Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EF03 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

ABEMACICLIB

### Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών, κωδικός ATC: L01EF03 ### Μηχανισμός δράσης Η αμπεμασικλίμπη είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός αναστολέας των κυκλινο-εξαρτώμενων κινασών 4 και 6 (CDK4 και CDK6) και πλέον δραστικός …

Εμπορικά Ονόματα

VERZENIOS

Ενδείξεις

Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10

clinical_notes
  • C79 Δευτερογενής κακοήθης νεοπλασία άλλων εντοπίσεων

    Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Μεταστατικός καρκίνος του μαστού

  • C50 Κακοήθης νεοπλασία του μαστού

    Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Πρώιμος καρκίνος του μαστού · Τοπικά προχωρημένος καρκίνος του μαστού

search Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη arrow_forward

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC
medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Οδός:
από το στόμα
Χορήγηση:
με ή χωρίς τροφή, περίπου την ίδια ώρα κάθε μέρα
Δόση έναρξης:
150 mg δύο φορές την ημέρα
  • Ηλικιωμένοι
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλικία.
  • Ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία
    Δεν είναι απαραίτητη οποιαδήποτε προσαρμογή της δόσης.
  • Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, νεφρική νόσο τελικού σταδίου ή σε εξωνεφρική κάθαρση
    Η αμπεμασικλίμπη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή, με στενή παρακολούθηση για σημεία τοξικότητας. Δεν υπάρχουν δεδομένα.
  • Ασθενείς με ήπια (σταδίου A κατά Child Pugh) ή μέτρια (σταδίου B κατά Child Pugh) ηπατική δυσλειτουργία
    Δεν είναι απαραίτητη οποιαδήποτε προσαρμογή της δόσης.
  • Ασθενείς με σοβαρή (σταδίου C κατά Child Pugh) ηπατική δυσλειτουργία
    Συνιστάται μείωση της δοσολογικής συχνότητας σε μία φορά την ημέρα.
  • Παιδιατρικός πληθυσμός
    Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αμπεμασικλίμπη σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
  • Ουδετεροπενία
    Σοβαρή
    Τροποποίηση της δόσης συνιστάται σε ασθενείς που εμφανίζουν ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή 4 (βλ. Δοσολογία). Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να αναφέρουν οποιοδήποτε επεισόδιο πυρετού στον επαγγελματία υγείας που τις παρακολουθεί.
  • Λοιμώξεις/παρασιτώσεις
    Σοβαρή
    Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης και να αντιμετωπίζονται ιατρικώς κατάλληλα.
  • Φλεβική θρομβοεμβολή
    Σοβαρή
    Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης και πνευμονικής εμβολής και να αντιμετωπίζονται ιατρικώς κατάλληλα. Με βάση τον βαθμό του φλεβικού θρομβοεμβολικού επεισοδίου, μπορεί να απαιτείται προσαρμογή της δόσης της αμπεμασικλίμπης (βλ. Δοσολογία).
  • Αρτηριακά Θρομβοεμβολικά Συμβάντα
    Σοβαρή
    Θα πρέπει να ληφθούν υπόψη τα οφέλη και οι κίνδυνοι από τη συνέχιση της αμπεμασικλίμπης σε ασθενείς που παρουσιάζουν σοβαρό ΑΤΕ.
  • Αυξημένες αμινοτρανσφεράσες
    Σοβαρή
    Με βάση το επίπεδο αύξησης της ALT ή της AST, μπορεί να απαιτείται προσαρμογή της δόσης της αμπεμασικλίμπης (βλ. Δοσολογία).
  • Διάρροια
    Σοβαρή
    Οι ασθενείς θα πρέπει να ξεκινούν θεραπεία με αντιδιαρροϊκούς παράγοντες όπως η λοπεραμίδη, με την πρώτη εμφάνιση κάποιου σημείου χαλαρών κοπράνων, να αυξάνουν την πρόσληψη υγρών από του στόματος και να ενημερώνουν τον επαγγελματία υγείας που τις παρακολουθεί. Τροποποίηση της δόσης συνιστάται σε ασθενείς που εμφανίζουν διάρροια Βαθμού ≥ 2 (βλ. Δοσολογία).
  • ILD/Πνευμονίτιδα
    Σοβαρή
    Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για πνευμονικά συμπτώματα ενδεικτικά της ILD/πνευμονίτιδας και να αντιμετωπίζονται ιατρικώς κατάλληλα. Με βάση τον βαθμό της ILD/πνευμονίτιδας, η αμπεμασικλίμπη ενδέχεται να απαιτεί προσαρμογή της δόσης (βλ. Δοσολογία). Διακόψτε μόνιμα την αμπεμασικλίμπη σε ασθενείς με βαθμού 3 ή 4 ILD/πνευμονίτιδα.
  • Συγχορήγηση επαγωγέων CYP3A4
    Προσοχή
    Η συγχορήγηση επαγωγέων CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγεται.
  • Σπλαγχνική κρίση
    Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της αμπεμασικλίμπης σε ασθενείς με σπλαγχνική κρίση.
  • Λακτόζη
    Αντένδειξη
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολικής ανεπάρκειας λακτάσης ή δυσαπορρόφησης της γλυκόζης-γαλακτόζης
    Δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
  • Νάτριο
    Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλαδή ουσιαστικά είναι «ελεύθερο νατρίου».
swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
  • Ισχυροί αναστολείς CYP3A4 (κλαριθρομυκίνη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, λοπιναβίρη, ριτοναβίρη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, γκρέιπφρουτ ή χυμός γκρέιπφρουτ)
    προσοχή
    Αύξηση των συγκεντρώσεων της αμπεμασικλίμπης στο πλάσμα (με κλαριθρομυκίνη 3,4 φορές αύξηση έκθεσης αμπεμασικλίμπης και 2,5 φορές αύξηση ενεργών μεταβολιτών).
