AFATINIB
Αφατινίμπη
**Φαρμακοδυναμική** Η παθολογική σηματοδότηση ErbB, που προκαλείται από μεταλλάξεις, ενισχύσεις ή υπερέκφραση των υποδοχέων, συμβάλλει στο κακοήθη φαινότυπο. Η μετάλλαξη στο EGFR ορίζει μια διακριτή μοριακή υποομάδα του καρκίνου του πνεύμονα. Σε μη κλινικά μοντέλα νόσου με …
Εμπορικά Ονόματα
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η παθολογική σηματοδότηση ErbB, που προκαλείται από μεταλλάξεις, ενισχύσεις ή υπερέκφραση των υποδοχέων, συμβάλλει στο κακοήθη φαινότυπο. Η μετάλλαξη στο EGFR ορίζει μια διακριτή μοριακή υποομάδα του καρκίνου του πνεύμονα. Σε μη κλινικά μοντέλα νόσου με απορρύθμιση της οδού ErbB, το afatinib ως μονοπαραγοντικός παράγοντας εμποδίζει αποτελεσματικά τη σηματοδότηση των υποδοχέων ErbB, οδηγώντας σε αναστολή της ανάπτυξης του όγκου ή ύφεση του όγκου. Οι όγκοι NSCLC με κοινές ενεργοποιητικές μεταλλάξεις EGFR (Del 19, L858R) και διάφορες λιγότερο κοινές μεταλλάξεις EGFR στο εξόνιο 18 (G719X) και στο εξόνιο 21 (L861Q) είναι ιδιαίτερα ευαίσθητοι στη θεραπεία με afatinib σε μη κλινικό και κλινικό περιβάλλον. Παρατηρήθηκε περιορισμένη μη κλινική ή/και κλινική δραστηριότητα σε όγκους NSCLC με μεταλλάξεις εισαγωγής στο εξόνιο 20. Η απόκτηση δευτερογενούς μετάλλαξης T790M αποτελεί κύριο μηχανισμό επίκτητης αντοχής στο afatinib και η γονιδιακή δόση του αλληλομόρφου που φέρει T790M συσχετίζεται με τον βαθμό αντοχής in vitro. Η μετάλλαξη T790M ανευρίσκεται περίπου στο 50% των όγκων των ασθενών κατά την εξέλιξη της νόσου με afatinib, για την οποία μπορεί να εξεταστούν στοχευτικοί EGFR TKIs για T790M ως επιλογή επόμενης γραμμής θεραπείας. Άλλοι πιθανοί μηχανισμοί αντοχής στο afatinib έχουν προταθεί προκλινικά και η ενίσχυση του γονιδίου MET έχει παρατηρηθεί κλινικά. Ταυτόχρονα, η επίδραση πολλαπλών δόσεων afatinib (50 mg μία φορά ημερησίως) στην καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία και στο διάστημα QTc αξιολογήθηκε σε μια μελέτη ανοικτού τύπου, μονής ομάδας σε ασθενείς με υποτροπιάζοντες ή ανθεκτικούς συμπαγείς όγκους. Τελικά, δεν ανιχνεύθηκαν μεγάλες αλλαγές στο μέσο διάστημα QTc (δηλαδή, >20 ms) στη μελέτη.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Το afatinib είναι ένας ισχυρός και επιλεκτικός, μη αναστρέψιμος αναστολέας της οικογένειας ErbB. Το afatinib συνδέεται ομοιοπολικά και εμποδίζει μη αναστρέψιμα τη σηματοδότηση από όλα τα ομο- και ετερο-διμερή που σχηματίζονται από τα μέλη της οικογένειας ErbB: EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 και ErbB4. Συγκεκριμένα, το afatinib συνδέεται ομοιοπολικά με τους τομείς κινάσης των EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2) και HER4 (ErbB4) και αναστέλλει μη αναστρέψιμα την αυτοφωσφορυλίωση της τυροσινικής κινάσης, οδηγώντας σε μείωση της σηματοδότησης ErbB. Ορισμένες μεταλλάξεις στο EGFR, συμπεριλαμβανομένων των μη ανθεκτικών μεταλλάξεων στον τομέα κινάσης του, μπορούν να οδηγήσουν σε αυξημένη αυτοφωσφορυλίωση του υποδοχέα, προκαλώντας ενεργοποίηση του υποδοχέα, μερικές φορές απουσία σύνδεσης του συνδέτη, και μπορούν να υποστηρίξουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων στο NSCLC. Οι μη ανθεκτικές μεταλλάξεις ορίζονται ως εκείνες που εμφανίζονται στα εξόνια που αποτελούν τον τομέα κινάσης του EGFR και οδηγούν σε αυξημένη ενεργοποίηση του υποδοχέα και όπου η αποτελεσματικότητα προβλέπεται από 1) κλινικά σημαντική συρρίκνωση του όγκου με τη συνιστώμενη δόση του afatinib ή/και 2) αναστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού ή της φωσφορυλίωσης της τυροσινικής κινάσης EGFR σε συγκεντρώσεις afatinib που είναι βιώσιμες στη συνιστώμενη δοσολογία, σύμφωνα με επικυρωμένες μεθόδους. Οι πιο συχνά ανευρισκόμενες από αυτές τις μεταλλάξεις είναι οι υποκαταστάσεις στο εξόνιο 21 L858R και οι ελλείψεις στο εξόνιο 19. Επιπλέον, το afatinib επέδειξε αναστολή της αυτοφωσφορυλίωσης ή/και του πολλαπλασιασμού in vitro κυτταρικών σειρών που εκφράζουν EGFR άγριου τύπου και σε αυτές που εκφράζουν επιλεγμένες μεταλλάξεις έλλειψης στο εξόνιο 19 του EGFR, μεταλλάξεις L858R στο εξόνιο 21 ή άλλες λιγότερο κοινές μη ανθεκτικές μεταλλάξεις, σε συγκεντρώσεις afatinib που επιτυγχάνονται σε ασθενείς. Επιπρόσθετα, το afatinib ανέστειλε τον πολλαπλασιασμό in vitro κυτταρικών σειρών που υπερέκφραζαν HER2.