεια κλινικών φαρμακολογικών μελετών σε άτομα εξαρτημένα από οπιοειδή παρατηρήθηκαν φαινόμενα οροφής των αγωνιστών οπιοειδών. Η ναλοξόνη είναι ανταγωνιστής στους μ υποδοχείς οπιοειδών. Όταν χορηγείται από του στόματος ή υπογλώσσια σε συνήθεις δόσεις σε ασθενείς που παρουσίασαν στέρηση οπιοειδών, η ναλοξόνη επιδεικνύει μικρή ή καθόλου φαρμακολογική επίδραση, λόγω του σχεδόν πλήρους μεταβολισμού πρώτης διόδου της ναλοξόνης. Ωστόσο, όταν χορηγείται ενδοφλέβια σε άτομα εξαρτημένα από οπιοειδή, η παρουσία της ναλοξόνης στο Buprenorphine, Combinations δημιουργεί εκσεσημασμένες επιδράσεις ανταγωνιστή των οπιοειδών και στέρηση οπιοειδών, αποτρέποντας έτσι την ενδοφλέβια κατάχρηση.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας για τον συνδυασμό βουπρενορφίνης/ναλοξόνης προέρχονται πρωτίστως από μια κλινική δοκιμή ενός έτους, η οποία συνίστατο σε μια τυχαιοποιημένη διπλά τυφλή σύγκριση 4 εβδομάδων μεταξύ του συνδυασμού βουπρενορφίνης/ναλοξόνης, της βουπρενορφίνης και εικονικού φαρμάκου, ακολουθούμενη από μια μελέτη ασφάλειας 48 εβδομάδων για τον συνδυασμό βουπρενορφίνης/ναλοξόνης. Σε αυτήν τη δοκιμή, 326 άτομα εθισμένα στην ηρωίνη κατανεμήθηκαν τυχαία να λάβουν είτε 16 mg συνδυασμού βουπρενορφίνης/ναλοξόνης ανά ημέρα είτε 16 mg βουπρενορφίνης ανά ημέρα είτε εικονικό φάρμακο. Για τα άτομα που τυχαιοποιήθηκαν σε κάποια από τις δύο δραστικές θεραπείες, η δοσολογία ξεκίνησε με 8 mg βουπρενορφίνης την Ημέρα 1, ακολουθούμενα από 16 mg (δύο δόσεις των 8 mg) βουπρενορφίνης την Ημέρα 2. Την Ημέρα 3, εκείνοι που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν τον συνδυασμό βουπρενορφίνης/ναλοξόνης μετέβησαν στο δισκίο συνδυασμού. Υπήρχε καθημερινή συνάντηση με τα άτομα στην κλινική (Δευτέρα έως και Παρασκευή) για τη χορήγηση της δόσης και για αξιολογήσεις αποτελεσματικότητας. Για τα Σαββατοκύριακα παρέχονταν δόσεις για το σπίτι. Η κύρια σύγκριση της μελέτης ήταν να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα της βουπρενορφίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου και του συνδυασμού βουπρενορφίνης/ναλοξόνης έναντι του εικονικού φαρμάκου. Το ποσοστό από δείγματα ούρων τρεις φορές την εβδομάδα, τα οποία ήταν αρνητικά για οπιοειδή εκτός μελέτης, ήταν στατιστικά υψηλότερο τόσο για τον συνδυασμό βουπρενορφίνης/ναλοξόνης έναντι του εικονικού φαρμάκου (p < 0,0001) όσο και για τη βουπρενορφίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου (p < 0,0001). Σε μια διπλά τυφλή, με διπλό εικονικό φάρμακο μελέτη παράλληλων ομάδων που συνέκρινε αιθανολικό διάλυμα βουπρενορφίνης έναντι ενός δραστικού φαρμάκου ελέγχου που ήταν πλήρης αγωνιστής, τυχαιοποιήθηκαν 162 άτομα να λάβουν το αιθανολικό υπογλώσσιο διάλυμα βουπρενορφίνης στα 8 mg/ημέρα (μια δόση που είναι περίπου συγκρίσιμη με μια δόση 12 mg/ημέρα του συνδυασμού βουπρενορφίνης/ναλοξόνης) ή δύο σχετικά χαμηλές δόσεις δραστικού φαρμάκου ελέγχου, μία από τις οποίες ήταν αρκετά χαμηλή ώστε να λειτουργεί ως εναλλακτική του εικονικού φαρμάκου, κατά τη διάρκεια μιας φάσης εφόδου 3 έως 10 ημερών, μιας φάσης συντήρησης 16 εβδομάδων και μιας φάσης αποτοξίνωσης 7 εβδομάδων. Η βουπρενορφίνη τιτλοδοτήθηκε σε δόση συντήρησης έως την Ημέρα 3. Οι δόσεις του δραστικού φαρμάκου ελέγχου τιτλοδοτήθηκαν πιο σταδιακά. Με βάση την παραμονή στη θεραπεία και το ποσοστό από δείγματα ούρων τρεις φορές την εβδομάδα που ήταν αρνητικά για οπιοειδή εκτός μελέτης, η βουπρενορφίνη ήταν πιο αποτελεσματική απ’ ό,τι η χαμηλή δόση του φαρμάκου ελέγχου στο να διατηρεί τους εθισμένους στην ηρωίνη στη θεραπεία και στο να μειώνει την από μέρους τους χρήση των οπιοειδών ενόσω βρίσκονταν υπό θεραπεία. Η αποτελεσματικότητα της βουπρενορφίνης, 8 mg ανά ημέρα ήταν παρόμοια με εκείνη της μέτριας δόσης του δραστικού φαρμάκου ελέγχου, αλλά δεν καταδείχθηκε ισοδυναμία.

