ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EB03 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

AFATINIB

Αφατινίμπη

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EB03 ### Μηχανισμός δράσης Το afatinib είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός, μη αντιστρέψιμος Αποκλειστής της Οικογένειας των ErbB.

Εμπορικά Ονόματα

GIOTRIF

Ενδείξεις

Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10

clinical_notes

C34 Κακοήθης νεοπλασία των βρόγχων και του πνεύμονα

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα

search Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη arrow_forward

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPCαναθ. 07/2024

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες

Δόση40 mg

Μέγ. δόση50 mg

Μία φορά την ημέρα. Λαμβάνεται χωρίς τροφή (3 ώρες πριν / 1 ώρα μετά).
Ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 60-89 mL/min/1,73 m²)

Δεν είναι απαραίτητες προσαρμογές στην αρχική δόση.
Ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 30-59 mL/min/1,73 m²)

Δεν είναι απαραίτητες προσαρμογές στην αρχική δόση.
Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 15-29 mL/min/1,73 m²)

Δεν είναι απαραίτητες προσαρμογές στην αρχική δόση. Παρακολουθήστε και προσαρμόστε τη δόση σε περίπτωση που δεν γίνεται ανεκτή.
Ασθενείς με eGFR < 15 mL/min/1,73 m² ή αιμοκάθαρση

Δεν συνιστάται η θεραπεία.
Ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh A)

Δεν είναι απαραίτητες προσαρμογές στην αρχική δόση.
Ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh B)

Δεν είναι απαραίτητες προσαρμογές στην αρχική δόση.
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh C)

Δεν έχει μελετηθεί. Η θεραπεία δεν συνιστάται.
Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχει σχετική χρήση για την ένδειξη του ΜΜΚΠ. Η θεραπεία παιδιών ή εφήβων δε συνιστάται.

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Υπερευαισθησία στο afatinib ή σε κάποιο από τα έκδοχα

warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Αξιολόγηση της κατάστασης του EGFR γονιδίου όσον αφορά στην ύπαρξη ή όχι μεταλλάξεων

Σημαντική η επιλογή καλά επικυρωμένης και αξιόπιστης μεθοδολογίας για την αποφυγή ψευδώς αρνητικών ή ψευδώς θετικών προσδιορισμών.
Διάρροια

Προληπτική αντιμετώπιση με επαρκή ενυδάτωση και αντιδιαρροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα (π.χ. λοπεραμίδη), ξεκινώντας με τα πρώτα σημάδια της διάρροιας. Συνέχιση μέχρι οι μαλακές κενώσεις του εντέρου να σταματήσουν για 12 ώρες. Σε σοβαρή διάρροια, προσωρινή διακοπή, μείωση δόσης ή οριστική διακοπή της θεραπείας. Αντιμετώπιση αφυδάτωσης με ενδοφλέβιους ηλεκτρολύτες και υγρά.
Ανεπιθύμητα συμβάματα που σχετίζονται με το δέρμα (Εξάνθημα/ακμή)

Σύσταση για προστατευτικό ρουχισμό και χρήση αντηλιακού σε ασθενείς που εκτίθενται στον ήλιο. Πρώιμη παρέμβαση (ενυδατικές κρέμες, αντιβιοτικά) στις δερματολογικές αντιδράσεις. Σε σοβαρές αντιδράσεις, προσωρινή διακοπή, μείωση δόσης ή επιπρόσθετη θεραπευτική παρέμβαση και συμβουλή ειδικού.
Πομφολυγώδεις, φλυκταινώδεις και αποφολιδωτικές δερματικές παθήσεις (συμπεριλαμβανομένων συνδρόμου Stevens-Johnson και τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης)

Διακοπή της θεραπείας προσωρινά ή οριστικά εάν ο ασθενής εμφανίσει σοβαρές τέτοιες καταστάσεις.
Υψηλότερη έκθεση στο afatinib και κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών
υψηλότερος κίνδυνος εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών (διάρροια, εξάνθημα/ακμή, στοματίτιδα)

Πληθυσμόςγυναίκες ασθενείς, ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος, ασθενείς με υποκείμενη νεφρική δυσλειτουργία

Στενή παρακολούθηση αυτών των ασθενών.
Διάμεση Πνευμονοπάθεια (ΔΠ)

Προσεκτική αξιολόγηση όλων των ασθενών με οξεία έναρξη και/ή ανεξήγητη επιδείνωση των πνευμονικών συμπτωμάτων (δύσπνοια, βήχας, πυρετός). Διακοπή της θεραπείας όσο εκκρεμεί η διερεύνηση. Εάν διαγνωστεί ΔΠ, οριστική διακοπή του Αφατινίμπη και έναρξη κατάλληλης θεραπείας.
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

Πληθυσμόςασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική νόσο

Συνιστάται περιοδική εξέταση της ηπατικής λειτουργίας. Διακοπή της δόσης σε επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας. Οριστική διακοπή της θεραπείας σε ανάπτυξη σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας.
Γαστρεντερικές διατρήσεις

Οριστική διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς που αναπτύσσουν γαστρεντερική διάτρηση.
Κερατίτιδα

Άμεση παραπομπή σε εξειδικευμένο οφθαλμίατρο σε περίπτωση οφθαλμικών συμπτωμάτων. Εάν επιβεβαιωθεί ελκώδης κερατίτιδα, προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας. Προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό κερατίτιδας, ελκώδους κερατίτιδας ή σοβαρής ξηροφθαλμίας. Η χρήση φακών επαφής είναι παράγοντας κινδύνου.
Αριστερή κοιλιακή λειτουργία

Πληθυσμόςασθενείς με παράγοντες κινδύνου για καρδιολογικά συμβάματα και καταστάσεις που μπορούν να επηρεάσουν το LVEF

Καρδιακή παρακολούθηση, συμπεριλαμβανομένης εκτίμησης του LVEF προ έναρξης και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Σε εμφάνιση καρδιακών συμπτωμάτων, διεξαγωγή καρδιακής παρακολούθησης και εκτίμηση LVEF. Σε LVEF μικρότερο από το χαμηλότερο φυσιολογικό όριο, καρδιολογική εκτίμηση και προσωρινή ή οριστική διακοπή της θεραπείας.
Αλληλεπιδράσεις με την P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp)

Ταυτόχρονη θεραπεία με ισχυρούς επαγωγείς της P-gp μπορεί να μειώσει την έκθεση στο afatinib.
Λακτόζη

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνιες κληρονομικές καταστάσεις δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης

