BRIVIACT

Μηχανισμός δράσης

Η μπριβαρακετάμη εμφανίζει υψηλή και εκλεκτική συγγένεια για την πρωτεΐνη 2A (SV2A) των συναπτικών κυστιδίων, μια διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη που απαντάται σε προσυναπτικό επίπεδο στους νευρώνες και στα ενδοκρινικά κύτταρα. Παρόλο που ο ακριβής ρόλος αυτής της πρωτεΐνης δεν έχει ακόμη αποσαφηνιστεί, έχει αποδειχθεί ότι ρυθμίζει την εξωκύττωση των νευροδιαβιβαστών. Η σύνδεση στην SV2A πιστεύεται ότι αποτελεί τον κύριο μηχανισμό της αντισπασμωδικής δράσης της μπριβαρακετάμης.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

• Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια: Η αποτελεσματικότητα της μπριβαρακετάμης ως συμπληρωματική θεραπεία για την αντιμετώπιση των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης (POS) τεκμηριώθηκε σε 3 τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, σταθερής δόσης, πολυκεντρικές κλινικές μελέτες σε άτομα ηλικίας 16 ετών και άνω. Η ημερήσια δόση της μπριβαρακετάμης κυμάνθηκε από 5 έως 200 mg/ημέρα. Όλες οι μελέτες είχαν μια αρχική περίοδο αναφοράς διάρκειας 8 εβδομάδων ακολουθούμενη από μια περίοδο θεραπείας 12 εβδομάδων χωρίς τιτλοποίηση προς τα άνω. Συνολικά, η μπριβαρακετάμη ήταν αποτελεσματική για την επικουρική θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης σε ασθενείς ηλικίας 16 ετών και άνω μεταξύ των 50 mg/ημέρα και των 200 mg/ημέρα.
• Στις κλινικές μελέτες, η μείωση της συχνότητας των επιληπτικών κρίσεων έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν υψηλότερη με τη δόση των 100 mg/ημέρα από ότι με τη δόση των 50 mg/ημέρα. Εκτός από τις δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις της επίπτωσης της υπνηλίας και της κόπωσης, η μπριβαρακετάμη στις δόσεις των 50 mg/ημέρα και 100 mg/ημέρα είχε παρόμοιο προφίλ ασφάλειας συμπεριλαμβανομένων των σχετιζόμενων με το ΚΝΣ AE και με τη μακροχρόνια χρήση.
• Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση των τριών πιλοτικών κλινικών μελετών, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην αποτελεσματικότητα (μετράται ως ποσοστό ασθενών με ανταπόκριση 50%) εντός του δοσολογικού εύρους των 50 mg/ημέρα έως 200 mg/ημέρα όταν η μπριβαρακετάμη συνδυάζεται με ΑΕΦ που είναι ή όχι επαγωγείς.
• Βελτίωση της ενδιάμεσης ποσοστιαίας μείωσης της συχνότητας των επιληπτικών κρίσεων ανά 28 ημέρες έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς με επιληπτικές κρίσεις τύπου IC (δευτερεύουσες γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις) που κατά την αρχική περίοδο αναφοράς έλαβαν θεραπεία με μπριβαρακετάμη.
• Η αποτελεσματικότητα της μπριβαρακετάμης ως μονοθεραπεία δεν έχει τεκμηριωθεί. Η μπριβαρακετάμη δεν συνιστάται για χρήση ως μονοθεραπεία.
• Θεραπεία με λεβετιρακετάμη: Σε δύο φάσης 3 μελέτες, παρά το γεγονός ότι ο αριθμός των ασθενών είναι περιορισμένος, δεν παρατηρήθηκε όφελος της μπριβαρακετάμης έναντι του εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς που έλαβαν ταυτόχρονη θεραπεία λεβετιρακετάμη, γεγονός το οποίο ενδέχεται να υποδηλώνει ανταγωνιστική δράση στον υποδοχέα του SVA2A. Δεν παρατηρήθηκαν πρόσθετες ανησυχίες σχετικά με την ασφάλεια ή την ανοχή.
• Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών και άνω): Παρά το γεγονός ότι τα δεδομένα είναι περιορισμένα, η αποτελεσματικότητα ήταν συγκρίσιμη με εκείνη που παρατηρήθηκε σε νεότερους ασθενείς.
• Παιδιατρικός πληθυσμός: Σε παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω, οι κρίσεις εστιακής έναρξης έχουν παρόμοια παθοφυσιολογία με εκείνες των εφήβων και των ενηλίκων. Τα αποτελέσματα των μελετών αποτελεσματικότητας που πραγματοποιούνται σε ενήλικες μπορούν να παρεκταθούν για παιδιά ηλικίας από 2 ετών υπό την προϋπόθεση ότι τεκμηριώνονται οι προσαρμογές της παιδιατρικής δόσης και έχει επιδειχθεί ασφάλεια. Οι δόσεις σε ασθενείς ηλικίας από 2 ετών ορίστηκαν από προσαρμογές δόσης με βάση το βάρος που έχουν τεκμηριωθεί ώστε να επιτευχθούν παρόμοιες συγκεντρώσεις πλάσματος με εκείνες που παρατηρούνται σε ενήλικες που λαμβάνουν αποτελεσματικές δόσεις.