    ΣύστασηΘα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί, μείωση της δόσης της αμπεμασικλίμπης και προσεκτική παρακολούθηση για τοξικότητα.
  • Μέτριοι ή ασθενείς αναστολείς του CYP3A4
    παρακολούθηση
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
    ΣύστασηΣτενή παρακολούθηση για σημεία τοξικότητας.
  • Ισχυροί επαγωγείς CYP3A4 (καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, St. John’s wort, βαλσαμόχορτο)
    αντένδειξη
    Μείωση της συγκέντρωσης της αμπεμασικλίμπης στο πλάσμα (με ριφαμπικίνη κατά 95% και ενεργών μεταβολιτών κατά 77%).
    ΣύστασηΘα πρέπει να αποφεύγεται λόγω του κινδύνου μειωμένης αποτελεσματικότητας.
  • Κλινικά σχετικά υποστρώματα OCT2, MATE1, MATE2-K (δοφετιλίδη, κρεατινίνη)
    προσοχή
    Μπορεί να προκύψουν in vivo αλληλεπιδράσεις.
  • Μετφορμίνη (υπόστρωμα OCT2, MATE1, MATE2-K)
    αμελητέα
    Μικρή αλλά όχι κλινικά σχετική αύξηση (37%) της έκθεσης της μετφορμίνης στο πλάσμα λόγω μειωμένης νεφρικής απέκκρισης.
  • Λοπεραμίδη (υπόστρωμα P-gp)
    αμελητέα
    Αύξηση της έκθεσης της λοπεραμίδης στο πλάσμα κατά 9% (AUC0-∞) και 35% (Cmax).
    ΣύστασηΔεν θεωρήθηκε κλινικά σχετική.
  • Υποστρώματα P-gp και BCRP με στενό θεραπευτικό δείκτη (διγοξίνη, ετεξιλική δαβιγατράνη)
    προσοχή
    Μπορεί να προκύψουν in vivo αλληλεπιδράσεις.
  • Αναστροζόλη, φουλβεστράντη, εξεμεστάνη, λετροζόλη, ταμοξιφαίνη
    κανένα
    Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις.
  • Ορμονικά αντισυλληπτικά συστηματικής δράσης
    άγνωστο
    Δεν είναι γνωστό εάν η αμπεμασικλίμπη μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα.
sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Λοιμώξεις
  • Λοιμώξεις
Αίμα
  • Ουδετεροπενία
  • Λευκοπενία
  • Αναιμία
  • Θρομβοπενία
  • Λεμφοπενία
  • Εμπύρετη ουδετεροπενία
Μεταβολισμός
  • Μειωμένη όρεξη
Νευρικό
  • Κεφαλαλγία
  • Δυσγευσία
  • Ζάλη
Οφθαλμικές
  • Αυξημένη δακρύρροια
  • Φωτοψία
  • Κερατίτιδα
Αγγειακές
  • Φλεβική θρομβοεμβολή
Αναπνευστικό
  • Διάμεση πνευμονοπάθεια
  • Πνευμονίτιδα
Γαστρεντερικό
  • Διάρροια
  • Έμετος
  • Ναυτία
  • Στοματίτιδα
  • Δυσπεψία
Δέρμα
  • Αλωπεκία
  • Κνησμός
  • Εξάνθημα
  • Διαταραχές ονύχων
  • Ξηροδερμία
  • Πολύμορφο ερύθημα
Μυοσκελετικό
  • Μυϊκή αδυναμία
Γενικές
  • Πυρεξία
  • Κόπωση
Εργαστηριακές
  • Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης
  • Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
  • Έμετος
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Αλωπεκία
    Δέρμα
    Πολύ συχνές
  • Αναιμία
    Αίμα
    Πολύ συχνές
  • Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης
    Εργαστηριακές
    Πολύ συχνές
  • Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
    Εργαστηριακές
    Πολύ συχνές
  • Διάρροια
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Δυσγευσία
    Νευρικό
    Πολύ συχνές
  • Εξάνθημα
    Δέρμα
    Πολύ συχνές
  • Ζάλη
    Νευρικό
    Πολύ συχνές
  • Κνησμός
    Δέρμα
    Πολύ συχνές
  • Κόπωση
    Γενικές
    Πολύ συχνές
  • Λεμφοπενία
    Αίμα
    Πολύ συχνές
  • Λευκοπενία
    Αίμα
    Πολύ συχνές
  • Λοιμώξεις
    Λοιμώξεις
    Πολύ συχνές
  • Μειωμένη όρεξη
    Μεταβολισμός
    Πολύ συχνές
  • Ναυτία
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Ουδετεροπενία
    Αίμα
    Πολύ συχνές
  • Αυξημένη δακρύρροια
    Οφθαλμικές
    Συχνές
  • Διάμεση πνευμονοπάθεια
    Αναπνευστικό
    Συχνές
  • Διαταραχές ονύχων
    Δέρμα
    Συχνές
  • Δυσπεψία
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Εμπύρετη ουδετεροπενία
    Αίμα
    Συχνές
  • Θρομβοπενία
    Αίμα
    Συχνές
  • Κεφαλαλγία
    Νευρικό
    Συχνές
  • Μυϊκή αδυναμία
    Μυοσκελετικό
    Συχνές
  • Ξηροδερμία
    Δέρμα
    Συχνές
  • Πνευμονίτιδα
    Αναπνευστικό
    Συχνές
  • Πυρεξία
    Γενικές
    Συχνές
  • Στοματίτιδα
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Φλεβική θρομβοεμβολή
    Αγγειακές
    Συχνές
  • Κερατίτιδα
    Οφθαλμικές
    Όχι συχνές
  • Πολύμορφο ερύθημα
    Δέρμα
    Όχι συχνές
  • Φωτοψία
    Οφθαλμικές
    Όχι συχνές
pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more
  • Κύηση
    Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται
    Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της αμπεμασικλίμπης σε εγκύους γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
  • Γαλουχία
    Δεν θα πρέπει να θηλάζουν
    Δεν είναι γνωστό εάν η αμπεμασικλίμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα παιδιά που θηλάζουν δεν μπορεί να αποκλειστεί.
  • Γονιμότητα
    Η επίδραση της αμπεμασικλίμπης στην ανθρώπινη γονιμότητα είναι άγνωστη. Αν και στους αρουραίους δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα των αρσενικών, ωστόσο κυτταροτοξικές επιδράσεις στο αναπαραγωγικό σύστημα αρσενικών ποντικών, αρουραίων και σκύλων υποδεικνύουν ότι η αμπεμασικλίμπη μπορεί να επηρεάσει αρνητικά τη γονιμότητα των αρσενικών. Δεν παρατηρήθηκαν αρνητικές επιδράσεις στα αναπαραγωγικά όργανα θηλυκών ποντικών, αρουραίων και σκύλων, ούτε επιδράσεις στη γονιμότητα των θηλυκών και την πρώιμη εμβρυακή ανάπτυξη σε αρουραίους (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
e911_emergency