Δεν πρέπει να λάβουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Ισχυροί αναστολείς της P-gp, BCRP (π.χ. ριτοναβίρη, κυκλοσπορίνη A, κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ερυθρομυκίνη, βεραπαμίλη, κινιδίνη, τακρόλιμους, νελφιναβίρη, σακουιναβίρη, αμιοδαρόνη)
προσοχή

Αύξηση της έκθεσης στο afatinib (AUC, Cmax)

ΣύστασηΧορήγηση με κλιμακωτή δόση, κατά προτίμηση σε χρονικά διαστήματα που απέχουν 6 ή 12 ώρες από τη χορήγηση του Αφατινίμπη.
Ισχυροί επαγωγείς της P-gp (π.χ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, υπερικό (St. John’s Wort))
προσοχή

Μείωση της έκθεσης στο afatinib (AUC, Cmax)
Υποστρώματα της P-gp
παρακολούθηση

Θεωρείται απίθανο να προκαλέσει μεταβολές στις συγκεντρώσεις πλάσματος των υποστρωμάτων της P-gp.
Από του στόματος χορηγούμενα υποστρώματα του BCRP (π.χ. ροσουβαστατίνη, σουλφασαλαζίνη)
προσοχή

Το afatinib μπορεί να αυξήσει τη βιοδιαθεσιμότητά τους.
Τροφή (γεύμα υψηλό σε λιπαρά)
προσοχή

Σημαντική μείωση στην έκθεση στο afatinib (Cmax 50%, AUC 39%).

ΣύστασηΝα χορηγείται χωρίς τροφή (τουλάχιστον 3 ώρες πριν και 1 ώρα μετά).

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Λοιμώξεις

Παρωνυχία
Κυστίτιδα

Μεταβολισμός

Μειωμένη όρεξη
Αφυδάτωση
Υποκαλιαιμία
Μειωμένο σωματικό βάρος

Νευρικό

Δυσγευσία

Οφθαλμικές

Επιπεφυκίτιδα
Ξηροφθαλμία
Κερατίτιδα

Οφθαλμικές διαταραχές

Μη φυσιολογική ανάπτυξη των βλεφαρίδων

Αναπνευστικό

Επίσταξη
Ρινόρροια
Διάμεση πνευμονοπάθεια

Γαστρεντερικό

Διάρροια
Στοματίτιδα
Ναυτία
Έμετος
Δυσπεψία
Παγκρεατίτιδα
Γαστρεντερική διάτρηση

Δέρμα

Χειλίτιδα
Εξάνθημα
Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή
Κνησμός
Ξηροδερμία
Σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας
Διαταραχές ονύχων
Σύνδρομο Stevens-Johnson
Τοξική επιδερμική νεκρόλυση

Εργαστηριακές

Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση

Μυοσκελετικό

Μυϊκοί σπασμοί

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Νεφρική δυσλειτουργία/Νεφρική ανεπάρκεια

Γενικές

Πυρεξία

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή

Δέρμα

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Επίσταξη

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Επιπεφυκίτιδα

Οφθαλμικές

Πολύ συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Πολύ συχνές
Μειωμένη όρεξη

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Μειωμένο σωματικό βάρος

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Ξηροδερμία

Δέρμα

Πολύ συχνές
Παρωνυχία

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Στοματίτιδα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση

Εργαστηριακές

Συχνές
Αφυδάτωση

Μεταβολισμός

Συχνές
Διαταραχές ονύχων

Δέρμα

Συχνές
Δυσγευσία

Νευρικό

Συχνές
Δυσπεψία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Κυστίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Μυϊκοί σπασμοί

Μυοσκελετικό

Συχνές
Ξηροφθαλμία

Οφθαλμικές

Συχνές
Πυρεξία

Γενικές

Συχνές
Ρινόρροια

Αναπνευστικό

Συχνές
Σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας

Δέρμα

Συχνές
Υποκαλιαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Χειλίτιδα

Δέρμα

Συχνές
Γαστρεντερική διάτρηση

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Διάμεση πνευμονοπάθεια

Αναπνευστικό

Όχι συχνές
Κερατίτιδα

Οφθαλμικές

Όχι συχνές
Μη φυσιολογική ανάπτυξη των βλεφαρίδων

Οφθαλμικές διαταραχές

Όχι συχνές
Νεφρική δυσλειτουργία/Νεφρική ανεπάρκεια

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Όχι συχνές
Παγκρεατίτιδα

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Σύνδρομο Stevens-Johnson

Δέρμα

Σπάνιες
Τοξική επιδερμική νεκρόλυση

Δέρμα

Σπάνιες

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται να αποφύγουν να μείνουν έγκυες ενώ λαμβάνουν θεραπεία με Αφατινίμπη. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 1 μήνα μετά την τελευταία δόση, θα πρέπει να εφαρμόζονται επαρκείς αντισυλληπτικές μέθοδοι. Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα από την χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος στις έγκυες γυναίκες, ο κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος. Η ασθενής θα πρέπει να ενημερωθεί για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Από άποψη μηχανισμού δράσης, όλα τα φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν ως στόχο το EGFR έχουν πιθανότητα να προκαλέσουν βλάβη στο έμβρυο. Οι μελέτες σε ζώα με το afatinib δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα. Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν σημεία τερατογένεσης σε ύψος επιπέδου δόσεων που περιλαμβάνει ακόμα και θανατηφόρες δόσεις για τη μητέρα. Οι ανεπιθύμητες μεταβολές περιορίστηκαν στα τοξικά επίπεδα δόσεων. Ωστόσο, τα συστηματικά επίπεδα φαρμάκου που επετεύχθησαν στα ζώα ήταν είτε σε παρόμοιο εύρος είτε κάτω από τα επίπεδα που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς.
Θηλασμός
Οι μητέρες θα πρέπει να συμβουλεύονται να μη θηλάζουν ενώ λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Τα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα από ζώα έδειξαν απέκκριση του afatinib στο γάλα. Με βάση αυτό, είναι πιθανό το afatinib να απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλεισθεί.
Γονιμότητα
Δεν μπορεί να αποκλεισθεί μία ανεπιθύμητη επίδραση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος στην ανθρώπινη γονιμότητα.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας σε ανθρώπους με το afatinib. Τα διαθέσιμα μη κλινικά, τοξικολογικά δεδομένα έχουν δείξει επιδράσεις στα αναπαραγωγικά όργανα σε υψηλότερες δόσεις.

e911_emergency

Υπερδοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Συμπτώματα

δερματολογικά (εξάνθημα/ακμή)
γαστρεντερικά συμβάματα (διάρροια)
ναυτία
έμετος
εξασθένηση
ζάλη
κεφαλαλγία
κοιλιακό άλγος
αυξημένη αμυλάση

