IDEBENONE
Ιδεβενόνη
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ψυχοαναληπτικά, Ψυχοδιεγερτικά και Νοοτρόπα;
Εμπορικά Ονόματα
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
H47 Άλλες διαταραχές του οπτικού νεύρου και των οπτικών οδών
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber
-
H54 Τύφλωση και μειωμένη όραση
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Προβλήματα όρασης
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Από του στόματος
- Χορήγηση: Με τροφή
- Δόση έναρξης: 900 mg την ημέρα (300 mg 3 φορές την ημέρα)
-
ΕνήλικεςΔόση900 mg την ημέρα (300 mg 3 φορές την ημέρα)
-
ΗλικιωμένοιΔεν απαιτείται ειδική τροποποίηση της δόσης.
-
Ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργίαΔεν μπορούν να γίνουν ειδικές δοσολογικές συστάσεις. Συνιστάται προσοχή. Ελλείψει επαρκών κλινικών δεδομένων, πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
-
Παιδιατρικός πληθυσμός (<12 ετών)Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα (βλ. παράγραφο 6.1)
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
ΠαρακολούθησηΠληθυσμόςΑσθενείςΠρέπει να παρακολουθούνται τακτικά σύμφωνα με την εκάστοτε κλινική πρακτική
-
Ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργίαΠροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργίαΠρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση. Έχουν αναφερθεί ανεπιθύμητα συμβάντα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, τα οποία οδήγησαν σε προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας.
-
ΧρωματουρίαΠροσοχήΟι μεταβολίτες της ιδεβενόνης είναι έγχρωμοι και ενδέχεται να προκαλέσουν κοκκινο-καφέ χρωματισμό των ούρων. Η επίδραση είναι ακίνδυνη, δεν σχετίζεται με την αιματουρία και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης ή διακοπή της θεραπείας. Πρέπει να δίδεται προσοχή για τη διασφάλιση του ότι η χρωματουρία δεν συγκαλύπτει μεταβολές της απόχρωσης των ούρων άλλης αιτιολογίας (π.χ. νεφρικές ή αιματολογικές διαταραχές).
-
ΛακτόζηΑντένδειξηΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζηςΔεν πρέπει να λαμβάνουν Ιδεβενόνη
-
Sunset yellow (E110)ΠροσοχήΕνδέχεται να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Υποστρώματα CYP3A4 (αλφαιντανίλη, αστεμιζόλη, τερφεναδίνη, σισαπρίδη, κυκλοσπορίνη, φαιντανύλη, πιμοζίδη, κινιδίνη, σιρόλιμους, τακρόλιμους, αλκαλοειδή ερυσιβώδους όλυρας όπως εργοταμίνη, διϋδροεργοταμίνη)προσοχήΑύξηση της Cmax και AUC της μιδαζολάμης (υπόστρωμα CYP3A4) κατά 28% και 34% αντίστοιχα μετά από επανειλημμένη χορήγηση ιδεβενόνης. Η ιδεβενόνη είναι ήπιος αναστολέας του CYP3A4.ΣύστασηΝα χορηγούνται με προσοχή.
-
προσοχήΠιθανή αύξηση της έκθεσης. Η ιδεβενόνη ενδέχεται να αναστείλει την P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp).ΣύστασηΝα χορηγούνται με προσοχή.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Ρινοφαρυγγίτιδα
- Βρογχίτιδα
- Ακοκκιοκυττάρωση
- Αναιμία
- Λευκοκυτταροπενία
- Θρομβοκυτταροπενία
- Ουδετεροπενία
- Αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης στο αίμα
- Αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων στο αίμα
- Ανορεξία
- Κρίσεις
- Δυσκινησία
- Υπερκινησία
- Ζάλη
- Κεφαλαλγία
- Λήθαργος
- Παραλήρημα
- Ψευδαισθήσεις
- Ταραχή
- Πορειομανία
- Ανησυχία
- Βήχας
- Διάρροια
- Ναυτία
- Έμετος
- Δυσπεψία
- Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης
- Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος
- Ηπατίτιδα
- Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
- Αυξημένη λακτική αφυδρογονάση αίματος
- Αυξημένη γάμμα-γλουταμυλτρανσφεράση
- Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος
- Εξάνθημα
- Κνησμός
- Οσφυαλγία
- Άλγος στα άκρα
- Αζωθαιμία
- Χρωματουρία
- Κακουχία
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΒήχαςΑναπνευστικό
-
Πολύ συχνέςΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΡινοφαρυγγίτιδαΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΈμετοςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΑνορεξίαΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΔυσπεψίαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΟσφυαλγίαΜυοσκελετικό
-
Μη γνωστέςΆλγος στα άκραΜυοσκελετικό
-
Μη γνωστέςΑζωθαιμίαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
Μη γνωστέςΑκοκκιοκυττάρωσηΑίμα
-
Μη γνωστέςΑναιμίαΑίμα
-
Μη γνωστέςΑνησυχίαΨυχιατρικές
-
Μη γνωστέςΑυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων στο αίμαΜεταβολισμός
-
Μη γνωστέςΑυξημένα επίπεδα χοληστερόλης στο αίμαΜεταβολισμός
-
Μη γνωστέςΑυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματοςΉπαρ
-
Μη γνωστέςΑυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνηςΉπαρ
-
Μη γνωστέςΑυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράσηΕργαστηριακές
-
Μη γνωστέςΑυξημένη γάμμα-γλουταμυλτρανσφεράσηΕργαστηριακές
-
Μη γνωστέςΑυξημένη λακτική αφυδρογονάση αίματοςΕργαστηριακές
-
Μη γνωστέςΑυξημένη χολερυθρίνη αίματοςΕργαστηριακές
-
Μη γνωστέςΒρογχίτιδαΛοιμώξεις
-
Μη γνωστέςΔυσκινησίαΝευρικό
-
Μη γνωστέςΕξάνθημαΔέρμα
-
Μη γνωστέςΖάληΝευρικό
-
Μη γνωστέςΗπατίτιδαΉπαρ
-
Μη γνωστέςΘρομβοκυτταροπενίαΑίμα
-
Μη γνωστέςΚακουχίαΓενικές
-
Μη γνωστέςΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
Μη γνωστέςΚνησμόςΔέρμα
-
Μη γνωστέςΚρίσειςΝευρικό
-
Μη γνωστέςΛήθαργοςΝευρικό
-
Μη γνωστέςΛευκοκυτταροπενίαΑίμα
-
Μη γνωστέςΟυδετεροπενίαΑίμα
-
Μη γνωστέςΠαραλήρημαΨυχιατρικές
-
Μη γνωστέςΠορειομανίαΨυχιατρικές
-
Μη γνωστέςΤαραχήΨυχιατρικές
-
Μη γνωστέςΥπερκινησίαΝευρικό
-
Μη γνωστέςΧρωματουρίαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
Μη γνωστέςΨευδαισθήσειςΨυχιατρικές
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Με προσοχή
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΗ ιδεβενόνη πρέπει να χορηγείται σε έγκυες γυναίκες ή γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που είναι πιθανόν να μείνουν έγκυες μόνον εάν κρίνεται ότι το όφελος της θεραπείας υπερτερεί των δυνητικών κινδύνων.Δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια της ιδεβενόνης στις εγκύους. Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις στην αναπαραγωγική ικανότητα.
-
ΓαλουχίαΠρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με Ιδεβενόνη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά / ταξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της ιδεβενόνης στο γάλα (για λεπτομέρειες βλέπε (βλ. Προκλινικά δεδομένα)). Ο κίνδυνος για το θηλάζον βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί.
-
ΓονιμότηταΔεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση της ιδεβενόνης στην ανθρώπινη γονιμότητα.
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ψυχοαναληπτικά, Ψυχοδιεγερτικά και Νοοτρόπα; κωδικός ATC: N06BX13
Μηχανισμός δράσης
Η ιδεβενόνη, μια βενζοκινόνη βραχείας αλύσου, είναι αντιοξειδωτικός παράγοντας που θεωρείται ικανός να μεταφέρει ηλεκτρόνια απευθείας στο σύμπλοκο ΙΙΙ της μιτοχονδριακής αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων, παρακάμπτοντας ως εκ τούτου το σύμπλοκο Ι και αποκαθιστώντας την παραγωγή ενέργειας από τα κύτταρα (ATP) υπό πειραματικές συνθήκες ανεπάρκειας συμπλόκου Ι.
Ομοίως, σε ασθενείς που πάσχουν από κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber, η ιδεβενόνη μπορεί να μεταφέρει ηλεκτρόνια απευθείας στο σύμπλοκο ΙΙΙ της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων, παρακάμπτοντας συνεπώς το σύμπλοκο Ι το οποίο επηρεάζεται και από τις τρεις βασικές μεταλλάξεις του μιτοχονδριακού DNA που προκαλούν την κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber, αποκαθιστώντας την παραγωγή ATP στα κύτταρα.
