VOXELOTOR
**Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία**: Άλλοι αιματολογικοί παράγοντες, κωδικός ATC: B06AX03 ### Μηχανισμός δράσης Η βοξελοτόρη είναι ένας αναστολέας του πολυμερισμού της αιμοσφαιρίνης S (HbS) που προσδένεται στην HbS με στοιχειομετρία 1:1 και επιδεικνύει επιλεκτικό καταμερισμό στα …
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
D57 Δρεπανοκυτταρικές διαταραχές
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Δρεπανοκυτταρική νόσος
-
D59 Επίκτητη αιμολυτική αναιμία
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Αιμολυτική αναιμία
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: από του στόματος
- Χορήγηση: άπαξ ημερησίως
- Δόση έναρξης: 1.500 mg
-
ΕνήλικεςΔόση1.500 mgάπαξ ημερησίως
-
Παιδιατρικός πληθυσμόςΔόση1.500 mgΓια ασθενείς ηλικίας 12 έως < 18 ετών, η δόση είναι ίδια με των ενηλίκων, άπαξ ημερησίως.
-
Παιδιατρικός πληθυσμόςΓια ασθενείς ηλικίας κάτω των 12 ετών, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
-
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργίαΔεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ΝΝΤΣ) που απαιτεί αιμοκάθαρση.
-
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργίαΔεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.
-
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (σταδίου C κατά Child Pugh)Δόση1.000 mgάπαξ ημερησίως
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Αντιδράσεις υπερευαισθησίαςΕάν παρουσιαστούν αντιδράσεις υπερευαισθησίας, η βοξελοτόρη πρέπει να διακοπεί και να χορηγηθεί η κατάλληλη ιατρική αγωγή. Η χορήγηση της βοξελοτόρης δεν πρέπει να ξεκινά εκ νέου σε ασθενείς που παρουσίασαν αυτά τα συμπτώματα με την προηγούμενη χρήση.
-
Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARs)Το voxelotor θα πρέπει να αποσύρεται αμέσως και να εξετάζεται εναλλακτική θεραπεία. Εάν ο ασθενής έχει παρουσιάσει σοβαρή αντίδραση όπως η DRESS με τη χρήση του voxelotor, η θεραπεία με το voxelotor δεν πρέπει να ξαναρχίσει σε αυτόν τον ασθενή σε καμία χρονική στιγμή.
-
Παρεμβολή στις εργαστηριακές εξετάσειςΗ χορήγηση του voxelotor ενδέχεται να παρέμβει στη μέτρηση υποτύπων της αιμοσφαιρίνης (Hb) (HbA, HbS και HbF) με υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης (HPLC).
-
Νεφρική δυσλειτουργίαΠληθυσμόςΆτομα χωρίς ΔΝ, με ήπια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργίαΔεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της βοξελοτόρης (βλ. Φαρμακοκινητικές). Δεν συνιστάται καμία προσαρμογή της δόσης. Η ασφάλεια της βοξελοτόρης δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με ΔΝ οι οποίοι έχουν ΝΝΤΣ που απαιτεί αιμοκάθαρση.
-
Ηπατική δυσλειτουργίαΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (σταδίου C κατά Child Pugh)Η δόση βοξελοτόρης θα πρέπει να προσαρμόζεται (βλ. Δοσολογία). Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για την ασφάλεια της βοξελοτόρης σε ασθενείς με ΔΝ οι οποίοι έχουν διαφόρων βαθμών ηπατική δυσλειτουργία.
-
Συγχορηγούμενοι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4Η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 με το voxelotor θα πρέπει να αποφεύγεται εξαιτίας του κινδύνου μειωμένης αποτελεσματικότητας της βοξελοτόρης (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
-
Γονότυποι της ΔΝΠληθυσμόςΑσθενείς με άλλους γονότυπους της ΔΝ (εκτός HbSS ή HbS/β0θαλασσαιμίας)Τα δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας είναι περιορισμένα.