Αντιμετώπιση

Σε περιπτώσεις υποψίας υπερδοσολογίας, το Αφατινίμπη θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά και να παρασχεθεί υποστηρικτική φροντίδα. Εάν ενδείκνυται, αποβολή του μη απορροφημένου afatinib μπορεί να επιτευχθεί με πρόκληση εμετού ή πλύση στομάχου.

directions_car

Επίδραση στην οδήγηση

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Επηρεάζει την οδήγησηΑμελητέα

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες (επιπεφυκίτιδα, ξηροφθαλμία, κερατίτιδα) έχουν αναφερθεί σε μερικούς ασθενείς (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες) οι οποίες μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα των ασθενών να οδηγήσουν ή να χειρισθούν μηχανές.

science

Έκδοχα

ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1

expand_more

Πυρήνας δισκίου

Λακτόζη μονοϋδρική

Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική (E460)

Πυριτίου οξείδιο, κολλοειδές άνυδρο (E551)

Κροσποβιδόνη (τύπου Α)

Μαγνήσιο στεατικό (E470b)

Επικάλυψη με λεπτό υμένιο

Αφατινίμπη 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Υπρομελλόζη (E464)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 400

Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Τάλκης (E553b)

Πολυσορβικό 80 (E433)

Αφατινίμπη 30, 40 και 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Υπρομελλόζη (E464)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 400

Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Τάλκης (E553b)

Πολυσορβικό 80 (E433)

Λάκα αργιλίου του ινδικοκαρμίνιου (E132)

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EB03

Μηχανισμός δράσης

Το afatinib είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός, μη αντιστρέψιμος Αποκλειστής της Οικογένειας των ErbB. Το afatinib δεσμεύεται ομοιοπολικά και αποκλείει μη αντιστρεπτά την επικοινωνία μεταξύ όλων των ομο- και ετεροδιμερών που σχηματίζονται από τα μέλη της ErbB οικογένειας EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 και ErbB4.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Διαταραχές της μετάδοσης σήματος των ErbB που προκύπτουν από μεταλλάξεις και/ή ενίσχυση του υποδοχέα και/ή υπερέκφραση του προσδέτη του υποδοχέα συμβάλλουν στη δημιουργία κακοήθους φαινοτύπου. Η μετάλλαξη στο EGFR ορίζει έναν διαφορετικό μοριακό υπότυπο καρκίνου του πνεύμονα. Σε μη κλινικά μοντέλα ασθενείας με απορρύθμιση της οδού μέσω του ErbB, το afatinib ως μονοθεραπεία αποκλείει αποτελεσματικά το σήμα μέσω του υποδοχέα ErbB με αποτέλεσμα την αναστολή της ανάπτυξης ή τη συρρίκνωση του όγκου. Μη κλινικά και κλινικά μοντέλα ΜΜΚΠ με κοινές ενεργοποιούμενες μεταλλάξεις του EGFR (Del 19, L858R) και αρκετές λιγότερο συχνές μεταλλάξεις του EGFR στο εξόνιο 18 (G719X) και στο εξόνιο 21 (L861Q) είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα στη θεραπεία με το afatinib. Περιορισμένη μη κλινική και/ή κλινική δραστικότητα παρατηρήθηκε σε όγκους ΜΜΚΠ με μεταλλάξεις ένθεσης (insertion mutations) στο εξόνιο 20. Η ανάπτυξη μιας δευτερογενούς μετάλλαξης T790M αποτελεί ένα μείζονα μηχανισμό επίκτητης αντοχής στο afatinib και η γονιδιακή δόση του αλληλόμορφου που περιέχει T790M σχετίζεται με τον βαθμό αντοχής in vitro. Η μετάλλαξη T790M παρουσιάζεται στο 50% περίπου των όγκων ασθενών κατά την εξέλιξη της νόσου υπό afatinib. Ως εκ τούτου, EGFR TKIs που στοχεύουν τη μετάλλαξη T790M μπορούν να θεωρηθούν ως η θεραπευτική επιλογή επόμενης γραμμής. Άλλοι δυνητικοί μηχανισμοί αντοχής στο afatinib έχουν προταθεί προκλινικά και η ενίσχυση του γονιδίου MET έχει παρατηρηθεί κλινικά.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Αφατινίμπη σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) με μεταλλάξεις EGFR LUX-Lung 3 Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Αφατινίμπη στην πρώτη γραμμή θεραπείας σε ασθενείς με θετικό για μετάλλαξη EGFR, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ (σταδίου IIIB ή IV) εκτιμήθηκαν σε μία διεθνή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης δοκιμή. Οι ασθενείς εξετάσθηκαν για την παρουσία 29 διαφορετικών μεταλλάξεων του EGFR με χρήση μιας μεθόδου (TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd) που βασίζεται στην αλυσιδωτή αντίδραση της πολυμεράσης (PCR). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (2:1) ώστε να λάβουν Αφατινίμπη 40 mg μία φορά την ημέρα ή έως 6 κύκλους pemetrexed/cisplatin. Από τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν, το 65% ήταν γυναίκες, η διάμεση ηλικία ήταν τα 61 έτη, η αρχική λειτουργική κατάσταση (performance status) κατά ECOG ήταν 0 (39%) ή 1 (61%), 26% ήταν Καυκάσιοι και 72% ήταν Ασιάτες. Το 89% των ασθενών είχαν κοινές μεταλλάξεις του EGFR (Del 19 ή L858R). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), εκτιμώμενη από ανεξάρτητη αρχή αξιολόγησης. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τη συνολική επιβίωση και το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης. Κατά τη στιγμή της ανάλυσης, στις 14 Νοεμβρίου 2013, 176 ασθενείς (76,5%) στο σκέλος του afatinib και 70 ασθενείς (60,9%) στο σκέλος της χημειοθεραπείας εμφάνισαν κάποιο συμβάν που συνέβαλε στην ανάλυση της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), δηλαδή εξέλιξη της νόσου όπως καθορίστηκε από την κεντρική ανεξάρτητη αρχή αξιολόγησης ή θάνατος. Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας παρέχονται στην Εικόνα 1, και στους Πίνακες 6 και 7.

