TAFAMIDIS(Ταφαμίδη)
Ημίσεια ζωή
Ο χρόνος στον οποίο η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα πέφτει στο μισό. Από αυτόν προκύπτει κάθε πότε δίνεται: το μεσοδιάστημα των δόσεων ακολουθεί χονδρικά την ημιζωή, οπότε μικρή ημιζωή σημαίνει πολλές δόσεις την ημέρα και μεγάλη ημιζωή μία δόση ημερησίως ή αραιότερα. Σταθερά επίπεδα στο αίμα επιτυγχάνονται μετά από 4-5 ημιζωές. Ο κανόνας είναι ενδεικτικός — οι μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης και η εγκεκριμένη δοσολογία της ΠΧΠ υπερισχύουν.
Κατά την πηγή: περίπου 49 ώρες
- PubChem: 49 ώρες
Δέσμευση πρωτεϊνών
Το ποσοστό του φαρμάκου που κυκλοφορεί δεσμευμένο σε πρωτεΐνες του πλάσματος. Δρα μόνο το ελεύθερο κλάσμα, γι' αυτό η υψηλή δέσμευση αυξάνει τον κίνδυνο αλληλεπιδράσεων εκτόπισης.
Απέκκριση
Η κύρια οδός αποβολής του φαρμάκου. Δείχνει πού χρειάζεται προσαρμογή δόσης — σε νεφρική ή σε ηπατική ανεπάρκεια.
Καθαρίζει (~5×t½)
Φαρμακοκινητική εκτίμηση, όχι κλινικός κανόνας. Μετά από 5 ημιζωές έχει αποβληθεί πάνω από το 95% της ουσίας από το πλάσμα. Ο αριθμός προκύπτει αυτόματα από τη μεγαλύτερη ημιζωή που αναφέρει η πηγή — συχνά την τελική φάση αποβολής ή την κατανομή στους ιστούς — γι' αυτό μπορεί να δείχνει εβδομάδες ή μήνες. ΔΕΝ είναι το διάστημα διακοπής πριν από επέμβαση ή πριν από φάρμακο που αλληλεπιδρά: αυτό καθορίζεται από τη φαρμακοδυναμική (η ασπιρίνη δρα στα αιμοπετάλια αφού φύγει από το πλάσμα), τους ενεργούς μεταβολίτες, τις μορφές depot, τη νεφρική και ηπατική λειτουργία, τον κίνδυνο της επέμβασης και τον λόγο της αγωγής. Ακολουθήστε την ΠΧΠ και το πρωτόκολλο της επέμβασης.
Σκευάσματα και τιμές
Ενδείξεις κατά έγγραφο
Ατομικές ενδείξεις όπως δηλώνονται στα πιστοποιημένα κείμενα των SPC, με τεκμηρίωση
- Φόρτωση…
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
clinical_notes
Ενδείξεις
ΠΧΠ (SPC) §4.1
expand_more
Ενδείξεις
-
Θεραπεία της σχετιζόμενης με την τρανσθυρετίνη αμυλοείδωσης
σε: Ενήλικες ασθενείς με σταδίου 1 συμπτωματική πολυνευροπάθεια
Για την επιβράδυνση της περιφερικής νευρολογικής δυσλειτουργίας
Πορτοκαλί = ο κωδικός προέρχεται από τον πληθυσμό της ένδειξης, όχι από το κείμενό της.
Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Από του στόματος
- Χορήγηση: άπαξ ημερησίως
- Δόση έναρξης: 20 mg άπαξ ημερησίως
-
ΕνήλικεςΔόση20 mg άπαξ ημερησίως
-
ΗλικιωμένοιΔεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας (≥ 65 ετών).
-
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργίαΔεν απαιτείται προσαρμογή για ήπια και μέτρια δυσλειτουργία. Συνιστάται προσοχή σε σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (δεν έχει μελετηθεί).
-
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργίαΔεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας. Περιορισμένα δεδομένα σε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≤ 30 ml/min).
-
Παιδιατρικός πληθυσμόςΔεν υπάρχει σχετική χρήση.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
ΑντισύλληψηΠληθυσμόςΓυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικίαΝα χρησιμοποιούν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 1 μήνα μετά τη διακοπή
-
Συγχορήγηση με καθιερωμένη θεραπείαΠληθυσμόςΑσθενείς με ATTR-PNΤο tafamidis μεγλουμίνης πρέπει να προστίθεται στην καθιερωμένη θεραπεία. Οι ιατροί πρέπει να παρακολουθούν τους ασθενείς και να αξιολογούν την ανάγκη για άλλη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της μεταμόσχευσης ήπατος.