-
ΗλικιωμένοιΠληθυσμόςΑσθενείς ηλικίας > 65 ετώνΟι κλινικές μελέτες της βοξελοτόρης δεν περιλάμβαναν ασθενείς.
-
Συνδυαστική θεραπεία με υδροξυκαρβαμίδηΌταν το voxelotor χορηγείται σε συνδυασμό με υδροξυκαρβαμίδη, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι πληροφορίες συνταγογράφησης της υδροξυκαρβαμίδης.
-
Ανοσοκατασταλτικές επιδράσειςΠληθυσμόςΉδη ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς ή σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά φάρμακαΗ βοξελοτόρη μείωσε τη χυμική ανοσιακή απάντηση σε αντιγόνα, τόσο σε αρουραίους όσο και σε πιθήκους. Η κλινική σημασία δεν μπορεί να αποκλειστεί.
-
ΈκδοχαΑυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά 1.500 mg (ημερήσια δόση), είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 (ριφαμπικίνη, φαινοβαρβιτάλη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, εκχύλισμα βαλσαμόχορτου - St John’s wort)αντένδειξηΜείωση της έκθεσης στη βοξελοτόρη και μειωμένη αποτελεσματικότητα.ΣύστασηΝα αποφεύγεται.
-
Καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της βοξελοτόρης.
-
Καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της βοξελοτόρης.
-
Καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της βοξελοτόρης.
-
αντένδειξηΗ βοξελοτόρη αυξάνει τη συστημική έκθεση. Η επίδραση στο επίπεδο πλήρους δόσης αναμένεται να είναι μεγαλύτερη.ΣύστασηΝα αποφεύγεται. Εάν η ταυτόχρονη χρήση είναι αναπόφευκτη, εξετάστε το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης των ευαίσθητων υποστρωμάτων του CYP3A4.
-
Ευαίσθητα υποστρώματα του CYP2B6 (βουπροπιόνη, εφαβιρένζη)προσοχήΗ βοξελοτόρη δρα ως αναστολέας και επαγωγέας του CYP2B6. Η κλινική σημασία είναι άγνωστη.ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή.
-
Ευαίσθητα υποστρώματα των CYP2C8, CYP2C9 και CYP2C19προσοχήΗ βοξελοτόρη είναι in vitro αναστολέας. Η επίδραση στο επίπεδο πλήρους δόσης είναι άγνωστη.ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή.
-
Ευαίσθητα υποστρώματα μεταφορέων OATP1B1, OAT3 και MATE1προσοχήΗ βοξελοτόρη ενδέχεται να δρα ως αναστολέας των μεταφορέων. Ιδιαίτερα σημαντικό για υποστρώματα με στενό θεραπευτικό δείκτη.ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή.
-
Δεν μετέβαλε τη διγοξίνη σε κλινικά σημαντικό βαθμό.
-
Από του στόματος αντισυλληπτικά και άλλοι στεροειδείς παράγοντεςΔεν αναμένεται αρνητικός αντίκτυπος της βοξελοτόρης στην αποτελεσματικότητα των αντισυλληπτικών.
-
Δεν μετέβαλε τη συστημική έκθεση.