LUX-Lung 6 Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Αφατινίμπη σε Ασιάτες ασθενείς με θετικό για μετάλλαξη του EGFR, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα σταδίου IIIB/IV αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης μελέτη. Παρόμοια με τη LUX-Lung 3, οι ασθενείς με ΜΜΚΠ που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία εξετάστηκαν για την παρουσία μεταλλάξεων του EGFR με χρήση του TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Από τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν, το 65% ήταν γυναίκες, η διάμεση ηλικία ήταν τα 58 έτη και όλοι οι ασθενείς ήταν Ασιάτες. Οι ασθενείς με κοινές μεταλλάξεις του EGFR αντιστοιχούσαν στο 89% του πληθυσμού της μελέτης. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) εκτιμώμενη από κεντρική ανεξάρτητη αρχή αξιολόγησης. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS) και το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR). Και οι δύο μελέτες κατέδειξαν σημαντική βελτίωση στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) στους θετικούς για μετάλλαξη του EGFR ασθενείς που έλαβαν το Αφατινίμπη συγκριτικά με χημειοθεραπεία. Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στην Εικόνα 1 (LUX-Lung 3), και στους Πίνακες 6 και 7 (LUX-Lung 3 και 6). Ο Πίνακας 7 δείχνει τις εκβάσεις στις υπο-ομάδες ασθενών με δύο κοινές μεταλλάξεις του EGFR - Del 19 και L858R.

LUX-Lung 2 Η LUX-Lung 2 ήταν μία δοκιμή Φάσης II, ενός σκέλους, σε 129 μη-προθεραπευμένους με EGFR TKIs ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα σταδίου IIIB ή IV θετικό για μεταλλάξεις του EGFR. Οι ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη έλαβαν afatinib ως πρώτη (N = 61) ή δεύτερη γραμμή θεραπείας (N = 68) (δηλαδή μετά από αποτυχία ενός προηγούμενου χημειοθεραπευτικού σχήματος). Σε 61 ασθενείς που έλαβαν afatinib ως πρώτη γραμμή θεραπείας, το ποσοστό Συνολικής Αντικειμενικής Ανταπόκρισης (ORR) ήταν 65,6% και το ποσοστό Ελέγχου Ασθένειας (DCR) ήταν 86,9% σύμφωνα με την ανεξάρτητη αρχή αξιολόγησης, ενώ το διάμεσο PFS ήταν 12,0 μήνες. Η αποτελεσματικότητα ήταν ομοίως υψηλή και στην ομάδα των ασθενών που είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία (N = 68, Ποσοστό Συνολικής Αντικειμενικής Ανταπόκρισης (ORR) 57,4%, διάμεσο PFS με βάση την ανεξάρτητη αρχή αξιολόγησης 8 μήνες). Η αναθεωρημένη Συνολική Επιβίωση (OS) για την πρώτη και τη δεύτερη γραμμή ήταν 31,7 μήνες και 23,6 μήνες, αντίστοιχα.

LUX-Lung 7 Η LUX-Lung 7 είναι μία διεθνής, τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης δοκιμή φάσης ΙΙb που εκτιμά την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του Αφατινίμπη σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα (σταδίου IIIB ή IV) θετικό για μεταλλάξεις του EGFR ως πρώτης γραμμής θεραπεία. Οι ασθενείς εξετάστηκαν για την παρουσία ενεργοποιούμενων μεταλλάξεων του EGFR (Del 19 ή/και L858R) με χρήση του TheraScreen® EGFR RGQ PCR Kit, Qiagen Manchester Ltd. Οι ασθενείς (N = 319) τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για την από του στόματος λήψη 40 mg Αφατινίμπη® μία φορά την ημέρα (N = 160) ή την από του στόματος λήψη 250 mg gefitinib μία φορά την ημέρα (N = 159). Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε βάσει της κατάστασης του EGFR γονιδίου όσον αφορά την ύπαρξη ή όχι μεταλλάξεων (Del 19, L858R) και της παρουσίας εγκεφαλικών μεταστάσεων (ναι, όχι). Από τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν, το 62% ήταν γυναίκες, η διάμεση ηλικία ήταν τα 63 έτη, το 16% των ασθενών είχαν εγκεφαλικές μεταστάσεις, η αρχική λειτουργική κατάσταση (performance status) κατά ECOG ήταν 0 (31%) ή 1 (69%), 57% ήταν Ασιάτες και 43% μη Ασιάτες. Δείγμα όγκου των ασθενών με μετάλλαξη του EGFR κατηγοριοποιήθηκε είτε ως εξάλειψη στο εξόνιο 19 (58%) είτε ως αντικατάσταση L858R στο εξόνιο 21 (42%). Τα συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία περιλαμβάνουν την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), όπως αξιολογήθηκε από ανεξάρτητη αρχή και τη συνολική επιβίωση (OS). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλαμβάνουν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και το ποσοστό ελέγχου της νόσου (DCR). Το Αφατινίμπη κατέδειξε σημαντική βελτίωση στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόμου (PFS) και στο ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) στους ασθενείς θετικούς για μετάλλαξη του EGFR συγκριτικά με το gefinitib. Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 9.

Ανάλυση της αποτελεσματικότητας του Αφατινίμπη σε ασθενείς μη προθεραπευμένους με EGFR TKIs με όγκους που φέρουν μη συχνές μεταλλάξεις του EGFR (LUX-Lung 2, -3 και -6) Σε τρεις κλινικές δοκιμές του Αφατινίμπη με προοπτική γονοτύπηση όγκου (δοκιμές Φάσης 3 LUX-Lung 3 και -6, και δοκιμή ενός σκέλους Φάσης 2 LUX-Lung 2), διενεργήθηκε ανάλυση των δεδομένων από ένα σύνολο 75 ασθενών μη προθεραπευμένων με TKIs με προχωρημένο (σταδίου IIIb-IV) αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα που έφεραν μη συχνές μεταλλάξεις του EGFR, οι οποίες ορίστηκαν ως όλες οι μεταλλάξεις εκτός από τις μεταλλάξεις Del 19 και L858R. Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με Αφατινίμπη 40 mg (και στις τρεις δοκιμές) ή 50 mg (LUX-Lung 2) από του στόματος μία φορά την ημέρα. Σε ασθενείς με όγκους που έφεραν είτε τη μετάλλαξη G719X (N = 18), L861Q (N = 16) ή τη μετάλλαξη υποκατάστασης S768I (N = 8), το επιβεβαιωμένο ORR ήταν 72,2%, 56,3%, 75,0%, αντίστοιχα, και η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν 13,2 μήνες, 12,9 μήνες και 26,3 μήνες, αντίστοιχα. Σε ασθενείς με όγκους που έφεραν ενθέσεις στο εξόνιο 20 (N = 23), το επιβεβαιωμένο ORR ήταν 8,7% και η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης ήταν 7,1 μήνες. Σε ασθενείς με όγκους που έφεραν de novo μεταλλάξεις T790M (N = 14), το επιβεβαιωμένο ORR ήταν 14,3% και η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης ήταν 8,3 μήνες.