Σύμφωνα με τον συγκεκριμένο βιοχημικό τρόπο δράσης, η ιδεβενόνη ενδέχεται να επανενεργοποιεί ζωντανά αλλά αδρανή γαγγλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδούς σε ασθενείς με κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber. Ανάλογα με τον χρόνο που παρήλθε από την εκδήλωση των συμπτωμάτων και το ποσοστό των γαγγλιακών κυττάρων αμφιβληστροειδούς που έχουν ήδη προσβληθεί, η ιδεβενόνη μπορεί να συμβάλλει στην ανάκτηση της όρασης σε ασθενείς που έχουν υποστεί απώλεια όρασης.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η κλινική ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ιδεβενόνης σε ασθενείς με κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber έχουν αξιολογηθεί σε μια διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (RHODOS). Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα και ασφάλεια έχουν μελετηθεί σε μια μετεγκριτική, ανοιχτή μελέτη (LEROS). Η μακροχρόνια ασφάλεια μελετήθηκε σε μια μη παρεμβατική μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας (PAROS).
Στη μελέτη RHODOS συμμετείχαν συνολικά 85 ασθενείς με κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber, ηλικίας 14-66 ετών, με οποιαδήποτε από τις 3 βασικές μεταλλάξεις του μιτοχονδριακού DNA (G11778A, G3460A ή T14484C) και διάρκεια της νόσου όχι μεγαλύτερη από 5 έτη. Οι ασθενείς έλαβαν είτε Ιδεβενόνη 900 mg/ημέρα είτε εικονικό φάρμακο για χρονικό διάστημα 24 εβδομάδων (6 μήνες). Το Ιδεβενόνη χορηγήθηκε τρεις φορές ημερησίως σε δόσεις των 300 mg σε συνδυασμό με γεύμα.
Το πρωτεύον τελικό σημείο «βέλτιστη ανάκτηση της οπτικής οξύτητας» καθορίστηκε με βάση τα αποτελέσματα που προέκυψαν με τη χρήση διαγραμμάτων ETDRS για τον οφθαλμό ο οποίος εμφάνισε την πιο θετική βελτίωση οπτικής οξύτητας από τις αρχικές τιμές έως την εβδομάδα 24. Το κύριο δευτερεύον τελικό σημείο «αλλαγή της βέλτιστης οπτικής οξύτητας» μετρήθηκε με βάση τη διαφορά από τις αρχικές τιμές της βέλτιστης οπτικής οξύτητας στον αριστερό ή στον δεξιό οφθαλμό σε 24 εβδομάδες (Πίνακας 1).
| Τελικό σημείο (πληθυσμός ITT) | Ιδεβενόνη (N = 53) | Εικονικό φάρμακο (N = 29) |
|---|---|---|
| Πρωτεύον τελικό σημείο: Βέλτιστη ανάκτηση της οπτικής οξύτητας (μέσος όρος ± τυπικό σφάλμα, ΔΕ 95%) | logMAR* -0,135 ± 0,041 | logMAR -0,071 ± 0,053 |
| Βασικό δευτερεύον τελικό σημείο: Αλλαγή στη βέλτιστη οπτική οξύτητα (μέσος όρος ± τυπικό σφάλμα, ΔΕ 95%) | logMAR -0,035 ± 0,046 | logMAR 0,085 ± 0,060 |
Ανάλυση σύμφωνα με το μεικτό μοντέλο επαναλαμβανόμενων μετρήσεων. Ένας ασθενής στην ομάδα εικονικού φαρμάκου εμφάνισε διαρκή αυτόματη ανάκτηση της όρασης κατά την έναρξη της μελέτης. Με τον αποκλεισμό του συγκεκριμένου ασθενή προέκυψαν παρόμοια αποτελέσματα με τον υπό θεραπεία πληθυσμό (ΙΤΤ). Όπως ήταν αναμενόμενο, η διαφορά μεταξύ της ιδεβενόνης και του βραχίονα εικονικού φαρμάκου ήταν ελαφρώς μεγαλύτερη. *logMAR - Λογάριθμος Ελάχιστης Γωνίας Ευκρίνειας.
Η προκαθορισμένη ανάλυση στο πλαίσιο της μελέτης RHODOS προσδιόρισε το ποσοστό των ασθενών των οποίων η αρχική τιμή οπτικής οξύτητας σε έναν οφθαλμό ήταν ≤0,5 logMAR και των οποίων η οπτική οξύτητα επιδεινώθηκε σε ≥1,0 logMAR. Στη συγκεκριμένη μικρή υποομάδα ασθενών (n=8), 0 από τους 6 ασθενείς στην ομάδα ιδεβενόνης παρουσίασαν επιδείνωση ≥1,0 logMAR, ενώ οι ασθενείς στην ομάδα εικονικού φαρμάκου που παρουσίασαν αντίστοιχη επιδείνωση ήταν 2 στους 2.