-
Μεταμόσχευση ήπατοςΠληθυσμόςΑσθενείς που υποβάλλονται σε μεταμόσχευση ήπατοςΤο tafamidis μεγλουμίνης θα πρέπει να διακοπεί.
-
ΣορβιτόληΝα λαμβάνεται υπόψη η προσθετική επίδραση των συγχορηγούμενων προϊόντων που περιέχουν σορβιτόλη (ή φρουκτόζη) και της διατροφικής πρόσληψης. Η περιεκτικότητα της σορβιτόλης μπορεί να επηρεάσει τη βιοδιαθεσιμότητα άλλων από του στόματος φαρμακευτικών προϊόντων.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
CYP3A4παρακολούθησηΔεν προκάλεσε επαγωγή ή αναστολή.
-
προσοχήΑναστέλλει τον μεταφορέα εκροής BCRP, αυξάνοντας την έκθεση των υποστρωμάτων (π.χ. έκθεση ροσουβαστατίνης διπλασιάστηκε).ΣύστασηΠαρακολούθηση για πιθανές αλληλεπιδράσεις.
-
OAT1, OAT3 υποστρώματα (π.χ. μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, βουμετανίδη, φουροσεμίδη, λαμιβουδίνη, μεθοτρεξάτη, οσελταμιβίρη, τενοφοβίρη, γκανκυκλοβίρη, αδεφοβίρη, σιδοφοβίρη, ζιδοβουδίνη, ζαλσιταβίνη)παρακολούθησηΑναστέλλει τους μεταφορείς πρόσληψης OAT1 και OAT3.ΣύστασηΔεν αναμένονται κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις.
-
Ολική θυροξίνηπαρακολούθησηΜπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της ολικής θυροξίνης στον ορό χωρίς συνοδό αλλαγή της ελεύθερης θυροξίνης (T4) ή της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH).ΣύστασηΠαρακολούθηση επιπέδων ολικής θυροξίνης.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Ουρολοίμωξη
- Διάρροια
- Άλγος άνω κοιλιακής χώρας
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΆλγος άνω κοιλιακής χώραςΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΟυρολοίμωξηΛοιμώξεις
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικίαΑντισυλληπτικά μέτραΘα πρέπει να χρησιμοποιούνται αντισυλληπτικά μέτρα από γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το tafamidis μεγλουμίνης, και για ένα μήνα μετά τη διακοπή της θεραπείας, λόγω της παρατεταμένης ημίσειας ζωής.
-
ΚύησηΔεν συνιστάταιΔεν υπάρχουν δεδομένα από τη χορήγηση του tafamidis μεγλουμίνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπτυξιακή τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Το tafamidis μεγλουμίνης δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της κύησης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.
-
ΘηλασμόςΔεν θα πρέπει να λαμβάνεταιΤα διαθέσιμα δεδομένα από ζώα έχουν δείξει ότι το tafamidis απεκκρίνεται στο γάλα. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για νεογέννητα/βρέφη. Το tafamidis μεγλουμίνης δεν θα πρέπει να λαμβάνεται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.