Αφατινίμπη σε ασθενείς με ΜΜΚΠ πλακώδους ιστολογικού τύπου LUX-Lung 8 Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Αφατινίμπη σαν δεύτερη γραμμή θεραπείας σε ασθενείς με προχωρημένο ΜΜΚΠ πλακώδους ιστολογικού τύπου εκτιμήθηκαν σε μία διεθνή, τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης δοκιμή φάσης ΙΙΙ LUX-Lung 8. Οι ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον 4 κύκλους θεραπείας με βάση την πλατίνα στο πλαίσιο της πρώτης γραμμής τυχαιοποιήθηκαν ακολούθως 1:1 ώστε να λάβουν Αφατινίμπη 40 mg μία φορά την ημέρα ή erlotinib 150 mg έως την εξέλιξη της νόσου. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ανά φυλή (Ανατολικοί Ασιάτες έναντι μη Ανατολικών Ασιατών). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η PFS. Το κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η OS. Άλλα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν το ORR, το DCR, την αλλαγή στο μέγεθος του όγκου και τη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής (HRQOL). Μεταξύ 795 ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν, η πλειοψηφία ήταν άρρενες (84%), λευκής φυλής (73%), τρέχοντες ή παρελθόντες καπνιστές (95%) με αρχική λειτουργική κατάσταση κατά ECOG 1 (67%) και ECOG 0 (33%). Το Αφατινίμπη σαν δεύτερη γραμμή θεραπείας βελτίωσε σημαντικά την PFS και την OS των ασθενών με ΜΜΚΠ πλακώδους ιστολογικού τύπου σε σύγκριση με το erlotinib. Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας τη στιγμή της κύριας ανάλυσης της OS, συμπεριλαμβανομένων όλων των τυχαιοποιημένων ασθενών, συνοψίζονται στην Εικόνα 2 και στον Πίνακα 10.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των δοκιμών με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στις ενδείξεις για ΜΜΚΠ (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση). Ωστόσο, η παιδιατρική ανάπτυξη διεξήχθη σε παιδιατρικούς ασθενείς με άλλες παθήσεις. Μια Φάσης Ι/ΙΙ ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική δοκιμή κλιμάκωσης της δόσης αξιολόγησε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του Αφατινίμπη σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 18 ετών με υποτροπιάζοντες/ανθεκτικούς νευροεκτοδερμικούς όγκους, ραβδομυοσάρκωμα ή/και άλλους συμπαγείς όγκους με γνωστή απορρύθμιση της οδού ErbB, ανεξαρτήτως ιστολογικού τύπου του όγκου. Συνολικά 17 ασθενείς έλαβαν θεραπεία στο τμήμα εύρεσης δόσης της δοκιμής. Στο τμήμα επέκτασης μέγιστης ανεκτής δόσης (MTD) της δοκιμής, 39 ασθενείς που επιλέχθηκαν βάσει βιοδεικτών για απορρύθμιση της οδού ErbB έλαβαν Αφατινίμπη σε δόση 18 mg/m²/ημέρα. Σε αυτό το τμήμα επέκτασης, δεν παρατηρήθηκε αντικειμενική ανταπόκριση σε 38 ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων 6 ασθενών με ανθεκτικό γλοίωμα υψηλού βαθμού (HGG), 4 ασθενών με διάχυτο ενδογενές γλοίωμα γέφυρας (DIPG), 8 ασθενών με επενδύμωμα και 20 ασθενών με άλλους ιστολογικούς τύπους. Ένας ασθενής με νευρο-γλοιακό όγκο του εγκεφάλου με γονιδιακή σύντηξη CLIP2-EGFR είχε επιβεβαιωμένη μερική ανταπόκριση (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση). Το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών του Αφατινίμπη σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν σε συμφωνία με το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε στους ενήλικες.

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση

Μετά από την από του στόματος χορήγηση του Αφατινίμπη, οι μέγιστες συγκεντρώσεις (Cmax) του afatinib παρατηρήθηκαν περίπου 2 έως 5 ώρες μετά τη δόση. Οι τιμές Cmax και AUC0-∞ αυξήθηκαν ελαφρώς περισσότερο από αναλογικά στο εύρος δόσεων από 20 mg έως 50 mg για το Αφατινίμπη. Η συστηματική έκθεση στο afatinib είναι μειωμένη κατά 50% (Cmax) και 39% (AUC0-∞), όταν χορηγείται με ένα γεύμα υψηλό σε λιπαρά σε σύγκριση με χορήγηση σε κατάσταση νηστείας. Με βάση φαρμακοκινητικά δεδομένα πληθυσμού προερχόμενα από κλινικές δοκιμές σε διαφόρους τύπους όγκων, παρατηρήθηκε μία μέση μείωση 26% στην AUCτ,ss όταν καταναλώθηκε τροφή εντός 3 ωρών πριν ή 1 ώρας μετά τη λήψη Αφατινίμπη. Ως εκ τούτου, η τροφή δε θα πρέπει να καταναλώνεται για τουλάχιστον 3 ώρες πριν και για τουλάχιστον 1 ώρα μετά τη λήψη Αφατινίμπη (βλ. Δοσολογία και Αλληλεπιδράσεις).

Κατανομή

Η in vitro δέσμευση του afatinib στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι περίπου 95%. Το afatinib δεσμεύεται στις πρωτεΐνες τόσο μη-ομοιοπολικά (τυπική πρωτεϊνική σύνδεση) όσο και ομοιοπολικά.

Βιομετασχηματισμός

Οι μεταβολικές αντιδράσεις που καταλύονται από ένζυμα παίζουν αμελητέο ρόλο για το afatinib in vivo. Οι κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες του afatinib ήταν ομοιοπολικές συνδέσεις με πρωτεΐνες.