-
Δεν μετέβαλε τη συστημική έκθεση.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Υπερευαισθησία στο φάρμακο
- Κεφαλαλγία
- Διάρροια
- Κοιλιακό άλγος
- Ναυτία
- Εξάνθημα
- Κνησμός
- Σύνδρομο DRESS
- Αγγειοοίδημα
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΕξάνθημαΔέρμα
-
Πολύ συχνέςΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
Πολύ συχνέςΚοιλιακό άλγοςΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΚνησμόςΔέρμα
-
Όχι συχνέςΥπερευαισθησία στο φάρμακοΑνοσοποιητικό
-
Μη γνωστέςΑγγειοοίδημαΔέρμα
-
Μη γνωστέςΣύνδρομο DRESSΔέρμα
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΣαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του voxelotor κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της βοξελοτόρης σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
-
ΓαλουχίαΗ βοξελοτόρη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.Δεν είναι γνωστό εάν η βοξελοτόρη/οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της βοξελοτόρης στο γάλα και επακόλουθη πρόσληψη από τα νεογνά (για λεπτομέρειες βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
-
ΓονιμότηταΔεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα στον άνθρωπο σχετικά με την επίδραση της βοξελοτόρης στη γονιμότητα. Σε αρουραίους, παρατηρήθηκαν επιδράσεις στην κινητικότητα και τη μορφολογία των σπερματοζωαρίων. Ωστόσο, αυτές οι επιδράσεις δεν επηρέασαν την αναπαραγωγική απόδοση (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η σημασία για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστή.
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλοι αιματολογικοί παράγοντες, κωδικός ATC: B06AX03
Μηχανισμός δράσης
Η βοξελοτόρη είναι ένας αναστολέας του πολυμερισμού της αιμοσφαιρίνης S (HbS) που προσδένεται στην HbS με στοιχειομετρία 1:1 και επιδεικνύει επιλεκτικό καταμερισμό στα ερυθρά αιμοσφαίρια. Αυξάνοντας τη συγγένεια της Hb για το οξυγόνο, η βοξελοτόρη επιδεικνύει δοσοεξαρτώμενη αναστολή του πολυμερισμού της HbS. Η βοξελοτόρη αναστέλλει τη δρεπάνωση των ερυθρών αιμοσφαιρίων και βελτιώνει την παραμορφωσιμότητά τους.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η φαρμακοδυναμική επίδραση της θεραπείας με βοξελοτόρη κατέδειξε δοσοεξαρτώμενη αύξηση στη συγγένεια της Hb για το οξυγόνο, όπως καθορίζεται από τη μεταβολή στην p20 και την p50 (μερική πίεση οξυγόνου στην οποία επιτυγχάνεται κορεσμός της Hb με οξυγόνο κατά 20% ή 50%) η οποία συσχετίστηκε γραμμικά με την έκθεση στη βοξελοτόρη οδηγώντας σε αναστολή του πολυμερισμού της HbS. Ο αντίκτυπος της επίδρασης κατά του πολυμερισμού είναι η μείωση των δεικτών της αιμόλυσης (έμμεση χολερυθρίνη) με ταυτόχρονη μείωση του ποσοστού των δικτυοερυθροκυττάρων και αύξηση στην Hb, τα οποία συνάδουν με βελτίωση της αιμολυτικής αναιμίας.
Ηλεκτροφυσιολογία της καρδιάς
Σε συγκεντρώσεις στο πλάσμα περίπου 2 φορές υψηλότερες από τις θεραπευτικές συγκεντρώσεις, η βοξελοτόρη δεν παρατείνει το διάστημα QT σε κλινικά σημαντικό βαθμό.