Στη μελέτη παρακολούθησης μίας επίσκεψης, στο πλαίσιο της μελέτης RHODOS, οι αξιολογήσεις οπτικής οξύτητας από 58 ασθενείς που πραγματοποιήθηκαν κατά μέσο όρο 131 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας έδειξαν ότι η επίδραση του Ιδεβενόνη ενδέχεται να διατηρείται.
Στο πλαίσιο της μελέτης RHODOS, διενεργήθηκε εκ των υστέρων ανάλυση των αποκρινόμενων η οποία αξιολόγησε το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισε κλινικά σημαντική ανάκτηση της οπτικής οξύτητας από τις αρχικές τιμές σε έναν τουλάχιστον οφθαλμό, η οποία ορίστηκε: (i) ως βελτίωση της οπτικής οξύτητας από αδυναμία ανάγνωσης μεμονωμένου χαρακτήρα σε ικανότητα ανάγνωσης τουλάχιστον 5 χαρακτήρων στο διάγραμμα ETDRS, ή (ii) ως βελτίωση της οπτικής οξύτητας κατά τουλάχιστον 10 χαρακτήρες στο διάγραμμα ETDRS. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον Πίνακα 2, όπου περιλαμβάνονται υποστηρικτικά δεδομένα από 62 ασθενείς με κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber οι οποίοι έλαβαν Ιδεβενόνη στο πλαίσιο προγράμματος ευρείας πρόσβασης (EAP) και από 94 ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία στο πλαίσιο μελέτης αρχείου περιστατικών (CRS).
| Κατηγορία | RHODOS Ιδεβενόνη (N=53) | RHODOS εικονικό φάρμακο (N = 29) |
|---|---|---|
| Αποκρινόμενοι (Ν, %) | 16 (30,2%) | 3 (10,3%) |
| Κατηγορία | EAP-Ιδεβενόνη (N=62) | CRS-ασθενείς που δεν έχουν λάβει θεραπεία (N=94) |
|---|---|---|
| Αποκρινόμενοι (Ν, %) | 19 (30,6%) | 18 (19,1%) |
Στο πρόγραμμα ευρείας πρόσβασης (EAP) ο αριθμός των αποκρινόμενων αυξήθηκε με την παράταση της θεραπείας, από 19 εκ των 62 ασθενών (30,6%) στους 6 μήνες σε 17 εκ των 47 ασθενών (36,2%) στους 12 μήνες.
Στην ανοιχτή μελέτη LEROS συμμετείχαν συνολικά 199 ασθενείς με κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber. Πάνω από τους μισούς [112 (56,6%)] είχαν τη μετάλλαξη G11778A, ενώ 34 (17,2%) είχαν τη μετάλλαξη T14484C και 35 (17,7%) είχαν τη μετάλλαξη G3460A. Η μέση ηλικία κατά την έναρξη της μελέτης ήταν τα 34,2 έτη. Οι ασθενείς λάμβαναν Ιδεβενόνη 900 mg/ημέρα για χρονικό διάστημα 24 μηνών. Το Ιδεβενόνη χορηγήθηκε τρεις φορές ημερησίως σε δόσεις των 300 mg σε συνδυασμό με γεύμα.
Το πρωτεύον τελικό σημείο στη μελέτη LEROS ήταν το ποσοστό των οφθαλμών που πέτυχαν κλινικά σημαντικό όφελος (δηλαδή οι οφθαλμοί με κλινικά σημαντική ανάκτηση της οπτικής οξύτητας από την έναρξη της μελέτης ή κλινικά σημαντική σταθεροποίηση) τον Μήνα 12, στους ασθενείς που άρχισαν τη θεραπεία με Ιδεβενόνη ≤1 έτος μετά την έναρξη των συμπτωμάτων, σε σύγκριση με τους οφθαλμούς των ασθενών από μια εξωτερική ομάδα μαρτύρων για την παρατήρηση της φυσικής εξέλιξης της νόσου. Κλινικά σημαντικό όφελος παρατηρήθηκε στο 42,3% των οφθαλμών των ασθενών της μελέτης LEROS σε αντίθεση με το 20,7% των οφθαλμών των ασθενών της ομάδας παρατήρησης της φυσικής εξέλιξης της νόσου. Από κλινική άποψη, αυτό αντιπροσωπεύει μια σημαντική σχετική βελτίωση της τάξης του 104% σε σύγκριση με το αυτόματο κλινικά σημαντικό όφελος που μπορεί να εμφανιστεί στους οφθαλμούς της ομάδας μαρτύρων για την παρατήρηση της φυσικής εξέλιξης της νόσου. Η εκτιμώμενη διαφορά μεταξύ της ομάδας θεραπείας και της ομάδας μαρτύρων ήταν στατιστικά σημαντική (τιμή p = 0,0020) υπέρ του Ιδεβενόνη με λόγο σχετικών πιθανοτήτων (OR) 2,286 (Διάστημα εμπιστοσύνης 95%: 1,352, 3,884).