Υπερδοσολογία

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Συμπτώματα
  • κόπωση
  • διάρροια
Αντιμετώπιση
γενική υποστηρικτική φροντίδα
directions_car

Επίδραση στην οδήγηση

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επηρεάζει την οδήγησηΑμελητέα
Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να επιδεικνύουν ιδιαίτερη προσοχή κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων σε περίπτωση που αισθάνονται κόπωση ή ζάλη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το abemaciclib (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).
science

Έκδοχα

ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Πυρήνας δισκίου
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη
Λακτόζη μονοϋδρική
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Ενυδατωμένο κολλοειδές οξείδιο του πυριτίου
Νάτριο στεατυλοφουμαρικό
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο
abemaciclib 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Πολυβινυλαλκοόλη (E1203)
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Πολυαιθυλενογλυκόλη (E1521)
Τάλκης (E553b)
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
Σιδήρου οξείδιο κόκκινο (E172)
abemaciclib 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Πολυβινυλαλκοόλη (E1203)
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Πολυαιθυλενογλυκόλη (E1521)
Τάλκης (E553b)
abemaciclib 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Πολυβινυλαλκοόλη (E1203)
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Πολυαιθυλενογλυκόλη (E1521)
Τάλκης (E553b)
Οξείδιο σιδήρου κίτρινο (E172)
25
biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών, κωδικός ATC: L01EF03

Μηχανισμός δράσης

Η αμπεμασικλίμπη είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός αναστολέας των κυκλινο-εξαρτώμενων κινασών 4 και 6 (CDK4 και CDK6) και πλέον δραστικός έναντι της Κυκλίνης D1/CDK4 σε ενζυματικές αναλύσεις. Η αμπεμασικλίμπη εμποδίζει τη φωσφορυλίωση της πρωτεΐνης του ρετινοβλαστώματος (Rb), παρεμποδίζοντας την εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου από τη φάση G1 στη φάση S της κυτταρικής διαίρεσης, οδηγώντας σε καταστολή της ανάπτυξης του όγκου. Σε κυτταρικές σειρές θετικού για οιστρογονικούς υποδοχείς καρκίνου του μαστού, η διατηρούμενη στοχευμένη αναστολή με αμπεμασικλίμπη εμπόδισε την επανεμφάνιση φωσφορυλίωσης της Rb, οδηγώντας σε γήρανση και απόπτωση των κυττάρων. In vitro, οι αρνητικές για Rb καρκινικές κυτταρικές σειρές και οι καρκινικές κυτταρικές σειρές με έλλειψη Rb είναι γενικά λιγότερο ευαίσθητες στην αμπεμασικλίμπη. Σε μοντέλα ξενομοσχευμάτων καρκίνου του μαστού, η αμπεμασικλίμπη χορηγούμενη μία φορά την ημέρα χωρίς διακοπή σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις μόνη ή σε συνδυασμό με αντι-οιστρογόνα, οδήγησε στη μείωση του μεγέθους του όγκου.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε ασθενείς με καρκίνο, η αμπεμασικλίμπη αναστέλλει τις CDK4 και CDK6, όπως υποδεικνύεται από την αναστολή της φωσφορυλίωσης της Rb και της τοποϊσομεράσης II α, η οποία οδηγεί σε αναστολή του κυτταρικού κύκλου πριν από το σημείο περιορισμού της φάσης G1.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία Η επίδραση της αμπεμασικλίμπης στο διάστημα QTcF αξιολογήθηκε σε 144 ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο. Δεν παρατηρήθηκε μεγάλη μεταβολή (δηλ. >20 ms) του διαστήματος QTcF στη μέση παρατηρούμενη μέγιστη συγκέντρωση σταθερής κατάστασης της αμπεμασικλίμπης μετά από θεραπευτικό δοσολογικό σχήμα. Σε μία ανάλυση έκθεσης - ανταπόκρισης σε υγιή άτομα σε εκθέσεις συγκρίσιμες με μία δόση 200 mg δύο φορές την ημέρα, η αμπεμασικλίμπη δεν προκάλεσε παράταση του διαστήματος QTcF σε οποιονδήποτε κλινικά σχετικό βαθμό.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Πρώιμος καρκίνος μαστού

Τυχαιοποιημένη Μελέτη Φάσης 3 monarchΕ: Το abemaciclib σε συνδυασμό με ενδοκρινική θεραπεία

