Σκευάσματα & Τιμολόγηση
| Σκεύασμα | Περιεκτικότητα | Λιανική |
|---|---|---|
| 100 / TAB | 949.39 € | |
| 200 / TAB | 984.41 € | |
| 50 / TAB | 958.98 € |
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
L20 Ατοπική δερματίτιδα
CIBINQO — Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος (ΠΧΠ), ανά ενότητα
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: από του στόματος
- Χορήγηση: μία φορά την ημέρα με ή χωρίς τροφή, περίπου την ίδια ώρα κάθε ημέρα. Σε ασθενείς με ναυτία, η λήψη μαζί με φαγητό μπορεί να βελτιώσει τη ναυτία.
- Δόση έναρξης: 100 mg ή 200 mg μία φορά την ημέρα
- Τιτλοποίηση: Για ενήλικες: Εάν ο ασθενής δεν ανταποκριθεί επαρκώς σε δόση 100 mg μία φορά την ημέρα, η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 200 mg μία φορά την ημέρα. Αφού ελεγχθεί η νόσος, η δόση θα πρέπει να μειωθεί στα 100 mg μία φορά την ημέρα. Εάν δεν διατηρηθεί ο έλεγχος της νόσου μετά τη μείωση της δόσης, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο επανάληψης της θεραπείας με δόση 200 mg μία φορά την ημέρα. Για εφήβους (12-17 ετών, 25 kg έως < 59 kg): Εάν ο ασθενής δεν ανταποκριθεί επαρκώς στα 100 mg μία φορά την ημέρα, η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 200 mg μία φορά την ημέρα.
-
ΕνήλικεςΔόση100 mg ή 200 mg μία φορά την ημέραΗ δόση έναρξης 100 mg συνιστάται για ασθενείς με υψηλότερο κίνδυνο ΦΘΕ, MACE και κακοήθειας. Εάν η απόκριση είναι ανεπαρκής, η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 200 mg. Η δόση 200 mg μπορεί να είναι κατάλληλη για ασθενείς χωρίς υψηλό κίνδυνο και με υψηλό φορτίο νόσου ή ανεπαρκή απόκριση στα 100 mg. Αφού ελεγχθεί η νόσος, η δόση πρέπει να μειωθεί στα 100 mg. Εάν ο έλεγχος δεν διατηρηθεί, επανεξέταση της δόσης 200 mg. Για τη συντήρηση, η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση. Διακοπή αν δεν υπάρχει θεραπευτικό όφελος μετά από 24 εβδομάδες.
-
Έφηβοι (12 έως 17 ετών)Για βάρος 25 kg έως < 59 kg, δόση έναρξης 100 mg μία φορά την ημέρα. Εάν η απόκριση είναι ανεπαρκής στα 100 mg, μπορεί να αυξηθεί στα 200 mg μία φορά την ημέρα. Για βάρος τουλάχιστον 59 kg, δόση έναρξης 100 mg ή 200 mg μία φορά την ημέρα.
-
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)Δόση100 mg μία φορά την ημέρα
-
Παιδιά (< 12 ετών)Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
-
Ενεργή, σοβαρή συστηματική λοίμωξη, συμπεριλαμβανομένης της φυματίωσης (TB)
-
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία
-
Κύηση και θηλασμός
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Περιορισμένη χρήσηπροσοχήΠληθυσμόςΗλικίας 65 ετών και άνωΝα χρησιμοποιείται μόνον εφόσον δεν είναι διαθέσιμες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες.
-
Περιορισμένη χρήσηπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με ιστορικό αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νότας ή άλλους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου (όπως νυν ή πρώην μακροχρόνιοι καπνιστές)Να χρησιμοποιείται μόνον εφόσον δεν είναι διαθέσιμες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες.
-
Περιορισμένη χρήσηπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με παράγοντες κινδύνου κακοήθειας (π.χ. τρέχουσα κακοήθεια ή ιστορικό κακοήθειας)Να χρησιμοποιείται μόνον εφόσον δεν είναι διαθέσιμες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες.
-
Λοιμώξεις/σοβαρές λοιμώξειςπροσοχήΝα παρακολουθούνται στενά οι ασθενείς για την ανάπτυξη σημείων και συμπτωμάτων λοίμωξης κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία. Εάν αναπτυχθεί νέα λοίμωξη, να υποβάλλεται ο ασθενής σε διαγνωστικές εξετάσεις και να ξεκινά κατάλληλη αντιμικροβιακή θεραπεία. Να διακόπτεται προσωρινά η θεραπεία εάν ο ασθενής δεν ανταποκρίνεται. Να εξετάζονται οι κίνδυνοι και τα οφέλη της θεραπείας σε ασθενείς με χρόνιες ή υποτροπιάζουσες λοιμώξεις, έκθεση σε TB, ιστορικό σοβαρής ή ευκαιριακής λοίμωξης, διαμονή/ταξίδια σε περιοχές με ενδημική TB ή μυκητιάσεις, ή υποκείμενες καταστάσεις που προδιαθέτουν σε λοίμωξη.
-
Λοιμώξεις - Έναρξη θεραπείαςαντένδειξηΠληθυσμόςΑσθενείς με ενεργή, σοβαρή συστηματική λοίμωξηΗ θεραπεία δεν πρέπει να αρχίζει.
-
Φυματίωση (TB)προσοχήΟι ασθενείς θα πρέπει να υποβάλλονται σε εξέταση για TB πριν από την έναρξη της θεραπείας. Για ασθενείς με νέα διάγνωση λανθάνουσας TB ή προηγούμενης μη αντιμετωπισθείσας λανθάνουσας TB, η προληπτική θεραπεία για τη λανθάνουσα TB θα πρέπει να αρχίζει πριν από την έναρξη της θεραπείας.