-
ΓονιμότηταΔεν έχει παρατηρηθεί δυσλειτουργίαΔεν έχει παρατηρηθεί δυσλειτουργία ως προς τη γονιμότητα σε μη κλινικές μελέτες (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
- ήπια κρίση
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα του νευρικού συστήματος, κωδικός ATC: N07XX08
Μηχανισμός δράσης
Το tafamidis είναι ένας εκλεκτικός σταθεροποιητής της TTR. Το tafamidis δεσμεύεται στην TTR στις θέσεις δέσμευσης της θυροξίνης, σταθεροποιώντας το τετραμερές και επιβραδύνοντας τον διαχωρισμό σε μονομερή, το ρυθμο-καθοριζόμενο βήμα στη διαδικασία της αμυλοειδογένεσης.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η σχετιζόμενη με την τρανσθυρετίνη αμυλοείδωση είναι μια κατάσταση που προκαλεί βαριά αναπηρία που επάγεται από τη συσσώρευση διαφόρων αδιάλυτων ινωδών πρωτεϊνών, ή αμυλοειδούς, εντός των ιστών, σε ποσότητες ικανές να επηρεάσουν τη φυσιολογική λειτουργία. Ο διαχωρισμός του τετραμερούς τρανσθυρετίνης σε μονομερή είναι το ρυθμο-καθοριστικό βήμα στην παθογένεια της αμυλοείδωσης σχετιζόμενης με την τρανσθυρετίνη. Τα αναδιπλούμενα μονομερή υφίστανται μερική αλλοίωση ώστε να παράγουν εναλλακτικά αναδιπλούμενα μονομερή αμυλοειδογενή ενδιάμεσα προϊόντα. Στη συνέχεια, αυτά τα ενδιάμεσα προϊόντα συναθροίζονται λανθασμένα σε διαλυτά ολιγομερή, προνημάτια, νημάτια και αμυλοειδή ινίδια. Το tafamidis δεσμεύεται με αρνητική συνεργατικότητα στις δύο θέσεις δέσμευσης της θυροξίνης στη φυσική τετραμερή μορφή τρανσθυρετίνης, αποτρέποντας τον διαχωρισμό σε μονομερή. Η αναστολή του διαχωρισμού του τετραμερούς TTR αποτελεί το σκεπτικό για τη χρήση του tafamidis στην επιβράδυνση της εξέλιξης της νόσου σε ασθενείς με ATTR-PN σταδίου 1. Χρησιμοποιήθηκε μια δοκιμασία σταθεροποίησης της TTR ως φαρμακοδυναμικός δείκτης και αξιολόγησε τη σταθερότητα του τετραμερούς TTR. Το tafamidis σταθεροποίησε τόσο το τετραμερές TTR φυσικού τύπου όσο και τα τετραμερή παραλλαγών TTR που εξετάστηκαν κλινικά μετά από χορήγηση δόσης tafamidis άπαξ ημερησίως. Το tafamidis σταθεροποίησε επίσης το τετραμερές της TTR για 25 παραλλαγές που εξετάστηκαν ex vivo, καταδεικνύοντας συνεπώς τη σταθεροποίηση της TTR 40 αμυλοειδογενών γονοτύπων TTR.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η βασική μελέτη του tafamidis μεγλουμίνης σε ασθενείς, με ATTR-PN σταδίου 1 ήταν μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 18 μηνών. Η μελέτη αξιολόγησε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του tafamidis μεγλουμίνης 20 mg χορηγούμενου μία φορά ημερησίως σε 128 ασθενείς με ATTR-PN οι οποίοι έφεραν την Val30Met μετάλλαξη και βρίσκονταν κυρίως στο στάδιο 1 της νόσου. 