Ένα από τα δευτερεύοντα τελικά σημεία της μελέτης LEROS ήταν το ποσοστό των οφθαλμών με κλινικά σημαντικό όφελος σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Ιδεβενόνη >1 έτος μετά την έναρξη των συμπτωμάτων, με κλινικά σημαντική ανάκτηση της οπτικής οξύτητας από την έναρξη της μελέτης ή κλινικά σημαντική σταθεροποίηση κατά την οποία η αρχική τιμή της οπτικής οξύτητας που ήταν καλύτερη από 1,0 logMAR διατηρήθηκε τον Μήνα 12, σε σύγκριση με μια εξωτερική ομάδα μαρτύρων για την παρατήρηση της φυσικής εξέλιξης της νόσου. Κλινικά σημαντικό όφελος παρατηρήθηκε στο 50,3% των οφθαλμών των ασθενών της μελέτης LEROS και στο 38,6% των οφθαλμών των ασθενών της ομάδας παρατήρησης της φυσικής εξέλιξης της νόσου. Η διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων ήταν στατιστικά σημαντική υπέρ του Ιδεβενόνη με τιμή p = 0,0087 και OR (ΔΕ 95%) 1,925 (1,179, 3,173).
Συνολικά 198 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με Ιδεβενόνη και συμπεριλήφθηκαν στον πληθυσμό ασφάλειας. Η μέση διάρκεια της θεραπείας στον πληθυσμό ασφάλειας ήταν 589,17 ημέρες (εύρος: 1 - 806 ημέρες), η οποία ισοδυναμούσε με συνολική έκθεση 319,39 ανθρωποετών. Συνολικά 154 (77,8%) ασθενείς έλαβαν θεραπεία για >12 μήνες. Συνολικά 149 (75,3%) ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία στο χρονικό πλαίσιο >18 μηνών και 106 (53,5%) στο χρονικό πλαίσιο >24 μηνών. Συνολικά 154 (77,8%) ασθενείς ανέφεραν ανεπιθύμητα συμβάντα που εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Τα ανεπιθύμητα συμβάντα (ΑΣ) που αναφέρθηκαν ήταν κυρίως ήπιας ή μέτριας βαρύτητας, ενώ 13 (6,6%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Ιδεβενόνη ανέφεραν βαριά ΑΣ. Σαράντα εννέα (24,7%) ασθενείς ανέφεραν ΑΣ τα οποία θεωρήθηκαν από τον Ερευνητή σχετιζόμενα με τη θεραπεία. Είκοσι επτά (13,6%) ασθενείς εμφάνισαν σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα και δέκα (5,1%) εμφάνισαν ΑΣ που οδήγησαν σε μόνιμη διακοπή της θεραπείας της μελέτης. Δεν προέκυψαν νέα ζητήματα σχετικά με την ασφάλεια στους ασθενείς με κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber που συμμετείχαν στη μελέτη LEROS.
Η PAROS ήταν μια μετεγκριτική μη παρεμβατική μελέτη ασφάλειας που σχεδιάστηκε για τη συλλογή διαχρονικών δεδομένων ασφάλειας και αποτελεσματικότητας σε συνήθεις κλινικές συνθήκες σε ασθενείς στους οποίους συνταγογραφήθηκε Ιδεβενόνη για τη θεραπεία της κληρονομικής οπτικής νευροπάθειας Leber. Αυτή η μελέτη διεξήχθη σε 26 κέντρα σε 6 ευρωπαϊκές χώρες (Αυστρία, Γαλλία, Γερμανία, Ελλάδα, Ιταλία και Ολλανδία).
Στη μελέτη μακροχρόνιας ασφάλειας PAROS, συνολικά 224 ασθενείς με κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber και διάμεση ηλικία 32,2 ετών κατά την έναρξη έλαβαν θεραπείες με το Ιδεβενόνη και συμπεριλήφθηκαν στον πληθυσμό ασφάλειας. Περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς (52,2%) είχαν τη μετάλλαξη G11778A· 17,9% είχαν τη μετάλλαξη T14484C, 14,3% είχαν τη μετάλλαξη G3460A και 12,1% είχαν άλλες μεταλλάξεις. Ο χρόνος σε θεραπεία αυτών των ασθενών παρουσιάζεται στον πίνακα 3 παρακάτω.