Αποβολή

Στους ανθρώπους, η απέκκριση του afatinib γίνεται κυρίως με τα κόπρανα. Μετά από χορήγηση ενός πόσιμου διαλύματος 15 mg afatinib, το 85,4% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και το 4,3% στα ούρα. Στη μητρική ένωση afatinib αντιστοιχούσε το 88% της ανακτηθείσας δόσης. Το afatinib αποβάλλεται με ενεργό χρόνο ημιζωής περίπου 37 ώρες. Ως εκ τούτου, η συγκέντρωση του afatinib στο πλάσμα επιτεύχθηκε στη σταθεροποιημένη κατάσταση (steady state) εντός 8 ημερών πολλαπλής χορήγησης δόσεων του afatinib με αποτέλεσμα μία συσσώρευση κατά 2,77 φορές (AUC0-∞) και 2,11 φορές (Cmax). Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με afatinib για πάνω από 6 μήνες υπολογίστηκε ένας τελικός χρόνος ημιζωής 344 ώρες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Λιγότερο από 5% μίας εφάπαξ δόσης του afatinib απεκκρίνεται μέσω των νεφρών. Πραγματοποιήθηκε σύγκριση της έκθεσης στο afatinib μεταξύ ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία και υγιών εθελοντών μετά από μία εφάπαξ δόση 40 mg Αφατινίμπη. Τα άτομα με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (n = 8, eGFR 30-59 mL/min/1,73 m², σύμφωνα με τον τύπο Τροποποίησης της Δίαιτας στη Νεφρική Δυσλειτουργία [MDRD] είχαν μία έκθεση της τάξεως του 101% (Cmax) και 122% (AUC0-tz) σε σύγκριση με τους ελέγχους της καλής υγείας τους. Τα άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (n = 8, eGFR 15-29 mL/min/1,73 m² σύμφωνα με τον τύπο MDRD) είχαν μία έκθεση της τάξεως του 122% (Cmax) και 150% (AUC0-tz) συγκριτικά με τους ελέγχους της καλής υγείας τους. Σύμφωνα με αυτή τη δοκιμή και τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού των δεδομένων που προέρχονται από κλινικές δοκιμές σε διάφορους τύπους όγκων, συμπεραίνεται ότι δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της αρχικής δόσης σε ασθενείς με ήπια (eGFR 60-89 mL/min/1,73 m²), μέτρια (eGFR 30-59 mL/min/1,73 m²), ή σοβαρή (eGFR 15-29 mL/min/1,73 m²) νεφρική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς, ωστόσο, με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να υποβάλλονται σε παρακολούθηση (βλ. κατωτέρω «Φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ειδικούς πληθυσμούς» και Δοσολογία). Το Αφατινίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με eGFR < 15 mL/min/1,73 m² ή ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση.

Ηπατική δυσλειτουργία

Το afatinib απομακρύνεται κυρίως με απέκκριση μέσω της χολής/κοπράνων. Τα άτομα με ήπια (Child Pugh A) ή μέτρια (Child Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία είχαν παρόμοια έκθεση σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές μετά από μία εφάπαξ δόση 50 mg Αφατινίμπη. Αυτό είναι σε συμφωνία με τα φαρμακοκινητικά δεδομένα πληθυσμού προερχόμενα από κλινικές δοκιμές σε διαφόρους τύπους όγκων (βλ. κατωτέρω “Φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ειδικούς πληθυσμούς”). Προσαρμογές της δόσης έναρξης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δεν κρίθηκαν απαραίτητες (βλ. Δοσολογία). Η φαρμακοκινητική του afatinib δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με σοβαρή (Child Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ειδικούς πληθυσμούς

Μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού διεξήχθη σε 927 ασθενείς με καρκίνο (764 με ΜΜΚΠ) υπό μονοθεραπεία με Αφατινίμπη. Προσαρμογές της δόσης έναρξης δε θεωρήθηκαν απαραίτητες για οποιαδήποτε από τις μεταβλητές που εξετάστηκαν.

Ηλικία

Δεν παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση της ηλικίας (εύρος: 28 έτη - 87 έτη) στη φαρμακοκινητική του afatinib.

Βάρος σώματος

Η έκθεση πλάσματος (AUCτ,ss) ήταν αυξημένη κατά 26% για έναν ασθενή 42 κιλά (2,5ο εκατοστημόριο) και μειωμένη κατά 22% για έναν ασθενή 95 κιλά (97,5ο εκατοστημόριο) σε σχέση με έναν ασθενή που ζυγίζει 62 κιλά (διάμεσο σωματικό βάρος των ασθενών στο συνολικό πληθυσμό ασθενών).

Φύλο

Οι γυναίκες ασθενείς είχαν μια έκθεση πλάσματος υψηλότερη κατά 15% (AUCτ,ss, διορθωμένο βάρος σώματος) από ότι οι άνδρες ασθενείς.

Φυλή

Η φυλή δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική του afatinib με βάση μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, που συμπεριέλαβε ασθενείς από τις φυλετικές ομάδες Ασιατών, Λευκών και Μαύρων. Δεδομένα από φυλετικές ομάδες Μαύρων ήταν περιορισμένα.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η έκθεση στο afatinib αυξήθηκε μέτρια με μείωση της κάθαρσης της κρεατινίνης (CrCL, υπολογισμένη σύμφωνα με τον τύπο Cockcroft Gault), δηλαδή για έναν ασθενή με CrCL 60 mL/min ή 30 mL/min η έκθεση (AUCτ,ss) στο afatinib αυξήθηκε κατά 13% και 42%, αντίστοιχα και μειώθηκε κατά 6% και 20% για έναν ασθενή με CrCL 90 mL/min ή 120 mL/min, αντίστοιχα, σε σύγκριση με έναν ασθενή με CrCL 79 mL/min (διάμεση CrCL των ασθενών στο συνολικό πληθυσμό ασθενών που αναλύθηκε).

Ηπατική δυσλειτουργία

Οι ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία που προσδιορίσθηκαν μετά από μη φυσιολογικό έλεγχο της ηπατικής τους λειτουργίας, δε συσχετίσθηκαν με καμία σημαντική μεταβολή στην έκθεση στο afatinib. Τα διαθέσιμα δεδομένα για τη μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ήταν περιορισμένα.

Άλλα χαρακτηριστικά των ασθενών/εγγενείς παράγοντες

Άλλα χαρακτηριστικά των ασθενών/εγγενείς παράγοντες που βρέθηκαν να έχουν σημαντική επίδραση στην έκθεση του afatinib ήταν: η λειτουργική κατάσταση κατά ECOG (performance score), τα επίπεδα της γαλακτικής αφυδρογονάσης, της αλκαλικής φωσφατάσης και της συνολικής πρωτεΐνης. Τα μεμονωμένα μεγέθη των επιδράσεων αυτών των παραγόντων δε θεωρήθηκαν κλινικώς σημαντικά. Ιστορικό καπνίσματος, κατανάλωσης οινοπνεύματος (περιορισμένα δεδομένα) ή παρουσία ηπατικών μεταστάσεων δεν είχαν σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του afatinib.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μετά τη χορήγηση 18 mg/m2 afatinib, η έκθεση σταθεροποιημένης κατάστασης (AUC και Cmax) σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 18 ετών ήταν συγκρίσιμη με εκείνη που παρατηρήθηκε σε ενήλικες στους οποίους χορηγήθηκαν 40-50 mg afatinib (βλέπε επίσης Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Άλλες πληροφορίες για φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις

Αλληλεπιδράσεις με συστήματα μεταφοράς φαρμάκων μέσω πρόσληψης

In vitro δεδομένα έδειξαν ότι φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις του afatinib λόγω αναστολής των μεταφορέων OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 και OCT3 θεωρούνται μη πιθανές.