126 από τους 128 ασθενείς δεν χρειάζονταν σε μόνιμη βάση βοήθεια στη βάδιση. Οι μετρήσεις των πρωτευόντων εκβάσεων ήταν η Βαθμολογία Δυσλειτουργίας λόγω της Νευροπάθειας του Κάτω Άκρου (NIS-LL - μια εκτίμηση της νευρολογικής εξέτασης των κάτω άκρων από τον ιατρό) και η κλίμακα Norfolk για την Ποιότητα της Ζωής - Διαβητική Νευροπάθεια (Norfolk QOL-DN - μία έκβαση που δηλώνεται από τον ασθενή, συνολική βαθμολογία για την ποιότητα της ζωής [TQOL]). Μεταξύ των άλλων μετρήσεων έκβασης περιλαμβάνονταν οι σύνθετες βαθμολογίες της λειτουργικότητας των μεγάλων νευρικών ινών (αγωγιμότητα των νεύρων, ουδός δόνησης και ανταπόκριση καρδιακού ρυθμού στη βαθιά αναπνοή HRDB) και των μικρών νευρικών ινών (άλγος θερμότητος και ουδός ψύξης και HRDB) και διατροφικές αξιολογήσεις χρησιμοποιώντας τον τροποποιημένο δείκτη μάζας σώματος (mBMI - ο BMI πολλαπλασιαζόμενος επί την αλβουμίνη ορού σε g/L). Ογδόντα έξι από τους 91 ασθενείς που ολοκλήρωσαν την περίοδο θεραπείας 18 μηνών εντάχθηκαν, στη συνέχεια, σε μια ανοικτή μελέτη επέκτασης, όπου όλοι έλαβαν 20 mg tafamidis μεγλουμίνης άπαξ ημερησίως για 12 μήνες ακόμα. Μετά από 18 μήνες θεραπείας, περισσότεροι ασθενείς υπό θεραπεία με tafamidis μεγλουμίνης έδειξαν ανταπόκριση βάσει της NIS-LL (αλλαγή μικρότερη των 2 βαθμών στην NIS-LL). Τα αποτελέσματα στις προκαθορισμένες αναλύσεις των πρωτευόντων καταληκτικών σημείων παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα:
| Ταφαμίδη έναντι Εικονικού φαρμάκου: NIS-LL και TQOL τον Μήνα 18 (Μελέτη Fx-005) | Εικονικό Φάρμακο (N=61) | Ταφαμίδη (N=64) |
|---|---|---|
| Προκαθορισμένη Ανάλυση ITT | ||
| Ανταπόκριση στην NIS-LL (% Ασθενών) | 29,5% | 45,3% |
| Διαφορά (Ταφαμίδη μείον Εικονικό φάρμακο) | 15,8% | |
| 95% CI της Διαφοράς (τιμή p) | -0,9%, 32,5% (0,068) | |
| TQOL Αλλαγή από την Έναρξη LSMean (SE) | 7,2 (2,36) | 2,0 (2,31) |
| Διαφορά στους LSMeans (SE) | -5,2 (3,31) | |
| 95% CI της Διαφοράς (τιμή p) | -11,8, 1,3 (0,116) | |
| Προκαθορισμένη ανάλυση αξιολογήσιμης αποτελεσματικότητας | (N=42) | (N=45) |
| Ανταπόκριση στην NIS-LL (% Ασθενών) | 38,1% | 60,0% |
| Διαφορά (Ταφαμίδη μείον Εικονικό φάρμακο) | 21,9% | |
| 95% CI της Διαφοράς (τιμή p) | 1,4%, 42,4% (0,041) | |
| TQOL Αλλαγή από την Έναρξη LSMean (SE) | 8,9 (3,08) | 0,1 (2,98) |
| Διαφορά στους LSMeans (SE) | -8,8 (4,32) | |
| 95% CI της Διαφοράς (τιμή p) | -17,4, -0,2 (0,045) |
Στην προκαθορισμένη ανάλυση ανταπόκρισης του ITT στην NIS-LL, οι ασθενείς που διέκοψαν πριν το χρονικό σημείο των 18 μηνών λόγω μεταμόσχευσης ήπατος ταξινομήθηκαν ως μη ανταποκριθέντες. Η προκαθορισμένη ανάλυση αξιολογήσιμης αποτελεσματικότητας χρησιμοποίησε τα δεδομένα που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς αυτούς που ολοκλήρωσαν τη 18-μηνη θεραπεία σύμφωνα με το πρωτόκολλο. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία έδειξαν ότι η θεραπεία με tafamidis μεγλουμίνης είχε ως αποτέλεσμα μικρότερη επιδείνωση της νευρολογικής λειτουργίας και βελτίωση της διατροφικής κατάστασης (mBMI) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, όπως φαίνεται στον ακόλουθο πίνακα.