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της βοξελοτόρης σε ασθενείς με ΔΝ αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη (EudraCT2016-003370-40). Σε αυτήν τη μελέτη, 274 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε καθημερινή από του στόματος χορήγηση βοξελοτόρης 1.500 mg (N = 90), βοξελοτόρης 900 mg (N = 92) ή εικονικού φαρμάκου (N = 92). Οι ασθενείς εντάσσονταν εάν είχαν Hb κατά την έναρξη ≥ 5,5 g/dl (3,41 mmol/l) έως ≤ 10,5 g/dl (6,52 mmol/l) και 1 έως 10 συμβάντα αγγειοαποφρακτικής κρίσης (ΑΚ) (vaso-occlusive crisis, VOC) εντός 12 μηνών πριν την ένταξη. Οι κατά τα άλλα επιλέξιμοι ασθενείς που λάμβαναν σταθερές δόσεις υδροξυκαρβαμίδης για τουλάχιστον 90 ημέρες μπορούσαν να συνεχίσουν τη θεραπεία με υδροξυκαρβαμίδη καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση ασθενείς που λάμβαναν ήδη υδροξυκαρβαμίδη (ναι, όχι), γεωγραφική περιοχή (Βόρεια Αμερική, Ευρώπη, άλλη) και ηλικία (12 έως < 18 ετών, 18 έως 65 ετών). Τα βασικά κριτήρια αποκλεισμού περιλάμβαναν ασθενείς που (1) λάμβαναν τακτικές μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων, (2) είχαν λάβει μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων εντός 60 ημερών, (3) είχαν λάβει ερυθροποιητίνη εντός 28 ημερών από την ένταξη, (4) είχαν γνωστή ενεργό ηπατίτιδα A, B ή C ή ήταν γνωστό ότι ήταν θετικοί στον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV), (5) είχαν σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, (6) είχαν μη ελεγχόμενη ηπατική νόσο, (7) κυοφορούσαν ή (8) θήλαζαν. Το εβδομήντα πέντε τοις εκατό των ασθενών είχε γονότυπο HbSS, το 15% είχε HbS/β0-θαλασσαιμία, το 4% HbS/β+-θαλασσαιμία, το 3% HbSC και το 3% άλλους γονότυπους της δρεπανοκυτταρικής νόσου. Η πλειονότητα λάμβανε θεραπεία με υδροξυκαρβαμίδη (65%). Η διάμεση ηλικία ήταν 24 ετών (εύρος: 12 έως 64 ετών), ενώ 46 (17%) ασθενείς ήταν ηλικίας 12 έως < 18 ετών. Η διάμεση Hb κατά την έναρξη ήταν 8,5 g/dl (5,28 mmol/l) (5,9 έως 10,8 g/dl [3,66 έως 6,70 mmol/l]). Εκατόν δεκαπέντε (42%) είχαν 1 συμβάν ΑΚ και 159 (58%) είχαν 2 έως 10 συμβάντα εντός 12 μηνών πριν την ένταξη. Από τους 274 ασθενείς, οι 75 (27,4%) διέκοψαν πρόωρα τη συμμετοχή τους στη μελέτη. Οι κύριοι λόγοι της διακοπής ήταν η απόσυρση της συγκατάθεσης (10,2%) και ανεπιθύμητες ενέργειες (8,4%). Η αποτελεσματικότητα βασίστηκε στο ακόλουθο πρωτεύον καταληκτικό σημείο: το ποσοστό απόκρισης της Hb που ορίστηκε ως αύξηση της Hb > 1 g/dl (0,62 mmol/l) από την έναρξη έως την εβδομάδα 24 στους ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία με βοξελοτόρη 1.500 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου. Το ποσοστό απόκρισης για τη βοξελοτόρη 1.500 mg ήταν 51,1% (46/90) σε σύγκριση με 6,5% (6/92) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (p < 0,001). Δεν παρατηρήθηκαν υποομάδες ακραίων τιμών (σχήμα 1). Παρατηρήθηκε ότι η αύξηση στην Hb ξεκινούσε την εβδομάδα 2 και διατηρούνταν έως την εβδομάδα 72. Η κατανομή της μεταβολής της Hb από την έναρξη για κάθε ασθενή που είχε ολοκληρώσει 24 εβδομάδες θεραπείας με τη βοξελοτόρη 1.500 mg ή το εικονικό φάρμακο απεικονίζεται στο σχήμα 2.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με τη βοξελοτόρη στον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας από τη γέννηση έως < 6 μηνών για τη θεραπεία της αιμολυτικής αναιμίας που οφείλεται σε ΔΝ. Βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με τη βοξελοτόρη στον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας από 6 μηνών έως < 12 ετών για τη θεραπεία της αιμολυτικής αναιμίας που οφείλεται σε ΔΝ, καθώς και περαιτέρω δεδομένων από μελέτες στον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας κάτω των 18 ετών. Βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.