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του abemaciclib σε συνδυασμό με επικουρική ενδοκρινική θεραπεία αξιολογήθηκαν στη monarchΕ, μία τυχαιοποιημένη, ανοιχτού σχεδιασμού, 2 κοόρτων, μελέτη φάσης 3, σε γυναίκες και άνδρες με HR-θετικό, HER2-αρνητικό, πρώιμο καρκίνο του μαστού με θετικούς λεμφαδένες και με υψηλό κίνδυνο υποτροπής. Ο υψηλός κίνδυνος υποτροπής στην Κοόρτη 1 ορίστηκε με κλινικά και παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά: είτε ≥ 4 pALN (θετικοί μασχαλιαίοι λεμφαδένες), ή 1-3 pALN και τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα κριτήρια: μέγεθος όγκου ≥ 5 cm ή ιστολογικός βαθμός 3. Συνολικά 5.637 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λαμβάνουν επί 2 έτη abemaciclib 150 mg δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με μία από τις καθιερωμένες ενδοκρινικές θεραπείες επιλογής του ιατρού, ή μονοθεραπεία με μία από τις καθιερωμένες ενδοκρινικές θεραπείες. Η τυχαιοποίηση ήταν διαστρωματωμένη με βάση την προηγούμενη χημειοθεραπεία, την εμμηνοπαυσιακή κατάσταση και την περιοχή. Οι άνδρες ταξινομήθηκαν ως μετα-εμμηνοπαυσιακοί κατά τη διαστρωμάτωση. Οι ασθενείς είχαν ολοκληρώσει την καθορισμένη τοπική-περιοχική θεραπεία (με ή χωρίς νεο-επικουρική ή επικουρική χημειοθεραπεία). Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν ανακάμψει από τις οξείες ανεπιθύμητες ενέργειες τυχόν προηγούμενης χημειοθεραπείας ή ακτινοθεραπείας. Προϋπόθεση ήταν να έχουν παρέλθει 21 ημέρες από τη χημειοθεραπεία και 14 ημέρες από την ακτινοθεραπεία πριν από την τυχαιοποίηση. Επιτρεπόταν οι ασθενείς να έχουν λάβει έως και 12 εβδομάδες επικουρικής ενδοκρινικής θεραπείας πριν από την τυχαιοποίηση. Δεν επιτρεπόταν η επικουρική θεραπεία με φουλβεστράντη ως καθιερωμένη ενδοκρινική θεραπεία. Ασθενείς με Κατάσταση Απόδοσης κατά ECOG (eastern cooperative oncology group) 0 ή 1 ήταν κατάλληλοι για ένταξη στη μελέτη. Ασθενείς με ιστορικό VTEs αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Μετά το τέλος της περιόδου λήψης θεραπείας της μελέτης, και στα δύο σκέλη της μελέτης οι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν επικουρική ενδοκρινική θεραπεία για συνολική διάρκεια τουλάχιστον 5 ετών και μέχρι 10 έτη, αν ήταν ιατρικώς κατάλληλο. Όταν ήταν κλινικά ενδεδειγμένο, δόθηκαν αγωνιστές LHRH σε προ- και περι-εμμηνοπαυσιακές γυναίκες, και σε άνδρες. Μεταξύ των 5.637 τυχαιοποιημένων ασθενών, 5.120 εντάχθηκαν στην Κοόρτη 1, αντιπροσωπεύοντας το 91% του πληθυσμού με πρόθεση-προς-θεραπεία (ITT). Στην Κοόρτη 1, τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών και τα αρχικά χαρακτηριστικά του όγκου ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας. Η διάμεση ηλικία των ασθενών που εντάχθηκαν στη μελέτη ήταν περίπου 51 έτη (εύρος, 22-89 έτη), το 15% των ασθενών ήταν 65 ετών και άνω, το 99% ήταν γυναίκες, το 71% ήταν Καυκάσιοι, το 24% ήταν Ασιάτες και το 5% Άλλο. Σαράντα τρία τοις εκατό των ασθενών ήταν προή περι-εμμηνοπαυσιακοί. Οι περισσότεροι ασθενείς έλαβαν προηγούμενη χημειοθεραπεία (36% νέο-επικουρική, 62% επικουρική), και προηγούμενη ακτινοθεραπεία (96%). Η αρχική ενδοκρινική θεραπεία που έλαβαν οι ασθενείς περιλάμβανε λετροζόλη (39%), ταμοξιφαίνη (31%), αναστροζόλη (22%) ή εξεμεστάνη (8%). Εξήντα πέντε τοις εκατό των ασθενών είχαν 4 ή περισσότερους θετικούς λεμφαδένες, 41% είχαν όγκο Βαθμού 3 και το 24% είχαν παθολογοανατομικό μέγεθος όγκου ≥ 5 cm στο χειρουργείο. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η ελεύθερη διηθητικής νόσου επιβίωση (IDFS) στον ITT πληθυσμό η οποία ορίστηκε ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση ως την πρώτη εμφάνιση ομόπλευρης υποτροπής του διηθητικού όγκου του μαστού, περιοχικής υποτροπής του διηθητικού καρκίνου του μαστού, απομακρυσμένης υποτροπής, ετερόπλευρου διηθητικού καρκίνου του μαστού, δεύτερου πρωτογενούς καρκίνου πέραν του διηθητικού καρκίνου του μαστού, ή τον θάνατο από οποιαδήποτε αιτία. Βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς απομακρυσμένη υποτροπή (DRFS) στον ITT πληθυσμό η οποία ορίστηκε ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση ως την πρώτη εμφάνιση απομακρυσμένης υποτροπής, ή τον θάνατο από οποιαδήποτε αιτία. Ο πρωταρχικός σκοπός της μελέτης εκπληρώθηκε στην προσχεδιασμένη ενδιάμεση ανάλυση (cut-off 16 Μαρτίου 2020). Παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην IDFS σε ασθενείς που έλαβαν abemaciclib σε συνδυασμό με ενδοκρινική θεραπεία σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν μονοθεραπεία με ενδοκρινική θεραπεία στον ITT πληθυσμό. Η έγκριση χορηγήθηκε για τον μεγάλο υποπληθυσμό, την Κοόρτη 1. Σε μία μεταγενέστερη ανάλυση (cut-off 01 Απριλίου 2021), 91% των ασθενών στην Κοόρτη 1 βρίσκονταν εκτός της διετούς περιόδου λήψης θεραπείας της μελέτης και η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 27,7 μήνες.

Πίνακας 9. monarchE: Σύνοψη δεδομένων αποτελεσματικότητας (πληθυσμός Κοόρτης 1)

abemaciclib συν ενδοκρινική θεραπεία (N = 2.555) Μονοθεραπεία με ενδοκρινική θεραπεία (N = 2.565)
Ελεύθερη διηθητικής νόσου επιβίωση (IDFS)
Αριθμός ασθενών με συμβάν (n,%) 218 (8,5) 318 (12,4)
Αναλογία κινδύνου (95% CI) 0,680 (0,572, 0,808)
IDFS στους 24 μήνες (%, 95% CI) 92,6 (91,4, 93,5) 89,6 (88,3, 90,8)
Επιβίωση χωρίς απομακρυσμένη υποτροπή (DRFS)
Αριθμός ασθενών με συμβάν (n,%) 179 (7,0) 266 (10,4)
Αναλογία κινδύνου (95% CI) 0,669 (0.554, 0,809)
DRFS στους 24 μήνες (%, 95% CI) 94,1 (93,0, 95,0) 91,2 (90,0, 92,3)

Ακρωνύμιο: CI = διάστημα εμπιστοσύνης Δεδομένα κατά την ημερομηνία cut off 01 Απριλίου 2021

Όφελος παρατηρήθηκε σε όλες τις υποομάδες ασθενών που ορίστηκαν ανά γεωγραφική περιοχή, εμμηνοπαυσιακή κατάσταση και προηγούμενη χημειοθεραπεία στην Κοόρτη 1.