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, το πόσιμο διάλυμα και το διάλυμα για ενδοφλέβια ένεση μπριβαρακετάμης παρουσιάζουν την ίδια AUC, ενώ η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα είναι ελαφρώς υψηλότερη μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Η μπριβαρακετάμη επιδεικνύει γραμμική και μη εξαρτώμενη από το χρόνο φαρμακοκινητική, με χαμηλή διακύμανση μεταξύ των ασθενών και στον ίδιο τον ασθενή, καθώς και πλήρη απορρόφηση, πολύ χαμηλή σύνδεση σε πρωτεΐνες, νεφρική απέκκριση κατόπιν εκτεταμένου βιομετασχηματισμού και φαρμακολογικά ανενεργούς μεταβολίτες.

Απορρόφηση

Η απορρόφηση της μπριβαρακετάμης είναι ταχεία και πλήρης μετά την από στόματος χορήγηση, ενώ η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 100%. Ο διάμεσος tmax για τα δισκία που λαμβάνονται χωρίς τροφή είναι 1 ώρα (το εύρος tmax είναι 0,25 έως 3 ώρες). Η συγχορήγηση με γεύμα πλούσιο σε λιπαρά επιβράδυνε το ρυθμό απορρόφησης (διάμεσος tmax 3 ώρες) και μείωσε τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (χαμηλότερη κατά 37%) της μπριβαρακετάμης, ενώ ο βαθμός της απορρόφησης παρέμεινε αμετάβλητος.

Κατανομή

Η μπριβαρακετάμη συνδέεται ασθενώς (≤ 20%) με πρωτεΐνες του πλάσματος. Ο όγκος κατανομής είναι 0,5 l/kg, μια τιμή που είναι κοντά σε αυτή του συνολικού όγκου νερού του σώματος. Λόγω των λιπόφιλων ιδιοτήτων του (Log P) η μπριβαρακετάμη εμφανίζει υψηλή διαπερατότητα στην κυτταρική μεμβράνη.

Βιομετασχηματισμός

Η μπριβαρακετάμη μεταβολίζεται κυρίως μέσω υδρόλυσης της αμιδικής ομάδας προς σχηματισμό του αντίστοιχου καρβοξυλικού οξέος (περίπου 60% της αποβολής) και, δευτερευόντως, μέσω υδροξυλίωσης στην προπυλική πλευρική άλυσο (περίπου 30% της αποβολής). Η υδρόλυση της αμιδικής ομάδας που οδηγεί στο μεταβολίτη καρβοξυλικού οξέος (34% της δόσης στα ούρα) υποστηρίζεται από ηπατική και εξω-ηπατική αμιδάση. In vitro, η υδροξυλίωση της μπριβαρακετάμης διαμεσολαβείται κυρίως από το CYP2C19. Αμφότεροι οι μεταβολίτες μεταβολίζονται περαιτέρω προς σχηματισμό ενός τυπικού υδροξυλιωμένου οξέος που σχηματίζεται κυρίως από την υδροξυλίωση της προπυλικής πλευρικής αλύσου στον μεταβολίτη καρβοξυλικού οξέος (κυρίως από το CYP2C9). In vivo, σε ανθρώπους που έχουν αναποτελεσματικές μεταλλάξεις του CYP2C19, η μείωση της παραγωγής του υδροξυ-μεταβολίτη είναι δεκαπλάσια, ενώ η ίδια η μπριβαρακετάμη αυξάνεται κατά 22% ή 42% σε άτομα με το ένα ή και με τα δύο μεταλλαγμένα αλληλόμορφα. Οι τρεις μεταβολίτες δεν είναι φαρμακολογικά ενεργοί.

Αποβολή

Η μπριβαρακετάμη αποβάλλεται κυρίως μέσω μεταβολισμού και απέκκρισης στα ούρα. Πάνω από το 95% της δόσης, συμπεριλαμβανομένων των μεταβολιτών, απεκκρίνεται στα ούρα εντός 72 ωρών μετά τη λήψη. Λιγότερο από 1% της δόσης απεκκρίνεται στα κόπρανα, ενώ λιγότερο από 10% της μπριβαρακετάμης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα. Η τελική ημίσεια ζωή (t1/2) στο πλάσμα είναι περίπου 9 ώρες. Η ολική κάθαρση στο πλάσμα στους ασθενείς υπολογίστηκε σε 3,6 l/h.