| Μεταβολές στα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία από την Έναρξη έως τον Μήνα 18 LSMean (Τυπικό σφάλμα) (Πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία) (Μελέτη Fx-005) | Εικονικό Φάρμακο (N=61) | Ταφαμίδη (N=64) | % μεταβολή με το Ταφαμίδη σε σχέση με το εικονικό φάρμακο | Τιμή p |
|---|---|---|---|---|
| Μεταβολή NIS-LL από την έναρξη LSMean (SE) | 5,8 (0.96) | 2,8 (0.95) | -52% | 0,027 |
| Μεταβολή λειτουργικότητας μεγάλων ινών από την έναρξη LSMean (SE) | 3,2 (0,63) | 1,5 (0,62) | -53% | 0,066 |
| Μεταβολή λειτουργικότητας μικρών ινών από την έναρξη LSMean (SE) | 1,6 (0,32) | 0,3 (0,31) | -81% | 0,005 |
| Μεταβολή mBMI από την έναρξη LSMean (SE) | -33,8 (11,8) | 39,3 (11,5) | ΔΕ | <0,0001 |
Το mBMI προέκυψε ως γινόμενο της αλβουμίνης ορού και του Δείκτη Μάζας Σώματος. Βάσει ανάλυσης της διακύμανσης με επαναλαμβανόμενες μετρήσεις με τη μεταβολή από την έναρξη ως την εξαρτημένη μεταβλητή, ενός αδόμητου πίνακα συνδιακυμάνσεων, της θεραπείας, του μήνα και της αλληλεπίδρασης μεταξύ θεραπείας και μήνα ως σταθερών επιδράσεων και του ασθενούς ως τυχαίας επίδρασης στο μοντέλο. ΔΕ= Δεν εφαρμόζεται Στην ανοιχτή μελέτη επέκτασης, ο ρυθμός μεταβολής στην NIS-LL κατά τη διάρκεια των 12 μηνών της θεραπείας ήταν παρόμοιος με αυτόν που παρατηρήθηκε σε αυτούς τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν και τους χορηγήθηκε tafamidis κατά την προηγούμενη διπλά τυφλή 18-μηνη περίοδο. Οι επιδράσεις του tafamidis έχουν αξιολογηθεί σε ασθενείς με ATTR-PN με μεταλλάξεις διαφορετικές της Val30Met σε μια υποστηρικτική ανοιχτή μελέτη σε 21 ασθενείς και σε μια μελέτη παρατήρησης μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά σε 39 ασθενείς. Με βάση τα αποτελέσματα αυτών των μελετών, τον μηχανισμό δράσης του tafamidis και τα αποτελέσματα στη σταθεροποίηση της TTR, το tafamidis μεγλουμίνης αναμένεται να είναι ωφέλιμο για ασθενείς με ATTR-PN σταδίου 1 λόγω μεταλλάξεων εκτός της Val30Met. Η επίδραση του tafamidis έχει αξιολογηθεί σε μία διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένη μελέτη 3 σκελών, σε 441 ασθενείς με φυσικού τύπου ή κληρονομούμενη σχετιζόμενη με την τρανσθυρετίνη αμυλοειδική μυοκαρδιοπάθεια (ATTR-CM). Η κύρια ανάλυση κατέδειξε σημαντική μείωση (p=0,0006) στη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες και στη συχνότητα των νοσηλειών που σχετίζονταν με καρδιαγγειακή νόσο στη συγκεντρωτική ομάδα δόσης tafamidis (20 mg και 80 mg), έναντι της ομάδας εικονικού φαρμάκου. Η χορήγηση μιας από του στόματος υπερθεραπευτικής εφάπαξ δόσης διαλύματος tafamidis 400 mg σε υγιείς εθελοντές δεν έδειξε παράταση του διαστήματος QTc. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το tafamidis σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη σχετιζόμενη με την τρανσθυρετίνη αμυλοείδωση (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση). Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία των «εξαιρετικών περιστάσεων». Αυτό σημαίνει ότι λόγω της σπανιότητας της ασθένειας δεν έχει καταστεί δυνατόν να ληφθεί πλήρης πληροφόρηση για το φαρμακευτικό προϊόν. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί ετησίως κάθε νέα πληροφορία που θα είναι διαθέσιμη και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα επικαιροποιείται αναλόγως.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Απορρόφηση
Μετά την από του στόματος χορήγηση του μαλακού καψακίου άπαξ ημερησίως, η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) επιτυγχάνεται εντός διάμεσου χρόνου (tmax) διάρκειας 4 ωρών μετά τη χορήγηση σε κατάσταση νηστείας. Η ταυτόχρονη χορήγηση γεύματος με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά, με πολλές θερμίδες μετέβαλε τον ρυθμό απορρόφησης, αλλά όχι την έκταση της απορρόφησης. Αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίζουν τη χορήγηση του tafamidis με ή χωρίς τροφή.
Κατανομή
Το tafamidis έχει υψηλή πρόσδεση με τις πρωτεΐνες (> 99%) στο πλάσμα. Ο φαινομενικός όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση είναι 16 λίτρα. Η έκταση της δέσμευσης του tafamidis στις πρωτεΐνες του πλάσματος έχει αξιολογηθεί με χρήση πλάσματος ζώων και ανθρώπων. Η συγγένεια του tafamidis με την TTR είναι μεγαλύτερη από αυτήν με την αλβουμίνη. Συνεπώς, στο πλάσμα, το tafamidis είναι πιθανόν να δεσμεύεται κατά προτίμηση στην TTR, παρά τη σημαντικά υψηλότερη συγκέντρωση της αλβουμίνης (600 μM) σε σχέση με την TTR (3,6 μM).