Προχωρημένος ή μεταστατικός καρκίνος του μαστού

Τυχαιοποιημένη Μελέτη Φάσης 3 MONARCH 3: Το abemaciclib σε συνδυασμό με αναστολείς αρωματάσης

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του abemaciclib σε συνδυασμό με έναν αναστολέα αρωματάσης (αναστροζόλη ή λετροζόλη) αξιολογήθηκε στη μελέτη MONARCH 3, μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3 σε γυναίκες με HR-θετικό, HER2-αρνητικό τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού, οι οποίες δεν είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία σε αυτό το πλαίσιο νόσου. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να λαμβάνουν abemaciclib 150 mg δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με έναν μη στεροειδικό αναστολέα αρωματάσης (non-steroidal aromatase inhibitor, NSAI) μία φορά την ημέρα στη συνιστώμενη δόση έναντι εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με έναν μη στεροειδικό αναστολέα αρωματάσης σύμφωνα με το ίδιο σχήμα. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η αξιολογούμενη από τον ερευνητή επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) αξιολογούμενη σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST 1.1. Τα βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), το ποσοστό κλινικού οφέλους (CBR) και τη συνολική επιβίωση (OS). Η διάμεση ηλικία των ασθενών που εντάχθηκαν στη μελέτη ήταν τα 63 έτη (εύρος 32 - 88). Περίπου το 39% των ασθενών είχαν λάβει χημειοθεραπεία και το 44% είχαν λάβει αντιορμονική θεραπεία στο πλαίσιο (νεο)επικουρικής θεραπείας. Οι ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη (νεο)επικουρική ενδοκρινική θεραπεία θα έπρεπε να έχουν ολοκληρώσει αυτή τη θεραπεία τουλάχιστον 12 μήνες πριν από την τυχαιοποίηση στη μελέτη. Η πλειονότητα των ασθενών (96%) παρουσίαζαν μεταστατική νόσο κατά την έναρξη της μελέτης. Περίπου το 22% των ασθενών είχαν μόνο οστική νόσο, και το 53% των ασθενών είχαν σπλαγχνικές μεταστάσεις. Η μελέτη πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της, το οποίο ήταν η βελτίωση της PFS. Τα κύρια δεδομένα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 10.

Πίνακας 10. MONARCH 3: Σύνοψη δεδομένων αποτελεσματικότητας (αξιολόγηση από τον Ερευνητή, πληθυσμός με πρόθεση-προς-θεραπεία)

abemaciclib συν αναστολέα αρωματάσης (N = 328) Εικονικό φάρμακο συν αναστολέα αρωματάσης (N = 165)
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου
Αξιολόγηση από τον Ερευνητή, αριθμός συμβάντων (%) 138 (42,1) 108 (65,5)
Διάμεση τιμή [μήνες] (95% CI) 28,18 (23,51, NR) 14,76 (11,24, 19,20)
Αναλογία κινδύνου (95% CI) και τιμή p (p-value) 0,540 (0,418, 0,698), p = 0,000002
Ανεξάρτητη ακτινολογική ανασκόπηση, αριθμός συμβάντων (%) 91 (27,7) 73 (44,2)
Διάμεση τιμή [μήνες] (95% CI) NR (NR, NR) 19,36 (16,37, 27,91)
Αναλογία κινδύνου (95% CI) και τιμή p (p-value) 0,465 (0,339, 0,636), p < 0,000001
Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισηςβ [%] (95% CI) 49,7 (44,3, 55,1) 37,0 (29,6, 44,3)
Διάρκεια της ανταπόκρισης [μήνες] (95% CI) 27,39 (25,74, NR) 17,46 (11,21, 22,19)
Αντικειμενική ανταπόκριση για τις ασθενείς με μετρήσιμη νόσοα (N = 267) (N = 132)
Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισηςβ [%] (95% CI) 61,0 (55,2, 66,9) 45,5 (37,0, 53,9)
Πλήρης ανταπόκριση, (%) 3,4 0
Μερική ανταπόκριση, (%) 57,7 45,5
Ποσοστό κλινικού οφέλουςγ (μετρήσιμη νόσος) [%] (95% CI) 79,0 (74,1, 83,9) 69,7 (61,9, 77,5)

α Η μετρήσιμη νόσος ορίζεται σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1 β Πλήρης ανταπόκριση + μερική ανταπόκριση γ Πλήρης ανταπόκριση + μερική ανταπόκριση + σταθερή νόσος για ≥ 6 μήνες N = αριθμός ασθενών, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, NR = δεν επιτεύχθηκε.

Αυτά τα αποτελέσματα αντιστοιχούν σε μία κλινικά σημαντική μείωση του κινδύνου εξέλιξης της νόσου ή θανάτου κατά 46% για τις ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με αμπεμασικλίμπη σε συνδυασμό με έναν αναστολέα αρωματάσης. Η OS δεν ήταν ώριμη κατά την τελική ανάλυση της PFS (παρατηρήθηκαν 93 συμβάντα και στα δύο σκέλη θεραπείας). Η HR ήταν 1,057 (95% CI: 0,683, 1,633), p = 0,8017. Μία σειρά αναλύσεων της PFS προκαθορισμένων υποομάδων κατέδειξε συνεπή αποτελέσματα μεταξύ των υποομάδων ασθενών, συμπεριλαμβανομένων της ηλικίας (< 65 ή ≥ 65 ετών), της εντόπισης της νόσου, του πλαισίου της νόσου (de novo μεταστατική νόσος έναντι υποτροπιάζουσας μεταστατικής νόσου έναντι τοπικά προχωρημένης υποτροπιάζουσας νόσου), της παρουσίας μετρήσιμης νόσου, της κατάστασης υποδοχέων προγεστερόνης και της κατάστασης απόδοσης κατά ECOG κατά την έναρξη της μελέτης. Μία μείωση του κινδύνου εξέλιξης της νόζου ή θανάτου παρατηρήθηκε στις ασθενείς με σπλαγχνική νόσο (HR 0,567 [95% CI: 0,407, 0,789], διάμεση PFS: 21,6 μήνες έναντι 14,0 μηνών), στις ασθενείς με οστική νόσο μόνο (HR: 0,565 [95% CI: 0,306, 1,044]) και στις ασθενείς με μετρήσιμη νόσο (HR 0,517 [95% CI: 0,392, 0,681]). Στην πρώτη ενδιάμεση ανάλυση OS, παρατηρήθηκαν 197 συμβάντα συνολικά στα δύο σκέλη και η HR ήταν 0,786 (95% CI: 0,589, 1,049). Στην δεύτερη ενδιάμεση ανάλυση OS, παρατηρήθηκαν 255 συμβάντα συνολικά στα δύο σκέλη και η HR ήταν 0,754 (95% CI: 0,584, 0,974). Τα αποτελέσματα από την Τελική ανάλυση OS δεν ήταν στατιστικά σημαντικά (συνοψίζονται στον Πίνακα 11).