Αλληλεπιδράσεις με τα ένζυμα του Κυτοχρώματος P450 (CYP)

Στους ανθρώπους βρέθηκε ότι οι ενζυμικές μεταβολικές αντιδράσεις παίζουν αμελητέο ρόλο για το μεταβολισμό του afatinib. Περίπου 2% της δόσης του afatinib μεταβολίστηκε από το FMO3 και η Ν-απομεθυλίωση εξαρτώμενη από το CYP3A4 ήταν τόσο μικρή σε ποσότητα ώστε δεν μπορούσε να προσδιορισθεί ποσοτικά. Το afatinib δεν είναι αναστολέας ή επαγωγέας των ενζύμων του CYP. Ως εκ τούτου, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν είναι απίθανο να αλληλεπιδράσει με άλλα φάρμακα τα οποία επηρεάζουν ή μεταβολίζονται από τα ένζυμα του CYP.

Επίδραση της αναστολής της UDP-γλυκουρονοσυλτρανσφεράσης 1A1 (UGT1A1) στο afatinib

In vitro δεδομένα έδειξαν ότι φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με το afatinib λόγω αναστολής του UGT1A1 θεωρούνται μη πιθανές.

Μηχανισμός δράσης

Μηχανισμός Δράσης Το afatinib είναι ένας ισχυρός και επιλεκτικός, μη αναστρέψιμος αναστολέας της οικογένειας ErbB. Το afatinib συνδέεται ομοιοπολικά και εμποδίζει μη αναστρέψιμα τη σηματοδότηση από όλα τα ομο- και ετερο-διμερή που σχηματίζονται από τα…

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση Μετά από την από του στόματος χορήγηση του Αφατινίμπη, οι μέγιστες συγκεντρώσεις (Cmax) του afatinib παρατηρήθηκαν περίπου 2 έως 5 ώρες μετά τη δόση. Οι τιμές Cmax και AUC0-∞ αυξήθηκαν ελαφρώς περισσότερο από αναλογικά στο εύρος δόσεων από…

Μεταβολισμός

Μεταβολισμός Οι μεταβολικές αντιδράσεις που καταλύονται από ένζυμα παίζουν αμελητέο ρόλο για το afatinib in vivo. Ομοιοπολικά προσδεδεμένα συζεύγματα με πρωτεΐνες ήταν οι κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες του afatinib.

Απέκκριση

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Μετά από από του στόματος χορήγηση, ο χρόνος έως τη μέγιστη πλασματική συγκέντρωση (Tmax) είναι 2 έως 5 ώρες. Οι τιμές μέγιστης συγκέντρωσης (Cmax) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου από τον χρόνο…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Ηπατική λειτουργία	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	περιοδική	Προϋπάρχουσα ηπατική νόσος

cardiology

ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Καρδιακή παρακολούθηση	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	—	Καρδιακά σημεία/συμπτώματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	προ έναρξης και κατά τη διάρκεια της θεραπείας	Παράγοντες κινδύνου για καρδιολογικά συμβάματα και καταστάσεις που επηρεάζουν το LVEF
Κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	—	Καρδιακά σημεία/συμπτώματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Η παθολογική σηματοδότηση ErbB, που προκαλείται από μεταλλάξεις, ενισχύσεις ή υπερέκφραση των υποδοχέων, συμβάλλει στο κακοήθη φαινότυπο. Η μετάλλαξη στο EGFR ορίζει μια διακριτή μοριακή υποομάδα του καρκίνου του πνεύμονα. Σε μη κλινικά μοντέλα νόσου με απορρύθμιση της οδού ErbB, το afatinib ως μονοπαραγοντικός παράγοντας εμποδίζει αποτελεσματικά τη σηματοδότηση των υποδοχέων ErbB, οδηγώντας σε αναστολή της ανάπτυξης του όγκου ή ύφεση του όγκου. Οι όγκοι NSCLC με κοινές ενεργοποιητικές μεταλλάξεις EGFR (Del 19, L858R) και διάφορες λιγότερο κοινές μεταλλάξεις EGFR στο εξόνιο 18 (G719X) και στο εξόνιο 21 (L861Q) είναι ιδιαίτερα ευαίσθητοι στη θεραπεία με afatinib σε μη κλινικό και κλινικό περιβάλλον. Παρατηρήθηκε περιορισμένη μη κλινική ή/και κλινική δραστηριότητα σε όγκους NSCLC με μεταλλάξεις εισαγωγής στο εξόνιο 20. Η απόκτηση δευτερογενούς μετάλλαξης T790M αποτελεί κύριο μηχανισμό επίκτητης αντοχής στο afatinib και η γονιδιακή δόση του αλληλομόρφου που φέρει T790M συσχετίζεται με τον βαθμό αντοχής in vitro. Η μετάλλαξη T790M ανευρίσκεται περίπου στο 50% των όγκων των ασθενών κατά την εξέλιξη της νόσου με afatinib, για την οποία μπορεί να εξεταστούν στοχευτικοί EGFR TKIs για T790M ως επιλογή επόμενης γραμμής θεραπείας. Άλλοι πιθανοί μηχανισμοί αντοχής στο afatinib έχουν προταθεί προκλινικά και η ενίσχυση του γονιδίου MET έχει παρατηρηθεί κλινικά. Ταυτόχρονα, η επίδραση πολλαπλών δόσεων afatinib (50 mg μία φορά ημερησίως) στην καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία και στο διάστημα QTc αξιολογήθηκε σε μια μελέτη ανοικτού τύπου, μονής ομάδας σε ασθενείς με υποτροπιάζοντες ή ανθεκτικούς συμπαγείς όγκους. Τελικά, δεν ανιχνεύθηκαν μεγάλες αλλαγές στο μέσο διάστημα QTc (δηλαδή, >20 ms) στη μελέτη.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Το afatinib είναι ένας ισχυρός και επιλεκτικός, μη αναστρέψιμος αναστολέας της οικογένειας ErbB. Το afatinib συνδέεται ομοιοπολικά και εμποδίζει μη αναστρέψιμα τη σηματοδότηση από όλα τα ομο- και ετερο-διμερή που σχηματίζονται από τα μέλη της οικογένειας ErbB: EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 και ErbB4. Συγκεκριμένα, το afatinib συνδέεται ομοιοπολικά με τους τομείς κινάσης των EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2) και HER4 (ErbB4) και αναστέλλει μη αναστρέψιμα την αυτοφωσφορυλίωση της τυροσινικής κινάσης, οδηγώντας σε μείωση της σηματοδότησης ErbB. Ορισμένες μεταλλάξεις στο EGFR, συμπεριλαμβανομένων των μη ανθεκτικών μεταλλάξεων στον τομέα κινάσης του, μπορούν να οδηγήσουν σε αυξημένη αυτοφωσφορυλίωση του υποδοχέα, προκαλώντας ενεργοποίηση του υποδοχέα, μερικές φορές απουσία σύνδεσης του συνδέτη, και μπορούν να υποστηρίξουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων στο NSCLC. Οι μη ανθεκτικές μεταλλάξεις ορίζονται ως εκείνες που εμφανίζονται στα εξόνια που αποτελούν τον τομέα κινάσης του EGFR και οδηγούν σε αυξημένη ενεργοποίηση του υποδοχέα και όπου η αποτελεσματικότητα προβλέπεται από 1) κλινικά σημαντική συρρίκνωση του όγκου με τη συνιστώμενη δόση του afatinib ή/και 2) αναστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού ή της φωσφορυλίωσης της τυροσινικής κινάσης EGFR σε συγκεντρώσεις afatinib που είναι βιώσιμες στη συνιστώμενη δοσολογία, σύμφωνα με επικυρωμένες μεθόδους. Οι πιο συχνά ανευρισκόμενες από αυτές τις μεταλλάξεις είναι οι υποκαταστάσεις στο εξόνιο 21 L858R και οι ελλείψεις στο εξόνιο 19. Επιπλέον, το afatinib επέδειξε αναστολή της αυτοφωσφορυλίωσης ή/και του πολλαπλασιασμού in vitro κυτταρικών σειρών που εκφράζουν EGFR άγριου τύπου και σε αυτές που εκφράζουν επιλεγμένες μεταλλάξεις έλλειψης στο εξόνιο 19 του EGFR, μεταλλάξεις L858R στο εξόνιο 21 ή άλλες λιγότερο κοινές μη ανθεκτικές μεταλλάξεις, σε συγκεντρώσεις afatinib που επιτυγχάνονται σε ασθενείς. Επιπρόσθετα, το afatinib ανέστειλε τον πολλαπλασιασμό in vitro κυτταρικών σειρών που υπερέκφραζαν HER2.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Μετά από από του στόματος χορήγηση, ο χρόνος έως τη μέγιστη πλασματική συγκέντρωση (Tmax) είναι 2 έως 5 ώρες. Οι τιμές μέγιστης συγκέντρωσης (Cmax) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου από τον χρόνο μηδέν έως το άπειρο (AUC0-∞) αυξήθηκαν ελαφρώς περισσότερο από την αναλογία της δόσης στο εύρος των 20 έως 50 mg. Η γεωμετρική μέση σχετική βιοδιαθεσιμότητα δισκίων των 20 mg ήταν 92% σε σύγκριση με ένα εναιώρημα. Επιπλέον, η συστηματική έκθεση στο afatinib μειώνεται κατά 50% (Cmax) και 39% (AUC0-∞) όταν χορηγείται με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά σε σύγκριση με τη χορήγηση σε κατάσταση νηστείας. Με βάση δεδομένα φαρμακοκινητικής πληθυσμού από κλινικές δοκιμές σε διάφορους τύπους όγκων, παρατηρήθηκε μέση μείωση 26% στην AUCss όταν καταναλώθηκε τροφή εντός 3 ωρών πριν ή 1 ώρα μετά τη λήψη afatinib.