Βιομετασχηματισμός και αποβολή
Δεν υπάρχει καμία σαφής ένδειξη χολικής απέκκρισης του tafamidis στους ανθρώπους. Βάσει των προκλινικών δεδομένων, υποδεικνύεται ότι το tafamidis μεταβολίζεται μέσω γλυκουρονιδίωσης και απεκκρίνεται μέσω της χολής. Αυτή η οδός βιομετατροπής είναι εύλογη σε ανθρώπους, καθώς το 59% περίπου της χορηγούμενης συνολικής δόσης ανακτάται στα κόπρανα και το 22% περίπου ανακτάται στα ούρα. Βάσει των αποτελεσμάτων της πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής, η φαινομενική κάθαρση από του στόματος του tafamidis μεγλουμίνης είναι 0,228 l/ώρα και η μέση ημίσεια ζωή στον πληθυσμό είναι περίπου 49 ώρες.
Γραμμικότητα δόσης και χρόνου
Η έκθεση από δοσολογία άπαξ ημερησίως με το tafamidis μεγλουμίνης αυξήθηκε με την αύξηση της δόσης έως και τα 480 mg εφάπαξ δόσης και πολλαπλές δόσεις έως και 80 mg/ημέρα. Γενικά, οι αυξήσεις ήταν ανάλογες ή σχεδόν ανάλογες της δόσης και η κάθαρση του tafamidis ήταν σταθερή με την πάροδο του χρόνου. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι ήταν παρόμοιες μετά από την εφάπαξ και επαναλαμβανόμενη χορήγηση tafamidis μεγλουμίνης 20 mg, υποδεικνύοντας έλλειψη επαγωγής ή αναστολής του μεταβολισμού του tafamidis. Τα αποτελέσματα της δοσολογίας με πόσιμο διάλυμα tafamidis μεγλουμίνης 15 mg έως 60 mg άπαξ ημερησίως για 14 ημέρες έδειξαν ότι η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε την 14η ημέρα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηπατική δυσλειτουργία
Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα υπέδειξαν μειωμένη συστηματική έκθεση (περίπου 40%) και αυξημένη ολική κάθαρση (0,52 l/ώρα έναντι 0,31 l/ώρα) στο tafamidis μεγλουμίνης σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 7-9 συνολικά) σε σύγκριση με υγιή άτομα λόγω του μεγαλύτερου μη δεσμευμένου κλάσματος του tafamidis. Καθώς οι ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία έχουν χαμηλότερα επίπεδα TTR από τα υγιή άτομα, δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας εφόσον η στοιχειομετρία του tafamidis με την TTR πρωτεΐνη-στόχο του θα ήταν επαρκής για τη σταθεροποίηση του τετραμερούς TTR. Η έκθεση στο tafamidis ασθενών με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία είναι άγνωστη.
Νεφρική δυσλειτουργία
Το tafamidis δεν έχει αξιολογηθεί ειδικά σε αποκλειστική μελέτη ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία. Η επίδραση της κάθαρσης της κρεατινίνης στη φαρμακοκινητική του tafamidis αξιολογήθηκε σε μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης υψηλότερη από 18 ml/min. Οι φαρμακοκινητικές εκτιμήσεις δεν υπέδειξαν καμία διαφορά στη φαινομενική κάθαρση από του στόματος του tafamidis σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης χαμηλότερη από 80 ml/min συγκριτικά με όσους είχαν κάθαρση κρεατινίνης μεγαλύτερη από ή ίση με 80 ml/min. Η προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία δεν θεωρείται απαραίτητη.
Ηλικιωμένοι
Με βάση τα αποτελέσματα πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής, τα άτομα ηλικίας ≥ 65 ετών είχαν κατά μέσο όρο 15% χαμηλότερη εκτίμηση της φαινόμενης κάθαρσης από του στόματος σε σταθερή κατάσταση σε σύγκριση με άτομα κάτω των 65 ετών. Ωστόσο, η διαφορά στην κάθαρση προκαλεί αυξήσεις < 20% στη μέση Cmax και την AUC συγκριτικά με νεότερα άτομα χωρίς να είναι κλινικά σημαντική.
Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις
Δεδομένα in vitro υπέδειξαν ότι το tafamidis δεν αναστέλλει σημαντικά τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 και CYP2D6. Το tafamidis δεν αναμένεται να προκαλέσει κλινικά σημαντική φαρμακευτική αλληλεπίδραση λόγω της επαγωγής του CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A4. In vitro μελέτες καταδεικνύουν ότι δεν είναι πιθανό το tafamidis να προκαλέσει φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις, σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις, με υποστρώματα UDP-γλυκουρονοσυλτρανσφεράσης (UGT) συστηματικά. Το tafamidis μπορεί να αναστείλει τις εντερικές δράσεις του UGT1A1. Το tafamidis επέδειξε χαμηλή δυνατότητα αναστολής της πρωτεΐνης ανθεκτικότητας σε πολλά φάρμακα (Multi-Drug Resistant Protein, MDR1) (επίσης γνωστή ως P-γλυκοπρωτεΐνη, P-gp) συστηματικά και στον γαστρεντερικό (GI) σωλήνα, του μεταφορέα οργανικών κατιόνων 2 (OCT2), του μεταφορέα εξώθησης πολλών φαρμάκων και τοξινών 1 (MATE1) και MATE2K, του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (organic anion transporting polypeptide 1B1, OATP1B1) και OATP1B3, σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση του μαλακού καψακίου άπαξ ημερησίως, η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) επιτυγχάνεται εντός διάμεσου χρόνου (tmax) διάρκειας 4 ωρών μετά τη χορήγηση σε κατάσταση νηστείας. Η ταυτόχρονη χορήγηση γεύματος με…
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η ταφαμίδη σταθεροποιεί τους τετραμερείς της τρανσθυρετίνης, μειώνοντας την ποσότητα των μονομερών που είναι διαθέσιμα για αμυλογένεση. Έχει μεγάλη διάρκεια δράσης καθώς χορηγείται μία φορά ημερησίως και ένα ευρύ θεραπευτικό παράθυρο.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Γενετικές μεταλλάξεις ή φυσική δυσλειτουργία της τρανσθυρετίνης αποσταθεροποιούν τους τετραμερείς της τρανσθυρετίνης, οδηγώντας στη διάστασή τους και στη συσσώρευσή τους σε ιστούς, διαταράσσοντας την φυσιολογική λειτουργία αυτών των ιστών. Η ταφαμίδη συνδέεται με τους τετραμερείς της τρανσθυρετίνης στις θέσεις πρόσδεσης της θυροξίνης, σταθεροποιώντας τον τετραμερή, μειώνοντας τη διαθεσιμότητα των μονομερών για αμυλογένεση.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η ταφαμίδη φτάνει σε Cmax 1430.93 ng/mL με Tmax 1.75h σε νηστεία και 4h μετά τη λήψη τροφής. Η AUC της ταφαμίδης είναι 47.864,31 ng*h/mL.
Μια από του στόματος δόση 20mg ταφαμίδης ανακτάται περίπου κατά 59% στα κόπρανα, κυρίως ως αμετάβλητο φάρμακο. Περίπου 22% μιας από του στόματος δόσης 20mg ανακτάται στα ούρα, κυρίως ως μεταβολίτης γλυκουρονιδίου.
Ο φαινομενικός όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση είναι 18.5 L.
Η από του στόματος κάθαρση της ταφαμίδης είναι 0.263 L/h. Η φαινομενική συνολική κάθαρση είναι 0.44 L/h.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Συσχέτιση με Πρωτεΐνες
Η ταφαμίδη είναι 99.9% συσχετισμένη με πρωτεΐνες στο πλάσμα, κυρίως με την τρανσθυρετίνη.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η ταφαμίδη σε μεγάλο βαθμό δεν υπόκειται μεταβολισμό πρώτης διόδου ή οξειδωτικό μεταβολισμό, όντας 90% αμετάβλητη μετά από in vitro πειράματα. Προκλινικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η ταφαμίδη μεταβολίζεται κυρίως μέσω γλυκουρονιδίωσης και απεκκρίνεται στη χολή.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο χρόνος ημίσειας ζωής της ταφαμίδης είναι 49 ώρες.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH
Ουσίες που μειώνουν ή καταστέλλουν τη ΦΛΕΓΜΟΝΗ.