Πίνακας 11. MONARCH 3: Σύνοψη δεδομένων Συνολικής Επιβίωσης (Πληθυσμός με Πρόθεση-προς-Θεραπεία)

abemaciclib συν Αναστροζόλη ή Λετροζόλη (N = 328) Εικονικό φάρμακο συν Αναστροζόλη ή Λετροζόλη (N = 165)
Συνολική επιβίωση
Αριθμός συμβάντων (n,%) 198 (60,4) 116 (70,3)
Διάμεση τιμή OS [μήνες] (95% CI) 66,81 (59,21, 74,83) 53,72 (44,75, 59,34)
Αναλογία κινδύνου (95% CI) 0,804 (0,637, 1,015)

Συντομογραφίες: N = αριθμός ασθενών, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, ITT = πρόθεση-προς-θεραπεία, OS = συνολική επιβίωση.

Οι αναλύσεις για OS σε ασθενείς με σπλαγχνική νόσο έδειξαν HR OS 0,758 (95% CI: 0,558, 1,030). Η διάμεση τιμή OS ήταν 63,72 μήνες στο σκέλος αμπεμασικλίμπης συν AI και 48,82 μήνες στο σκέλος εικονικού φαρμάκου συν AI. Παρόμοια με τον πληθυσμό ITT, τα αποτελέσματα δεν ήταν στατιστικά σημαντικά.

Τυχαιοποιημένη Μελέτη Φάσης 3 MONARCH 2: abemaciclib σε συνδυασμό με φουλβεστράντη

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του abemaciclib σε συνδυασμό με φουλβεστράντη αξιολογήθηκε στη μελέτη MONARCH 2, μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3 σε γυναίκες με HR-θετικό, HER2-αρνητικό τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να λαμβάνουν abemaciclib 150 mg δύο φορές την ημέρα συν φουλβεστράντη 500 mg μία φορά κάθε μήνα, με χορήγηση επιπρόσθετης δόσης 500 mg δύο εβδομάδες μετά την αρχική δόση, έναντι εικονικού φαρμάκου συν φουλβεστράντη σύμφωνα με το ίδιο χρονοδιάγραμμα. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η αξιολογούμενη από τον ερευνητή PFS με βάση τα κριτήρια RECIST 1.1. Τα βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλάμβαναν το ORR, το CBR και την OS. Η διάμεση ηλικία των ασθενών που εντάχθηκαν στη μελέτη ήταν τα 60 έτη (εύρος 32-91 έτη). Σε κάθε σκέλος θεραπείας, η πλειονότητα των ασθενών ήταν λευκές γυναίκες και δεν είχαν λάβει χημειοθεραπεία για μεταστατική νόσο. Το 17% των ασθενών ήταν προ/περιεμμηνοπαυσιακές και λάμβαναν θεραπεία καταστολής ωοθηκών με έναν αγωνιστή GnRH. Περίπου το 56% των ασθενών είχαν σπλαγχνικές μεταστάσεις. Περίπου το 25% των ασθενών παρουσίαζαν πρωτοπαθή αντίσταση στην ενδοκρινική θεραπεία (εξέλιξη της νόσου κατά την ενδοκρινική θεραπεία εντός των πρώτων 2 ετών επικουρικής ενδοκρινικής θεραπείας ή εντός των πρώτων 6 μηνών από την ενδοκρινική θεραπεία πρώτης γραμμής για μεταστατικό καρκίνο του μαστού) και, για την πλειονότητα των ασθενών, η αντίσταση στην ενδοκρινική θεραπεία αναπτύχθηκε αργότερα. Το 59% των ασθενών λάμβαναν την πιο πρόσφατη ενδοκρινική θεραπεία στο πλαίσιο (νέο)επικουρικής θεραπείας και το 38% στο πλαίσιο μεταστατικής νόσου. Η μελέτη πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της, δηλαδή τη βελτίωση της PFS. Τα κύρια ευρήματα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 12.

Πίνακας 12. MONARCH 2: Σύνοψη δεδομένων αποτελεσματικότητας (αξιολόγηση από τον Ερευνητή, πληθυσμός με πρόθεση-προς-θεραπεία)

abemaciclib συν φουλβεστράντη (N = 446) Εικονικό φάρμακο συν φουλβεστράντη (N = 223)
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου
Αξιολόγηση από τον Ερευνητή, αριθμός συμβάντων (%) 222 (49,8) 157 (70,4)
Διάμεση τιμή [μήνες] (95% CI) 16,4 (14,4, 19,3) 9,3 (7,4, 12,7)
Αναλογία κινδύνου (95% CI) και τιμή p (p-value) 0,553 (0,449, 0,681), p = 0,0000001
Ανεξάρτητη ακτινολογική ανασκόπηση, αριθμός συμβάντων (%) 164 (36,8) 124 (55,6)
Διάμεση τιμή [μήνες] (95% CI) 22,4 (18,3, NR) 10,2 (5,8, 14,0)
Αναλογία κινδύνου (95% CI) και τιμή p (p-value) 0,460 (0,363, 0,584), p < 0,000001
Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισηςβ [%] (95% CI) 35,2 (30,8, 39,6) 16,1 (11,3, 21,0)
Διάρκεια της ανταπόκρισης [μήνες] (95% CI) NR (18,05, NR) 25,6 (11,9, 25,6)
Αντικειμενική ανταπόκριση για τις ασθενείς με μετρήσιμη νόσοα (N = 318) (N = 164)
Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισηςβ [%] (95% CI) 48,1 (42,6, 53,6) 21,3 (15,1, 27,6)
Πλήρης ανταπόκριση, (%) 3,5 0
Μερική ανταπόκριση, (%) 44,7 21,3
Ποσοστό κλινικού οφέλουςγ (μετρήσιμη νόσος) [%] (95% CI) 73,3 (68,4, 78,1) 51,8 (44,2, 59,5)