Βουπρενορφίνη

Απορρόφηση Η βουπρενορφίνη, όταν λαμβάνεται από στόματος, υφίσταται μεταβολισμό πρώτης διόδου με N-απαλκυλίωση και σύζευξη με γλυκουρονίδιο στο λεπτό έντερο και το ήπαρ. Συνεπώς, η χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος από την από στόματος οδό είναι ακατάλληλη. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται 90 λεπτά μετά την υπογλώσσια χορήγηση. Τα επίπεδα της βουπρενορφίνης στο πλάσμα αυξήθηκαν με την αυξανόμενη υπογλώσσια δόση του συνδυασμού βουπρενορφίνης/ναλοξόνης. Τόσο η Cmax όσο και η AUC της βουπρενορφίνης αυξήθηκαν παράλληλα με την αύξηση της δόσης (στο εύρος των 4-16 mg), παρότι η αύξηση ήταν μικρότερη από αυτήν που θα αναλογούσε στη δόση.

Κατανομή Η απορρόφηση της βουπρενορφίνης ακολουθείται από μια φάση ταχείας κατανομής (χρόνος ημίσειας ζωής κατανομής από 2 έως 5 ώρες). Η βουπρενορφίνη είναι ιδιαίτερα λιπόφιλη, γεγονός που οδηγεί σε ταχεία διείσδυση στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Η βουπρενορφίνη δεσμεύεται στις πρωτεΐνες σε ποσοστό περίπου 96%, κυρίως στην άλφα και βήτα σφαιρίνη.

Βιομετασχηματισμός Η βουπρενορφίνη μεταβολίζεται κατά κύριο λόγο μέσω N-απαλκυλίωσης από το CYP3A4 των μικροσωμάτων του ήπατος. Το αρχικό μόριο και ο κύριος απαλκυλιωμένος μεταβολίτης, η νορβουπρενορφίνη, υπόκεινται κατόπιν σε γλυκουρονιδίωση. Η νορβουπρενορφίνη δεσμεύεται στους υποδοχείς οπιοειδών in vitro, ωστόσο δεν είναι γνωστό το εάν η νορβουπρενορφίνη συνεισφέρει στη συνολική επίδραση του συνδυασμού βουπρενορφίνης/ναλοξόνης.

Αποβολή Η αποβολή της βουπρενορφίνης είναι διεκθετική ή τριεκθετική και έχει μέσο χρόνο ημίσειας ζωής από το πλάσμα 32 ωρών. Η βουπρενορφίνη απεκκρίνεται στα κόπρανα (~70%) μέσω χολικής απέκκρισης των συζευγμένων ως γλυκουρονιδίων μεταβολιτών, ενώ η υπόλοιπη (~30%) απεκκρίνεται στα ούρα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Η Cmax και η AUC της βουπρενορφίνης αυξήθηκαν με γραμμικό τρόπο καθώς αυξανόταν η δόση (στο εύρος των 4 έως 16 mg), παρότι η αύξηση δεν ήταν ευθέως ανάλογη της δόσης.