Μελέτη GBT440 007
Η μελέτη GBT440 007 είναι μια υπό εξέλιξη, πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης μελέτη εφάπαξ δόσης και πολλαπλών δόσεων, φάσης 2, σχεδιασμένη για την αξιολόγηση της ασφάλειας, της ανεκτικότητας, της φαρμακοκινητικής (ΦΚ) και της αποτελεσματικότητας της βοξελοτόρης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΔΝ. Εδώ εξετάζονται τα δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από το ολοκληρωμένο τμήμα πολλαπλών δόσεων της μελέτης σε ασθενείς ηλικίας 12 έως < 18 ετών με ΔΝ (HbSS ή HbS/β0-θαλασσαιμία) που έλαβαν βοξελοτόρη 900 mg ή 1.500 mg για 24 εβδομάδες. Συνολικά, 25 ασθενείς έλαβαν βοξελοτόρη 900 mg και 15 ασθενείς έλαβαν βοξελοτόρη 1.500 mg. Η διάμεση ηλικία στην ομάδα της βοξελοτόρης 1.500 mg ήταν τα 14 έτη (εύρος: 12-17 ετών), το 33% ήταν άρρενες και το 73% ήταν έγχρωμοι. Οι περισσότεροι ασθενείς στην ομάδα των 1.500 mg είχαν γονότυπο HbSS (80%) και κατά την έναρξη όλοι λάμβαναν υδροξυκαρβαμίδη. Το 33% δεν είχε ιστορικό ΑΚ εντός των 12 μηνών πριν τη διαλογή (screening) και το 33% είχε 1 ή 2 ΑΚ στους 12 μήνες πριν από τη διαλογή. Το επίπεδο της διάμεσης τιμής της Hb κατά την έναρξη ήταν 8,8 g/dl (5,46 mmol/l). Το 88,0% των ασθενών στην ομάδα της βοξελοτόρης 900 mg και το 80,0% των ασθενών στην ομάδα της βοξελοτόρης 1.500 mg ολοκλήρωσαν τη μελέτη με 24 εβδομάδες χορήγησης δόσης. Ένας ασθενής στην ομάδα της βοξελοτόρης 1.500 mg διέκοψε τη συμμετοχή του λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας (διάρροια βαθμού 1). Οι αξιολογήσεις της αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν κλινικούς δείκτες μέτρησης της αναιμίας (Hb) και της αιμόλυσης (ποσοστό δικτυοερυθροκυττάρων και έμμεση χολερυθρίνη). Σε συμφωνία με τα αποτελέσματα της μελέτης φάσης 3 για τη βοξελοτόρη, παρατηρήθηκαν βελτιώσεις στην Hb ήδη από την εβδομάδα 2 και διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 24: η διάμεση μεταβολή στην Hb από την έναρξη της θεραπείας έως την εβδομάδα 20/εβδομάδα 24 κατά μέσο όρο ήταν 0,7 g/dl (0,43 mmol/l) για την ομάδα των 1.500 mg, η μείωση στο ποσοστό των δικτυοερυθροκυττάρων στις 24 εβδομάδες ήταν -17,4% (-35,6, -36,5) και η μείωση στην έμμεση χολερυθρίνη ήταν -42,8% (-50,5, -15,4) στην ομάδα της βοξελοτόρης 1.500 mg. Το προφίλ ασφάλειας ήταν συμβατό με εκείνο που παρατηρήθηκε στη μελέτη φάσης 3.
Απορρόφηση
Ο διάμεσος Tmax στο πλάσμα και το πλήρες αίμα για τη βοξελοτόρη μετά την από του στόματος χορήγηση είναι 2 ώρες. Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλήρες αίμα και τα ερυθρά αιμοσφαίρια παρατηρούνται μεταξύ 6 και 18 ωρών μετά την από του στόματος χορήγηση. Η ΦΚ είναι γραμμική στο εύρος δόσεων από 100 mg έως 2.800 mg. Η σταθερή κατάσταση μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση επιτυγχάνεται εντός 8 ημερών και η έκθεση στη βοξελοτόρη στο πλάσμα και το πλήρες αίμα (πίνακας 3) είναι συμβατές με τη συσσώρευση που προβλέπεται βάσει των δεδομένων εφάπαξ δόσης σε ασθενείς με ΔΝ.