α Η μετρήσιμη νόσος ορίζεται σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1 β Πλήρης ανταπόκριση + μερική ανταπόκριση γ Πλήρης ανταπόκριση + μερική ανταπόκριση + σταθερή νόσος για ≥ 6 μήνες N = αριθμός ασθενών, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, NR = δεν επιτεύχθηκε

Αυτά τα αποτελέσματα αντιστοιχούν σε μία κλινικά σημαντική μείωση του κινδύνου εξέλιξης της νόσου ή θανάτου κατά 44,7% για τις ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με abemaciclib σε συνδυασμό με φουλβεστράντη. Το abemaciclib σε συνδυασμό με φουλβεστράντη παρέτεινε την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, ενώ δεν υπήρξε κλινικά ουσιαστική ή σημαντική επιδείνωση της σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητας ζωής. Μία σειρά αναλύσεων της PFS προκαθορισμένων υποομάδων κατέδειξε συνεπή αποτελέσματα μεταξύ των υποομάδων ασθενών, συμπεριλαμβανομένων της ηλικίας (< 65 ή ≥ 65 ετών), της φυλής, της γεωγραφικής περιοχής, της εντόπισης της νόσου, της αντίστασης στην ενδοκρινική θεραπεία, της παρουσίας μετρήσιμης νόσου, της κατάστασης των υποδοχέων προγεστερόνης και της εμμηνοπαυσιακής κατάστασης. Μία μείωση του κινδύνου εξέλιξης της νόζου ή θανάτου παρατηρήθηκε στις ασθενείς με σπλαγχνική νόσο (HR: 0,481 [95% CI: 0,369, 0,627]), διάμεση PFS 14,7 μηνών έναντι 6,5 μηνών, στις ασθενείς με οστική νόσο μόνο (HR: 0,543 [95% CI: 0,355, 0,833]), στις ασθενείς με μετρήσιμη νόσο (HR: 0,523, [95% CI: 0,412, 0,644]). Στις ασθενείς που ήταν προ/περιεμμηνοπαυσιακές, η αναλογία κινδύνου ήταν 0,415 (95% CI: 0,246, 0,698), ενώ στις ασθενείς που ήταν αρνητικές για υποδοχείς προγεστερόνης, η HR ήταν 0,509 (95% CI: 0,325, 0,797). Σε έναν υποπληθυσμό με τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική νόσο που δεν είχε λάβει προηγούμενη ενδοκρινική θεραπεία, η PFS ήταν επίσης συνεπής. Η προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση (ημερομηνία cut off: 20 Ιουνίου 2019) OS στον πληθυσμό με πρόθεση-προς-θεραπεία (ITT) κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στους ασθενείς που λάμβαναν abemaciclib συν φουλβεστράντη σε σύγκριση με εκείνους που λάμβαναν εικονικό φάρμακο συν φουλβεστράντη. Τα αποτελέσματα OS συνοψίζονται στον Πίνακα 13.

Πίνακας 13. MONARCH 2: Σύνοψη δεδομένων συνολικής επιβίωσης (πληθυσμός με πρόθεση-προς-θεραπεία, ΙΤΤ)

abemaciclib συν φουλβεστράντη (N = 446) Εικονικό φάρμακο συν φουλβεστράντη (N = 223)
Συνολική επιβίωση
Αριθμός συμβάντων (n,%) 211 (47,3) 127 (57,0)
Διάμεση τιμή OS [μήνες] (95% CI) 46,7 (39,2, 52,2) 37,3 (34,4, 43,2)
Αναλογία κινδύνου (95% CI) 0,757 (0,606, 0,945)
Τιμή p 0,0137

N = αριθμός ασθενών, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, OS= συνολική επιβίωση

Οι αναλύσεις για την OS με βάση τους παράγοντες διαστρωμάτωσης κατέδειξαν OS HR 0,675 (95% CI: 0,511, 0,891) σε ασθενείς με σπλαγχνική νόσο και 0,686 (95% CI: 0,451, 1,043) σε ασθενείς με πρωτογενή αντίσταση στην ενδοκρινική θεραπεία. Στην προκαθορισμένη τελική ανάλυση συνολικής επιβίωσης (OS) (ημερομηνία cut off: 18 Μαρτίου 2022), παρατηρήθηκαν 440 συμβάντα στα 2 σκέλη. Η βελτίωση στην OS που παρατηρήθηκε προηγουμένως στην ενδιάμεση ανάλυση OS (ημερομηνία cut off: 20 Ιουνίου 2019) διατηρήθηκε στο σκέλος της αμπεμασικλίμπης συν φουλβεστράντη σε σύγκριση με το σκέλος εικονικού φαρμάκου συν φουλβεστράντη, με HR 0,784 (95% CI: 0,644, 0,955). Η διάμεση OS ήταν 45,8 μήνες στο σκέλος της αμπεμασικλίμπης συν φουλβεστράντη και 37,25 μήνες στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου συν φουλβεστράντη.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το abemaciclib σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον καρκίνο του μαστού (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση). Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του abemaciclib σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη και τεμοζολομίδη αξιολογήθηκαν στη Μελέτη J1S-MC-JP04, μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτού σχεδιασμού, μελέτη φάσης 2 σε συμμετέχοντες με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό σάρκωμα Ewing. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) που αξιολογήθηκε από μια τυφλή ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης. 46 συμμετέχοντες, ηλικίας 3 έως 35 ετών, τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν abemaciclib συν ιρινοτεκάνη και τεμοζολομίδη ή ιρινοτεκάνη και τεμοζολομίδη σε αναλογία 2:1. Το 58,7% των ασθενών (27 ασθενείς) ήταν ηλικίας < 18 ετών. 45 συμμετέχοντες έλαβαν θεραπεία σε κύκλους 21 ημερών μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή έχοντας εκπληρώσει άλλα κριτήρια διακοπής. Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στην PFS με την προσθήκη του abemaciclib. Η διάμεση PFS ήταν 2,8 μήνες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με abemaciclib σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη και τεμοζολομίδη και 2,9 μήνες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ιρινοτεκάνη και τεμοζολομίδη (HR 0,64 [95% CI: 0,28, 1,45]).