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Μετά από από του στόματος χορήγηση, ο χρόνος έως τη μέγιστη πλασματική συγκέντρωση (Tmax) είναι 2 έως 5 ώρες. Οι τιμές μέγιστης συγκέντρωσης (Cmax) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου από τον χρόνο μηδέν έως το άπειρο (AUC0-∞) αυξήθηκαν ελαφρώς περισσότερο από την αναλογία της δόσης στο εύρος των 20 έως 50 mg. Η γεωμετρική μέση σχετική βιοδιαθεσιμότητα δισκίων των 20 mg ήταν 92% σε σύγκριση με ένα εναιώρημα. Επιπλέον, η συστηματική έκθεση στο afatinib μειώνεται κατά 50% (Cmax) και 39% (AUC0-∞) όταν χορηγείται με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά σε σύγκριση με τη χορήγηση σε κατάσταση νηστείας. Με βάση δεδομένα φαρμακοκινητικής πληθυσμού από κλινικές δοκιμές σε διάφορους τύπους όγκων, παρατηρήθηκε μέση μείωση 26% στην AUCss όταν καταναλώθηκε τροφή εντός 3 ωρών πριν ή 1 ώρα μετά τη λήψη afatinib.
Στους ανθρώπους, η απέκκριση του afatinib γίνεται κυρίως μέσω των κοπράνων. Μετά τη χορήγηση ενός εναιωρήματος afatinib 15 mg, το 85,4% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και το 4,3% στα ούρα. Η μητρική ένωση afatinib αντιστοιχούσε στο 88% της ανακτηθείσας δόσης.
Ο όγκος κατανομής του afatinib που καταγράφηκε σε υγιείς άνδρες εθελοντές τεκμηριώνεται ως 4500 L. Ένας τόσο υψηλός όγκος κατανομής στο πλάσμα υποδηλώνει πιθανή υψηλή ιστική κατανομή.
Η φαινομενική συνολική κάθαρση του σώματος του afatinib, όπως καταγράφηκε σε υγιείς άνδρες εθελοντές, τεκμηριώνεται ως υψηλή γεωμετρική μέση τιμή 1530 mL/min.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Η in vitro σύνδεση του afatinib με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 95%. Το afatinib συνδέεται με πρωτεΐνες τόσο μη ομοιοπολικά (παραδοσιακή πρωτεϊνική σύνδεση) όσο και ομοιοπολικά.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Οι μεταβολικές αντιδράσεις που καταλύονται από ένζυμα παίζουν αμελητέο ρόλο για το afatinib in vivo. Ομοιοπολικά προσδεδεμένα συζεύγματα με πρωτεΐνες ήταν οι κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες του afatinib.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Το afatinib απεκκρίνεται με ενεργό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 37 ωρών. Έτσι, οι σταθερές πλασματικές συγκεντρώσεις του afatinib επιτεύχθηκαν εντός 8 ημερών πολλαπλής χορήγησης afatinib, οδηγώντας σε συσσώρευση 2,77 φορές (AUC0-∞) και 2,11 φορές (Cmax). Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με afatinib για περισσότερους από 6 μήνες, εκτιμήθηκε τελικός χρόνος ημίσειας ζωής 344 ωρών.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH
Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
Αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών που αναστέλλουν τις ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΙΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Ταξινόμηση FDA
41UD74L59M
AFATINIB
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεϊνικών Κινασών
Το Afatinib είναι Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης του afatinib είναι ως Αναστολέας Πρωτεϊνικής Κινάσης.
AFATINIB
Αναστολείς Πρωτεϊνικών Κινασών [MoA]; Αναστολέας Κινάσης [EPC]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Ταξινόμηση MeSH
Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
Αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών που αναστέλλουν τις ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΙΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.