Πίνακας 3: Φαρμακοκινητικές παράμετροι της βοξελοτόρης στο πλάσμα και το πλήρες αίμα (άτομα με ΔΝ)
| ΦΚ Παράμετρος | Γεωμετρικός μέσος για τη βοξελοτόρη 1.500 mg (%CV) |
|---|---|
| ΦΚ πλάσματος | |
| AUC0-24h (μικρογραμμάριαώρα/ml) | 278 (28,4) |
| Cmax (μικρογραμμάρια/ml) | 14 (24,5) |
| Χρόνος ημίσειας ζωής (ώρες) | 38,7 (30,2) |
| ΦΚ πλήρους αίματος | |
| AUC0-24h (μικρογραμμάριαώρα/ml) | 3.830 (33,5) |
| Cmax (μικρογραμμάρια/ml) | 180 (31) |
Επίδραση της τροφής
Σε υγιή άτομα, η χορήγηση εφάπαξ δόσης voxelotor 900 mg με γεύμα πλούσιο σε λιπαρά οδήγησε σε μια αύξηση 45% και 42% στη Cmax και την AUC πλήρους αίματος, αντίστοιχα, σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας. Σε κλινικές μελέτες, άτομα με ΔΝ έλαβαν βοξελοτόρη χωρίς οδηγίες όσον αφορά την πρόσληψη τροφής και είχαν έκθεση στη βοξελοτόρη στο πλάσμα και το πλήρες αίμα παρόμοιες με εκείνη στα άτομα με ΔΝ που έλαβαν βοξελοτόρη μετά από ολονύχτια νηστεία. Η διαφορά είναι μικρότερη από 20% για καθεμία από τις παραμέτρους και δεν θεωρείται κλινικά σημαντική. Συνεπώς, η βοξελοτόρη μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.
Κατανομή
Η βοξελοτόρη απορροφάται στο πλάσμα και κατόπιν κατανέμεται κατά κύριο λόγο στα ερυθρά αιμοσφαίρια εξαιτίας της επιλεκτικής της πρόσδεσης στην Hb. Ο φαινομενικός όγκος κατανομής της βοξελοτόρης στο κεντρικό και το περιφερικό διαμέρισμα, σε ασθενείς με ΔΝ, είναι 333 l και 72,3 l στο πλάσμα, αντίστοιχα. Η πρόσδεση στις πρωτεΐνες είναι 99,8% in vitro. Ο λόγος της συγκέντρωσης στο αίμα ως προς τη συγκέντρωση στο πλάσμα είναι περίπου 15:1 στους ασθενείς με ΔΝ. Η φαρμακοκινητική της βοξελοτόρης σε υγιή άτομα είναι διαφορετική από ό,τι στους ασθενείς με ΔΝ εξαιτίας των διαφορών στον λόγο καταμερισμού αίμα / πλάσμα (αναλογία 32:1). Ο όγκος κατανομής σε υγιή άτομα είναι περίπου 754 l.