| Χρόνος σε θεραπεία | Πρωτοθεραπευόμενοι με ιδεβενόνη κατά την έναρξη (N=39) | Μη πρωτοθεραπευόμενοι με ιδεβενόνη κατά την έναρξη (N=185) | Όλοι (N=224) |
|---|---|---|---|
| Ημέρα 1 | 39 (100,0%) | 185 (100,0%) | 224 (100,0%) |
| ≥ 6 μήνες | 35 (89,7%) | 173 (93,5%) | 208 (92,9%) |
| ≥ 12 μήνες | 30 (76,9%) | 156 (84,3%) | 186 (83,0%) |
| ≥ 18 μήνες | 20 (51,3%) | 118 (63,8%) | 138 (61,6%) |
| ≥ 24 μήνες | 14 (35,9%) | 93 (50,3%) | 107 (47,8%) |
| ≥ 30 μήνες | 8 (20,5%) | 68 (36,8%) | 76 (33,9%) |
| ≥ 36 μήνες | 8 (20,5%) | 54 (29,2%) | 62 (27,7%) |
Η μέση διάρκεια έκθεσης είναι 765,4 ημέρες (SD 432,6 ημέρες).
Το προφίλ μακροχρόνιας ασφάλειας του Ιδεβενόνη στη θεραπεία ασθενών με κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber αξιολογήθηκε όταν χρησιμοποιήθηκε υπό συνθήκες συνήθους κλινικής φροντίδας. Συνολικά 130 ασθενείς (58,0% του πληθυσμού ασφάλειας) ανέφεραν 382 ανεπιθύμητα συμβάντα που εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας (TEAEs). Ένδεκα (4,9%) ασθενείς ανέφεραν σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα (ΑΣ). Πενήντα (22,3%) ασθενείς ανέφεραν 82 TEAEs τα οποία θεωρήθηκαν από τον Ερευνητή ως σχετιζόμενα με το φάρμακο. Τριάντα τέσσερις (15,2%) ασθενείς είχαν 39 TEAEs που οδήγησαν στη μόνιμη διακοπή της θεραπείας με το Ιδεβενόνη. Είκοσι πέντε (11,2%) ασθενείς παρουσίασαν 31 σοβαρά TEAEs.
Υπήρξε ένας θάνατος στη μελέτη, σε έναν 81-χρονο άνδρα ασθενή που απεβίωσε από καρκίνωμα του προστάτη σε τελικό στάδιο, το οποίο αξιολογήθηκε από τον Ερευνητή ως μη σχετιζόμενο με το Ιδεβενόνη.
Δεν αναγνωρίστηκαν νέες ανησυχίες για την ασφάλεια με τη μακροχρόνια θεραπεία με Ιδεβενόνη σε ασθενείς με κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber, όταν χρησιμοποιήθηκε υπό συνθήκες συνήθους κλινικής φροντίδας στη μελέτη PAROS. Το προφίλ ασφάλειας του Ιδεβενόνη που παρατηρήθηκε στην PAROS ήταν παρόμοιο με εκείνο από μια προηγούμενη μελέτη ανοικτής επισήμανσης (τη μελέτη LEROS).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Στις κλινικές δοκιμές αταξίας του Friedreich, 32 ασθενείς ηλικίας 8 έως 11 ετών και 91 ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών έλαβαν ιδεβενόνη σε δόση ≥ 900 mg/ημέρα για χρονικό διάστημα έως 42 μηνών.
Στη μελέτη RHODOS και στο πρόγραμμα ευρείας πρόσβασης (EAP) για την κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber, συνολικά 3 ασθενείς ηλικίας 9 έως 11 ετών και 27 ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών έλαβαν ιδεβενόνη σε δόση 900 mg/ημέρα για χρονικό διάστημα έως 33 μηνών.
Στην PAROS, μόνο εννέα ασθενείς ηλικίας κάτω των 14 ετών συμπεριλήφθηκαν και έλαβαν Ιδεβενόνη στα 900 mg/ημέρα.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία των «εξαιρετικών περιστάσεων». Αυτό σημαίνει ότι λόγω της σπανιότητας της ασθένειας δεν έχει καταστεί δυνατόν να ληφθεί πλήρης πληροφόρηση για το φαρμακευτικό προϊόν.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί ετησίως κάθε νέο πληροφοριακό στοιχείο που θα είναι διαθέσιμο και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα ενημερώνεται αναλόγως.
Απορρόφηση
Η τροφή αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα της ιδεβενόνης κατά περίπου 5-7 φορές και, ως εκ τούτου, το Ιδεβενόνη πρέπει να λαμβάνεται πάντα με τροφή. Τα δισκία δεν πρέπει να θραύονται ούτε να μασώνται.