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση

Η απορρόφηση της αμπεμασικλίμπης είναι βραδεία, με Tmax 8 ώρες και μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα περίπου 45%. Στο θεραπευτικό δοσολογικό εύρος των 50 -200 mg, η αύξηση της έκθεσης στο πλάσμα (AUC) και της Cmax είναι κατά προσέγγιση ανάλογη της δόσης. Σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε εντός 5 ημερών μετά από επαναλαμβανόμενη δοσολογία δύο φορές την ημέρα και η αμπεμασικλίμπη συσσωρεύθηκε με γεωμετρική μέση αναλογία συσσώρευσης 3,7 (58% CV) και 5,8 (65% CV) με βάση τη Cmax και την AUC, αντίστοιχα. Ένα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά γεύμα προκάλεσε αύξηση της συνδυαστικής AUC της αμπεμασικλίμπης και των δραστικών μεταβολιτών της κατά 9% και της Cmax κατά 26%. Αυτές οι μεταβολές δεν θεωρήθηκαν κλινικά σχετικές. Συνεπώς, η αμπεμασικλίμπη μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή

Η αμπεμασικλίμπη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό στις πρωτεΐνες του πλάσματος στους ανθρώπους (μέσο κλάσμα δέσμευσης περίπου 96% έως 98%). Ο γεωμετρικός μέσος συστηματικός όγκος κατανομής είναι περίπου 750 L (69% CV), υποδεικνύοντας κατανομή της αμπεμασικλίμπης στους ιστούς. Οι συγκεντρώσεις της αμπεμασικλίμπης και των δραστικών μεταβολιτών της στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι συγκρίσιμες με τις συγκεντρώσεις του μη δεσμευμένου φαρμάκου στο πλάσμα.

Βιομετασχηματισμός

Ο ηπατικός μεταβολισμός είναι η κύρια οδός κάθαρσης της αμπεμασικλίμπης. Η αμπεμασικλίμπη μεταβολίζεται σε διάφορους μεταβολίτες, κυρίως από το κυτόχρωμα P450 (CYP) 3A4. Ο κύριος βιομετασχηματισμός είναι η υδροξυλίωση σε έναν κυκλοφορούντα μεταβολίτη με AUC που αντιστοιχεί σε 77% του αρχικού φαρμάκου. Επιπροσθέτως, οι N-δεσαιθυλ και N-δεσαιθυλυδρόξυ μεταβολίτες εντοπίζονται στην κυκλοφορία σε AUC που αντιστοιχούν σε 39% και 15% του αρχικού φαρμάκου. Αυτοί οι κυκλοφορούντες μεταβολίτες είναι ενεργοί, με δραστικότητα παρόμοια με εκείνη της αμπεμασικλίμπης.

Αποβολή

Η γεωμετρική μέση ηπατική κάθαρση (CL) της αμπεμασικλίμπης ήταν 21,8 L/h (39,8% CV) και ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής από το πλάσμα για την αμπεμασικλίμπη στις ασθενείς ήταν 24,8 ώρες (52.1% CV). Μετά από μία από του στόματος δόση της [14C]-αμπεμασικλίμπης, περίπου το 81% της δόσης απεκκρίθηκε στα κόπρανα και το 3,4% απεκκρίθηκε στα ούρα. Το μεγαλύτερο μέρος της δόσης που απεκκρίθηκε στα κόπρανα ήταν μεταβολίτες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικία, φύλο και σωματικό βάρος Η ηλικία, το φύλο και το σωματικό βάρος δεν είχαν καμία επίδραση στην έκθεση της αμπεμασικλίμπης σε μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ασθενείς με καρκίνο (135 άνδρες και 859 γυναίκες, ηλικιακό εύρος 24 - 91 έτη και εύρος σωματικού βάρους 36 - 175 kg).

Ηπατική δυσλειτουργία Η αμπεμασικλίμπη μεταβολίζεται στο ήπαρ. Η ήπια (Child Pugh A) και μέτρια (Child Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία δεν είχε καμία επίδραση στην έκθεση στην αμπεμασικλίμπη. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh C), η AUC0-∞ της αμπεμασικλίμπης και η διορθωμένη για την ισχύ του μη δεσμευμένου φαρμάκου έκθεση της αμπεμασικλίμπης και των ενεργών μεταβολιτών της αυξήθηκε κατά 2,1 φορές και 2,4 φορές, αντίστοιχα. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αμπεμασικλίμπης αυξήθηκε από 24 σε 55 ώρες (βλ. Δοσολογία).

Νεφρική δυσλειτουργία Η νεφρική κάθαρση της αμπεμασικλίμπης και των μεταβολιτών της είναι ελάχιστη. Η ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν έχει καμία επίδραση στην έκθεση στην αμπεμασικλίμπη. Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, νεφρική νόσο τελικού σταδίου ή ασθενείς που υποβάλλονται σε εξωνεφρική κάθαρση.

Μηχανισμός δράσης

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών, κωδικός ATC: L01EF03 ### Μηχανισμός δράσης Η αμπεμασικλίμπη είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός αναστολέας των κυκλινο-εξαρτώμενων κινασών 4 και 6 (CDK4 και CDK6)…

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών, κωδικός ATC: L01EF03 ### Μηχανισμός δράσης Η αμπεμασικλίμπη είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός αναστολέας των κυκλινο-εξαρτώμενων κινασών 4 και 6 (CDK4 και CDK6)…

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση Η απορρόφηση της αμπεμασικλίμπης είναι βραδεία, με Tmax 8 ώρες και μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα περίπου 45%. Στο θεραπευτικό δοσολογικό εύρος των 50 -200 mg, η αύξηση της έκθεσης στο πλάσμα (AUC) και της Cmax είναι κατά προσέγγιση…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available
science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Αλανινική αμινοτρανσφεράση (ALT) gastroenterologyΗπατική λειτουργία — —
Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) gastroenterologyΗπατική λειτουργία — —
checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)
Φόρτωση...
query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Σκευάσματα σε κυκλοφορία

1

Καθαρίζει (~5×t½)

≈ 11 ημέρες
Εργαλείο washout arrow_forward
science