Βιομετασχηματισμός
Μελέτες in vitro και in vivo υποδεικνύουν ότι συντελείται εκτεταμένος μεταβολισμός της βοξελοτόρης μέσω της φάσης I (οξείδωση και αναγωγή), της φάσης II (γλυκουρονιδίωση) και συνδυασμών των μεταβολικών φάσεων I και II. Η οξείδωση της βοξελοτόρης διενεργείται κατά κύριο λόγο από το CYP3A4, με μικρή συνεισφορά των CYP2C19, CYP2B6 και CYP2C9. Η θείωση της βοξελοτόρης διενεργείται κατά κύριο λόγο από το SULT1B1 και το SULT1C4 και η άμεση γλυκουρονιδίωση της βοξελοτόρης διενεργείται από το UGT1A1 και το UGT1A9. Ο κύριος μεταβολίτης στο πλάσμα προκύπτει από O-απαλκυλίωση-θείωση και αντιπροσωπεύει το 16,8% του σχετικού με τη βοξελοτόρη υλικού στο πλάσμα. Πέντε ακόμη μεταβολίτες αντιπροσωπεύουν συνολικά το 23% του σχετικού με τη βοξελοτόρη υλικού στο πλάσμα, με τον καθένα να συνεισφέρει έως 9%. Όλοι οι άλλοι μεταβολίτες ήταν κάτω του 5%.
Αποβολή
Η κύρια οδός αποβολής της βοξελοτόρης είναι ο μεταβολισμός, με επακόλουθη απέκκριση των μεταβολιτών στα ούρα και τα κόπρανα. Η απέκκριση της αμετάβλητης βοξελοτόρης είναι ελάχιστη (< 1% της δόσης στα ούρα). Ο γεωμετρικός μέσος όρος (%CV) του χρόνου ημίσειας ζωής κατά την τελική φάση αποβολής για τη βοξελοτόρη σε ασθενείς με ΔΝ είναι 38,7 ώρες (30,2%) με παράλληλη μείωση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα και το πλήρες αίμα. Η φαινομενική κάθαρση της βοξελοτόρης μετά την από του στόματος χορήγηση εκτιμήθηκε σε 6,1 l/ώρα στο πλάσμα σε ασθενείς με ΔΝ.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Δεν υπήρχε κλινικά σημαντική επίδραση της νεφρικής λειτουργίας στην απέκκριση της βοξελοτόρης σε άτομα χωρίς ΔΝ και ασθενείς με ΔΝ. Μετά από εφάπαξ δόση βοξελοτόρης των 900 mg, η έκθεση στο πλήρες αίμα σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR] < 30 ml/λεπτό/1,73 m2) ήταν 25% χαμηλότερη σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες. Οι συγκεντρώσεις του μη δεσμευμένου φαρμάκου στο πλάσμα ήταν συγκρίσιμες. Σε ασθενείς με ΔΝ, παρατηρήθηκε μια τάση για υψηλότερη έκθεση στη βοξελοτόρη σε χαμηλότερα επίπεδα της Κυστατίνης C (Cystatin C). Τα υψηλότερα επίπεδα της Κυστατίνης C που τυπικά παρατηρούνται στη νεφρική δυσλειτουργία δεν συσχετίστηκαν με υψηλότερη έκθεση στη βοξελοτόρη. Η βοξελοτόρη δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με Νεφρική Νόσο Τελικού Σταδίου (ΝΝΤΣ) που χρειάζονται αιμοκάθαρση.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Στο πλάσμα, η Cmax ήταν 1,2 φορές υψηλότερη σε άτομα με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (σταδίου A κατά Child Pugh), 1,5 φορές υψηλότερη σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (σταδίου B κατά Child Pugh) και 1,4 φορές υψηλότερη σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (σταδίου C κατά Child Pugh), ενώ η AUCinf ήταν 1,1 φορές υψηλότερη σε άτομα με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, 1,2 φορές υψηλότερη σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και 1,9 φορές υψηλότερη σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Στο πλήρες αίμα, η αύξηση στην έκθεση ήταν παρόμοια με εκείνη στο πλάσμα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε άτομα με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, αλλά συνιστάται η μείωση της ημερήσιας δόσης της βοξελοτόρης στα 1.000 mg σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία). Οι τιμές της Cmax στο πλάσμα και το πλήρες αίμα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία μετά από προσαρμογή της δόσης αναμένεται να είναι παρόμοιες με εκείνες σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία που λαμβάνουν θεραπεία με τη συνιστώμενη δόση των 1.500 mg ημερησίως. Η AUC του πλάσματος και του πλήρους αίματος αναμένεται να είναι ~25% υψηλότερες σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία μετά από προσαρμογή της δόσης σε σύγκριση με εκείνες σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία που λαμβάνουν θεραπεία με τη συνιστώμενη δόση των 1.500 mg ημερησίως.