Στους ανθρώπους, η απέκκριση του afatinib γίνεται κυρίως μέσω των κοπράνων. Μετά τη χορήγηση ενός εναιωρήματος afatinib 15 mg, το 85,4% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και το 4,3% στα ούρα. Η μητρική ένωση afatinib αντιστοιχούσε στο 88% της ανακτηθείσας δόσης.

Ο όγκος κατανομής του afatinib που καταγράφηκε σε υγιείς άνδρες εθελοντές τεκμηριώνεται ως 4500 L. Ένας τόσο υψηλός όγκος κατανομής στο πλάσμα υποδηλώνει πιθανή υψηλή ιστική κατανομή.

Η φαινομενική συνολική κάθαρση του σώματος του afatinib, όπως καταγράφηκε σε υγιείς άνδρες εθελοντές, τεκμηριώνεται ως υψηλή γεωμετρική μέση τιμή 1530 mL/min.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Σύνδεση με Πρωτεΐνες

Η in vitro σύνδεση του afatinib με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 95%. Το afatinib συνδέεται με πρωτεΐνες τόσο μη ομοιοπολικά (παραδοσιακή πρωτεϊνική σύνδεση) όσο και ομοιοπολικά.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Οι μεταβολικές αντιδράσεις που καταλύονται από ένζυμα παίζουν αμελητέο ρόλο για το afatinib in vivo. Ομοιοπολικά προσδεδεμένα συζεύγματα με πρωτεΐνες ήταν οι κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες του afatinib.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Το afatinib απεκκρίνεται με ενεργό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 37 ωρών. Έτσι, οι σταθερές πλασματικές συγκεντρώσεις του afatinib επιτεύχθηκαν εντός 8 ημερών πολλαπλής χορήγησης afatinib, οδηγώντας σε συσσώρευση 2,77 φορές (AUC0-∞) και 2,11 φορές (Cmax). Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με afatinib για περισσότερους από 6 μήνες, εκτιμήθηκε τελικός χρόνος ημίσειας ζωής 344 ωρών.

MeSH classification

expand_more

Ταξινόμηση MeSH

Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.

Αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών που αναστέλλουν τις ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΙΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

Ταξινόμηση FDA

41UD74L59M

AFATINIB

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεϊνικών Κινασών

Το Afatinib είναι Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης του afatinib είναι ως Αναστολέας Πρωτεϊνικής Κινάσης.

AFATINIB

Αναστολείς Πρωτεϊνικών Κινασών [MoA]; Αναστολέας Κινάσης [EPC]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

37 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

95%

PubChem

Απέκκριση

Κόπρανα

PubChem

Καθαρίζει (~5×t½)

≈ 52317 ημέρες

Εργαλείο washout arrow_forward

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

10184653

Μοριακός τύπος

C24H25ClFN5O3

Μοριακό βάρος

485.9

IUPAC

(E)-N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-[(3S)-oxolan-3-yl]oxyquinazolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide

InChIKey

ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N

Κατάταξη MeSH

Ταξινόμηση MeSH

Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.

Αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών που αναστέλλουν τις ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΙΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.