Μετά την από του στόματος χορήγηση του Ιδεβενόνη, η ιδεβενόνη απορροφάται ταχέως. Στις περιπτώσεις επαναλαμβανόμενης χορήγησης, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ιδεβενόνης στο πλάσμα παρατηρούνται κατά μέσο όρο εντός 1 ώρας (εύρος διάμεσου χρόνου 0,67: 0,33-2,00 ώρες).
Κατανομή
Τα πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η ιδεβενόνη διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και κατανέμεται σε σημαντικές συγκεντρώσεις στον εγκεφαλικό ιστό. Μετά τη χορήγηση από το στόμα, φαρμακολογικά συναφείς συγκεντρώσεις ιδεβενόνης ανιχνεύονται στο υδατοειδές υγρό του οφθαλμού.
Βιομετασχηματισμός
Ο μεταβολισμός πραγματοποιείται μέσω οξειδωτικής σύμπτυξης της πλευρικής αλύσου και μέσω αναγωγής του δακτυλίου κινόνης και σύζευξης σε γλουκορονίδια και θειικές ενώσεις. Η ιδεβενόνη παρουσιάζει εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου με αποτέλεσμα τη δημιουργία συζευγμένων μορφών ιδεβενόνης (γλουκορονίδια και θειικές ενώσεις (IDE-C)) και μεταβολιτών QS10, QS6 και QS4 φάσης Ι, καθώς και των αντίστοιχων μεταβολιτών φάσης ΙΙ (γλυκουρονίδια και θειικές ενώσεις (QS10+QS10-C, QS6+QS6-C, QS4+QS4-C)). Οι βασικοί μεταβολίτες στο πλάσμα είναι IDE-C και QS4+QS4-C.
Αποβολή
Λόγω της επίδρασης του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης διόδου, οι συγκεντρώσεις της ιδεβενόνης στο πλάσμα ήταν γενικά μετρήσιμες έως 6 ώρες μετά τη χορήγηση από το στόμα 750 mg Ιδεβενόνη, είτε ως μεμονωμένη δόση από το στόμα ή μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση τρεις φορές την ημέρα (14 ημέρες). Η κύρια οδός αποβολής είναι ο μεταβολισμός, με τη μεγαλύτερη ποσότητα της δόσης να απεκκρίνεται μέσω των νεφρών ως μεταβολίτες. Μετά από τη χορήγηση μεμονωμένης ή επαναλαμβανόμενων δόσεων 750 mg Ιδεβενόνη από το στόμα, οι πιο εμφανείς μεταβολίτες της ιδεβενόνης στα ούρα ήταν οι QS4+QS4-C, αντιπροσωπεύοντας κατά μέσο όρο το 49,3% έως το 68,3% της συνολικά χορηγούμενης δόσης. Οι μεταβολίτες QS6+QS6 αντιστοιχούσαν στο 6,45% έως 9,46%, ενώ οι μεταβολίτες QS10+QS10-C και IDE+IDE-C αντιστοιχούσαν στο 1% περίπου ή και λιγότερο.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Στις φαρμακοκινητικές μελέτες φάσης Ι, παρατηρήθηκαν ανάλογες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις ιδεβενόνης στο πλάσμα με τις δόσεις από 150 mg έως 1050 mg. Χρονοεξαρτώμενη φαρμακοκινητική δεν καταδείχθηκε ούτε για την ιδεβενόνη ούτε για κάποιον από τους μεταβολίτες της.
Ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τους συγκεκριμένους πληθυσμούς.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ενώ η εμπειρία από τις κλινικές δοκιμές σε παιδιατρικό πληθυσμό με κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber περιορίζεται σε ασθενείς ηλικίας 14 ετών και άνω, τα φαρμακοκινητικά δεδομένα από μελέτες φαρμακοκινητικής σε πληθυσμούς, στους οποίους περιλαμβάνονται παιδιατρικοί ασθενείς με αταξία του Friedreich ηλικίας 8 ετών και άνω, δεν παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της ιδεβενόνης.