Μια ομάδα ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ που επηρεάζουν τον μεταβολισμό των υδατανθράκων (ΓΛΥΚΟΝΕΟΓΕΝΕΣΗ, εναπόθεση ηπατικού γλυκογόνου, αύξηση ΣΑΚΧΑΡΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ), αναστέλλουν την έκκριση ΑΔΡΕΝΟΚΟΡΤΙΚΟΤΡΟΠΙΚΗΣ ΟΡΜΟΝΗΣ και διαθέτουν έντονη αντιφλεγμονώδη δράση. Παίζουν επίσης ρόλο στο μεταβολισμό λιπών και πρωτεϊνών, στη διατήρηση της αρτηριακής πίεσης, στην αλλαγή της αντίδρασης του συνδετικού ιστού στον τραυματισμό, στη μείωση του αριθμού των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων και στη λειτουργία του κεντρικού νευρικού συστήματος.
Παράγοντες που καταστέλλουν την ανοσολογική λειτουργία μέσω ενός από διάφορους μηχανισμούς δράσης. Τα κλασικά κυτταροτοξικά ανοσοκατασταλτικά δρουν αναστέλλοντας τη σύνθεση DNA. Άλλα μπορεί να δρουν μέσω ενεργοποίησης Τ-ΚΥΤΤΑΡΩΝ ή αναστέλλοντας την ενεργοποίηση ΒΟΗΘΗΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ. Ενώ η ανοσοκαταστολή έχει επιτευχθεί στο παρελθόν κυρίως για την πρόληψη της απόρριψης μεταμοσχευμένων οργάνων, αναδύονται νέες εφαρμογές που περιλαμβάνουν τη διαμεσολάβηση των επιδράσεων των ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΩΝ και άλλων ΚΥΤΟΚΙΝΩΝ.
Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης
Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:
-
ΒΗΜΑ Amyloidosis N07XX08Καρδιακή αμυλοείδωση (ATTR)Αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη (ATTR) με συμπτώματα ΚΑΔοσολογία: 61 mg/ημέρα PO · Δια βίου
Επιστημονικό Προφίλ
expand_more
Ταξινόμηση MeSH
Ουσίες που μειώνουν ή καταστέλλουν τη ΦΛΕΓΜΟΝΗ.
Μια ομάδα ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ που επηρεάζουν τον μεταβολισμό των υδατανθράκων (ΓΛΥΚΟΝΕΟΓΕΝΕΣΗ, εναπόθεση ηπατικού γλυκογόνου, αύξηση ΣΑΚΧΑΡΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ), αναστέλλουν την έκκριση ΑΔΡΕΝΟΚΟΡΤΙΚΟΤΡΟΠΙΚΗΣ ΟΡΜΟΝΗΣ και διαθέτουν έντονη αντιφλεγμονώδη δράση. Παίζουν επίσης ρόλο στο μεταβολισμό λιπών και πρωτεϊνών, στη διατήρηση της αρτηριακής πίεσης, στην αλλαγή της αντίδρασης του συνδετικού ιστού στον τραυματισμό, στη μείωση του αριθμού των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων και στη λειτουργία του κεντρικού νευρικού συστήματος.
Παράγοντες που καταστέλλουν την ανοσολογική λειτουργία μέσω ενός από διάφορους μηχανισμούς δράσης. Τα κλασικά κυτταροτοξικά ανοσοκατασταλτικά δρουν αναστέλλοντας τη σύνθεση DNA. Άλλα μπορεί να δρουν μέσω ενεργοποίησης Τ-ΚΥΤΤΑΡΩΝ ή αναστέλλοντας την ενεργοποίηση ΒΟΗΘΗΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ. Ενώ η ανοσοκαταστολή έχει επιτευχθεί στο παρελθόν κυρίως για την πρόληψη της απόρριψης μεταμοσχευμένων οργάνων, αναδύονται νέες εφαρμογές που περιλαμβάνουν τη διαμεσολάβηση των επιδράσεων των ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΩΝ και άλλων ΚΥΤΟΚΙΝΩΝ.