Ναλοξόνη

Απορρόφηση και κατανομή Μετά από υπογλώσσια χορήγηση του συνδυασμού βουπρενορφίνης/ναλοξόνης, οι συγκεντρώσεις της ναλοξόνης στο πλάσμα είναι χαμηλές και φθίνουν ταχέως. Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις της ναλοξόνης στο πλάσμα ήταν πολύ χαμηλές για να αξιολογηθεί τυχόν αναλογικότητα προς τη δόση. Η ναλοξόνη δεν έχει διαπιστωθεί να επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της βουπρενορφίνης, και τόσο τα υπογλώσσια δισκία βουπρενορφίνης όσο και το υπογλώσσιο υμένιο συνδυασμού βουπρενορφίνης/ναλοξόνης παρέχουν παρόμοιες συγκεντρώσεις της βουπρενορφίνης στο πλάσμα.

Κατανομή Η ναλοξόνη δεσμεύεται στις πρωτεΐνες σε ποσοστό περίπου 45%, κυρίως στη λευκωματίνη.

Βιομετασχηματισμός Η ναλοξόνη μεταβολίζεται στο ήπαρ, κυρίως μέσω σύζευξης με γλυκουρονίδιο, και απεκκρίνεται στα ούρα. Η ναλοξόνη υφίσταται άμεση γλυκουρονιδίωση σε 3-γλυκουρονίδιο της ναλοξόνης, καθώς και N-απαλκυλίωση και αναγωγή της 6-οξο ομάδας.

Αποβολή Η ναλοξόνη απεκκρίνεται στα ούρα, με μέσο χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής από το πλάσμα που κυμαίνεται από 0,9 έως 9 ώρες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Νεφρική δυσλειτουργία Η νεφρική αποβολή παίζει έναν σχετικά μικρό ρόλο (~30%) στη συνολική κάθαρση του συνδυασμού βουπρενορφίνης/ναλοξόνης. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης με βάση τη νεφρική λειτουργία, αλλά συνιστάται προσοχή όταν χορηγείται δόση σε άτομα με βαριάς μορφής νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Αντενδείξεις).

Ηπατική δυσλειτουργία Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της βουπρενορφίνης και της ναλοξόνης αξιολογήθηκε σε μια μελέτη μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά.

Πίνακας 4. Επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της βουπρενορφίνης και της ναλοξόνης μετά από τη χορήγηση του Buprenorphine, Combinations (μεταβολή σε σχέση με υγιή άτομα)

Συνολικά, η έκθεση στη βουπρενορφίνη στο πλάσμα αυξήθηκε κατά περίπου 3 φορές σε ασθενείς με βαριάς μορφής ηπατική δυσλειτουργία, ενώ η έκθεση στη ναλοξόνη στο πλάσμα αυξήθηκε κατά 14 φορές με τη βαριάς μορφής ηπατική δυσλειτουργία.

Φαρμακοδυναμική κατηγορία Άλλα φάρμακα του νευρικού συστήματος, φάρμακα για την αντιμετώπιση της εξάρτησης, κωδικός ATC: N07BC51. ### Μηχανισμός δράσης Η βουπρενορφίνη είναι ένας μερικός αγωνιστής/ανταγωνιστής των οπιοειδών ο οποίος…

Φαρμακοδυναμική κατηγορία Άλλα φάρμακα του νευρικού συστήματος, φάρμακα για την αντιμετώπιση της εξάρτησης, κωδικός ATC: N07BC51. ### Μηχανισμός δράσης Η βουπρενορφίνη είναι ένας μερικός αγωνιστής/ανταγωνιστής των οπιοειδών ο οποίος…

Βουπρενορφίνη Απορρόφηση Η βουπρενορφίνη, όταν λαμβάνεται από στόματος, υφίσταται μεταβολισμό πρώτης διόδου με N-απαλκυλίωση και σύζευξη με γλυκουρονίδιο στο λεπτό έντερο και το ήπαρ. Συνεπώς, η χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος από την από…