Γραμμικότητα

Η φαρμακοκινητική είναι ανάλογη της δόσης από τα 10 έως τουλάχιστον τα 600 mg.

Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα

Η μπριβαρακετάμη αποβάλλεται μέσω πολλαπλών οδών όπως η νεφρική απέκκριση, η μη ρυθμιζόμενη από το CYP υδρόλυση και οι επαγόμενες από το CYP οξειδώσεις. In vitro, η μπριβαρακετάμη δεν αποτελεί υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και των πολυφαρμακο-ανθεκτικών πρωτεϊνών (MRP) 1 και 2 στον άνθρωπο και πιθανόν των μη οργανικών ανιόντων μεταφορέων πολυπεπτιδίου 1Β1 (OATP1B1) και OATP1B3. Δοκιμασίες in vitro έδειξαν ότι η κατανομή της μπριβαρακετάμης δεν πρέπει να επηρεάζεται σημαντικά από οποιονδήποτε αναστολέα του CYP (π.χ., CYP1A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 και CYP3A4). In vitro, όταν η μπριβαρακετάμη χορηγήθηκε σε κλινικά θεραπευτικά επίπεδα, δεν έδρασε σαν αναστολέας των ενζύμων CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, ή των μεταφορέων P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 και OCT1. In vitro, η μπριβαρακετάμη δεν επήγαγε το CYP1A2.

Φαρμακοκινητική σε ειδικές ομάδες ασθενών

• Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών και άνω): Η κάθαρση της μπριβαρακετάμης στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν παρόμοια (0,76 ml/min/kg) με εκείνη που παρατηρήθηκε σε νεαρούς υγιείς άνδρες (0,83 ml/min/kg) (βλ. Δοσολογία).
• Νεφρική δυσλειτουργία: Σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min/1,73 m² χωρίς ανάγκη αιμοδιύλισης) η AUC της μπριβαρακετάμης στο πλάσμα ήταν μετρίως αυξημένη (+21%). Η μπριβαρακετάμη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση (βλ. Δοσολογία).
• Ηπατική δυσλειτουργία: Σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος (κατηγορίες Child-Pugh A, B και C) παρατηρήθηκε παρόμοια αύξηση της έκθεσης στην μπριβαρακετάμη ανεξαρτήτως της βαρύτητας της νόσου (50%, 57% και 59%), σε σχέση με τις αντίστοιχες ομάδες ελέγχου με υγιή άτομα. (βλ. Δοσολογία).
• Σωματικό βάρος: Η συγκέντρωση σε σταθεροποιημένη κατάσταση στο πλάσμα έχει υπολογιστεί ότι μειώνεται κατά 40% σε ένα εύρος σωματικού βάρους από 46 kg έως 115 kg. Ωστόσο, αυτή η διαφορά δεν θεωρείται κλινικά σημαντική.
• Φύλο: Δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της μπριβαρακετάμης ως προς το φύλο.
• Φυλή: Η φαρμακοκινητική της μπριβαρακετάμης δεν επηρεάστηκε σημαντικά από τη φυλή (Καυκάσιοι, Ασιάτες) σε ένα μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού από ασθενείς με επιληψία.

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις

Η EC50 υπολογίστηκε ότι είναι 0,57 mg/l. Περαιτέρω μείωση της συχνότητας των επιληπτικών κρίσεων επιτυγχάνεται με αύξηση της δόσης στα 100 mg/ημέρα, ενώ σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται στα 200 mg/ημέρα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι ανάλογες της δόσης σε όλες τις ηλικιακές ομάδες. Οι δόσεις των 5,0 (σωματικό βάρος 10-20 kg) και 4,0 mg/kg/ημέρα (σωματικό βάρος 20-50 kg) παρέχουν την ίδια μέση συγκέντρωση στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση όπως και σε ενήλικες που λαμβάνουν 200 mg/ημέρα. Αυτήν τη στιγμή δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για νεογνά.

Μηχανισμός δράσης Η μπριβαρακετάμη εμφανίζει υψηλή και εκλεκτική συγγένεια για την πρωτεΐνη 2A (SV2A) των συναπτικών κυστιδίων, μια διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη που απαντάται σε προσυναπτικό επίπεδο στους νευρώνες και στα ενδοκρινικά κύτταρα. Παρόλο που ο…