Επίδραση του φύλου, της φυλής και του σωματικού βάρους Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της βοξελοτόρης με βάση το φύλο, τη φυλή και το σωματικό βάρος (28 έως 135 kg).
Επίδραση της ηλικίας Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορες στη φαρμακοκινητική της βοξελοτόρης με βάση την ηλικία (12 έως 59 ετών).
Επίδραση του αιματοκρίτη Ο καταμερισμός αίματος προς πλάσμα για τη βοξελοτόρη αυξάνεται με την αύξηση του αιματοκρίτη. Καθώς ο αιματοκρίτης αυξήθηκε από 30,5% στους ασθενείς με ΔΝ (διάμεση τιμή στα 1.500 mg ημερησίως) στον μέγιστο αιματοκρίτη που μετρήθηκε στα 1.500 mg ημερησίως (35,1%), ο λόγος καταμερισμού αίματος προς πλάσμα αυξήθηκε από 14,8 σε 16,4 (αύξηση 11%).
Ασθενείς με γονότυπο HbSC Η AUC και η Cmax σταθερής κατάστασης στο πλήρες αίμα για τη βοξελοτόρη ήταν 50% και 45% υψηλότερες στους ασθενείς με γονότυπο HbSC (n = 11) σε σύγκριση με τους ασθενείς με γονότυπο HbSS (n = 220), ενώ η AUC και η Cmax σταθερής κατάστασης στο πλάσμα για τη βοξελοτόρη ήταν 23% και 15% υψηλότερες στους ασθενείς με γονότυπο HbSC σε σύγκριση με τους ασθενείς με γονότυπο HbSS.
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων in vitro
Ένζυμα CYP: In vitro, η βοξελοτόρη είναι αναστολέας και επαγωγέας του CYP2B6 και αναστολέας των CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4. Η κλινική σημασία είναι προς το παρόν άγνωστη (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Ένζυμα UGT: Δεδομένα in vitro υποδεικνύουν ότι η βοξελοτόρη δεν είναι αναστολέας των UGT1A1, UGT1A9 και UGT2B7 σε μέγιστη συστηματική συγκέντρωση. Λόγω ζητημάτων διαλυτότητας, δεν κατέστη δυνατόν να διερευνηθούν για το UGT1A1 συγκεντρώσεις έως τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο έντερο. Έως τα 100 μικρογραμμομόρια (την ανώτατη συγκέντρωση που διερευνήθηκε), δεν παρατηρήθηκε καμία αναστολή προς το UGT1A1. Μεσολαβούμενες από μεταφορείς αλληλεπιδράσεις: Η βοξελοτόρη δεν είναι αναστολέας των P-gp, BCRP, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE2-K ή BSEP. Η βοξελοτόρη δρα ως αναστολέας των μεταφορέων OATP1B1, OAT3 και MATE1 (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Η βοξελοτόρη δεν είναι υπόστρωμα των P-gp, BCRP, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3 ή BSEP.
Απορρόφηση Ο διάμεσος Tmax στο πλάσμα και το πλήρες αίμα για τη βοξελοτόρη μετά την από του στόματος χορήγηση είναι 2 ώρες. Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλήρες αίμα και τα ερυθρά αιμοσφαίρια παρατηρούνται μεταξύ 6 και 18 ωρών μετά την από του…
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Κλινική εξέταση & ζωτικά
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Δερματολογικός έλεγχος | dermatologyΔερματολογικός έλεγχος | Στενή παρακολούθηση | Κατά τη συνταγογράφηση |