Απορρόφηση Η τροφή αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα της ιδεβενόνης κατά περίπου 5-7 φορές και, ως εκ τούτου, το Ιδεβενόνη πρέπει να λαμβάνεται πάντα με τροφή. Τα δισκία δεν πρέπει να θραύονται ούτε να μασώνται. Μετά την από του στόματος χορήγηση του…
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η Iδεβενόνη είναι ένα συνθετικό ανάλογο της $\text{ubiquinone}$ (γνωστής και ως Συνένζυμο $ ext{Q10}$), ενός ζωτικού κυτταρικού αντιοξειδωτικού και απαραίτητου συστατικού της Αλυσίδας Μεταφοράς Ηλεκτρονίων ($ ext{ETC}$). Έχει προταθεί ότι, αλληλεπιδρώντας με την $ ext{ETC}$, η ιvτεβενόνη αυξάνει την παραγωγή $ ext{ATP}$ που απαιτείται για τη μιτοχονδριακή λειτουργία, μειώνει τις ελεύθερες ρίζες, αναστέλλει την υπεροξείδωση των λιπιδίων και, κατά συνέπεια, προστατεύει τη λιπιδική μεμβράνη και τα μιτοχόνδρια από την οξειδωτική βλάβη. Πιο συγκεκριμένα, πιστεύεται ότι η ιvτεβενόνη μεταφέρει ηλεκτρόνια απευθείας στο σύμπλεγμα III της μιτοχονδριακής $ ext{ETC}$, παρακάμπτοντας έτσι το σύμπλεγμα Ι και αποκαθιστώντας την παραγωγή κυτταρικής ενέργειας ($ ext{ATP}$).
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Μετά από από του στόματος χορήγηση, η ιvτεβενόνη απορροφάται ταχέως. Με επαναλαμβανόμενη χορήγηση, οι μέγιστες συγκεντρώσεις ιvτεβενόνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται κατά μέσο όρο εντός 1 ώρας (διάμεσος 0.67 ώρες, εύρος: 0.33-2.00 ώρες).
Η τροφή αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα της ιvτεβενόνης κατά περίπου 5-7 φορές και, επομένως, θα πρέπει πάντα να χορηγείται με τροφή.
Η κύρια οδός απέκκρισης είναι ο μεταβολισμός, με την πλειονότητα της δόσης να απεκκρίνεται μέσω των νεφρών ως μεταβολίτες. Μετά από μία εφάπαξ ή επαναλαμβανόμενη από του στόματος δόση 750 mg ιvτεβενόνης, οι $ ext{QS4+QS4-C}$ ήταν οι πιο εμφανείς μεταβολίτες που προέρχονταν από την ιvτεβενόνη στα ούρα, αντιπροσωπεύοντας κατά μέσο όρο μεταξύ 49.3% και 68.3% της συνολικής χορηγούμενης δόσης. Οι $ ext{QS6+QS6}$ αντιπροσώπευαν 6.45% έως 9.46%, ενώ οι $ ext{QS10+QS10-C}$ και $ ext{IDE+IDE-C}$ ήταν κοντά στο 1% ή χαμηλότεροι.
Πειραματικά δεδομένα έχουν δείξει ότι η ιvτεβενόνη διέρχεται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και κατανέμεται σε σημαντικές συγκεντρώσεις στον εγκεφαλικό ιστό. Μετά από από του στόματος χορήγηση, ανιχνεύονται φαρμακολογικά σχετικές συγκεντρώσεις ιvτεβενόνης στο υδατοειδές υγρό του οφθαλμού.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Ο μεταβολισμός συμβαίνει μέσω οξειδωτικής βράχυνσης της πλευρικής αλυσίδας και με αναγωγή του δακτυλίου κινόνης και συζεύξεως με γλυκουρονίδια και θειικά άλατα. Η ιvτεβενόνη παρουσιάζει υψηλό μεταβολισμό πρώτης διόδου, με αποτέλεσμα συζεύξεις της ιvτεβενόνης (γλυκουρονίδια και θειικά άλατα ($ ext{IDE-C}$)) και τους μεταβολίτες Φάσης Ι $ ext{QS10}$, $ ext{QS6}$ και $ ext{QS4}$ καθώς και τους αντίστοιχους μεταβολίτες Φάσης ΙΙ (γλυκουρονίδια και θειικά άλατα ($ ext{QS10+QS10-C}$, $ ext{QS6+QS6-C}$, $ ext{QS4+QS4-C}$)). Οι κύριοι μεταβολίτες στο πλάσμα είναι οι $ ext{IDE-C}$ και $ ext{QS4+QS4-C}$.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση
Φυσικά ή συνθετικά παραγόμενες ουσίες που αναστέλλουν ή καθυστερούν τις αντιδράσεις οξείδωσης. Αντισταθμίζουν τις βλαπτικές επιδράσεις της οξείδωσης στους ιστούς των ζώων.
Ημίσεια ζωή
Απέκκριση
Επιστημονικό Προφίλ
expand_more
MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση
Φυσικά ή συνθετικά παραγόμενες ουσίες που αναστέλλουν ή καθυστερούν τις αντιδράσεις οξείδωσης. Αντισταθμίζουν τις βλαπτικές επιδράσεις της οξείδωσης στους ιστούς των ζώων.