-
Φυματίωση (TB)αντένδειξηΠληθυσμόςΑσθενείς με ενεργή TBΗ αμπροσιτινίμπη δεν θα πρέπει να χορηγείται.
-
Επανενεργοποίηση ιών (Έρπητας ζωστήρας)προσοχήΕάν ένας ασθενής αναπτύξει έρπητα ζωστήρα, θα πρέπει να εξετάζεται η προσωρινή διακοπή της θεραπείας έως ότου υποχωρήσει το επεισόδιο.
-
Ιογενής ηπατίτιδαπαρακολούθησηΗ εξέταση για ιογενή ηπατίτιδα θα πρέπει να διενεργείται σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες πριν από την έναρξη της θεραπείας, αλλά και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι ασθενείς που είχαν ανίχνευση του HBV DNA παραπέμπονται σε ηπατολόγο.
-
ΕμβολιασμόςπροσοχήΗ χρήση ζωντανών, εξασθενημένων εμβολίων θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια ή αμέσως πριν από τη θεραπεία. Πριν από την έναρξη της θεραπείας, συνιστάται να έχουν ολοκληρωθεί όλοι οι προβλεπόμενοι εμβολιασμοί, συμπεριλαμβανομένου του προφυλακτικού εμβολιασμού κατά του έρπητα ζωστήρα, σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες.
-
Φλεβική θρομβοεμβολή (ΦΘΕ)προσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου ή παράγοντες κινδύνου κακοήθειαςΗ αμπροσιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνον εφόσον δεν είναι διαθέσιμες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες.
-
Φλεβική θρομβοεμβολή (ΦΘΕ)προσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ (εκτός από καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου ή παράγοντες κινδύνου για κακοήθεια), όπως προηγούμενη ΦΘΕ, μείζονα χειρουργική επέμβαση, ακινητοποίηση, χρήση συνδυασμένων ορμονικών αντισυλληπτικών ή θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης, κληρονομική διαταραχή πηκτικότηταςΗ αμπροσιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.
-
Φλεβική θρομβοεμβολή (ΦΘΕ)προσοχήΟι ασθενείς θα πρέπει να επαναξιολογούνται περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας για την αξιολόγηση τυχόν αλλαγών του κινδύνου για ΦΘΕ. Να αξιολογούνται αμέσως οι ασθενείς με σημεία και συμπτώματα ΦΘΕ και να διακόπτεται η αμπροσιτινίμπη σε ασθενείς με πιθανολογούμενη ΦΘΕ.
-
Μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα (MACE)προσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, νυν ή πρώην μακροχρόνιοι καπνιστές, καθώς και ασθενείς με ιστορικό αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου ή άλλους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνουΗ αμπροσιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνον εφόσον δεν είναι διαθέσιμες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες.
-
Κακοήθεια (εξαιρουμένου του μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος [ΜΜΚΔ])προσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, νυν ή πρώην μακροχρόνιοι καπνιστές ή με άλλους παράγοντες κινδύνου κακοήθειας (π.χ. τρέχουσα κακοήθεια ή ιστορικό κακοήθειας)Η αμπροσιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνον εφόσον δεν είναι διαθέσιμες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες.
-
Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος (ΜΜΚΔ)παρακολούθησηΗ περιοδική εξέταση του δέρματος συνιστάται σε όλους τους ασθενείς, ειδικά σε εκείνους που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του δέρματος.
-
Αιματολογικές διαταραχές - Έναρξη θεραπείαςαντένδειξηΠληθυσμόςΑσθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων < 150 × 10^3/mm^3, ALC < 0,5 × 10^3/mm^3, ANC < 1,2 × 10^3/mm^3 ή τιμή αιμοσφαιρίνης < 10 g/dLΗ θεραπεία με αμπροσιτινίμπη δεν θα πρέπει να αρχίζει.
-
ΛιπίδιαπαρακολούθησηΟι παράμετροι των λιπιδίων θα πρέπει να αξιολογούνται περίπου 4 εβδομάδες μετά από την έναρξη της θεραπείας και μετέπειτα ανάλογα με τον κίνδυνο του ασθενούς για καρδιαγγειακή νόσο. Οι ασθενείς με παθολογικές παραμέτρους των λιπιδίων θα πρέπει να υποβάλλονται σε περαιτέρω παρακολούθηση και αντιμετώπιση σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.
-
ΗλικιωμένοιπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς ηλικίας 65 ετών και άνωΔεδομένου του αυξημένου κινδύνου MACE, κακοηθειών, σοβαρών λοιμώξεων και θνησιμότητας οποιασδήποτε αιτιολογίας, η αμπροσιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνον εφόσον δεν είναι διαθέσιμες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες.
-
Καταστάσεις ανοσοκαταστολής ή φαρμακευτικά προϊόντααντένδειξηΗ ταυτόχρονη χρήση με ανοσοτροποιητικούς βιολογικούς παράγοντες, ισχυρά ανοσοκατασταλτικά (όπως η κυκλοσπορίνη) ή άλλους αναστολείς κινάσης Janus (JAK) δεν συνιστάται.
-
Έκδοχα - Λακτόζη μονοϋδρικήαντένδειξηΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας σε γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζηςΔεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
προσοχήΑύξηση της έκθεσης της δραστικής ομάδας της αμπροσιτινίμπης κατά 91%.ΣύστασηΜείωση της δόσης της αμπροσιτινίμπης κατά το ήμισυ (σε 100 mg ή 50 mg μία φορά την ημέρα).
-
προσοχήΑύξηση της έκθεσης της δραστικής ομάδας της αμπροσιτινίμπης κατά 155%.ΣύστασηΜείωση της δόσης της αμπροσιτινίμπης κατά το ήμισυ (σε 100 mg ή 50 mg μία φορά την ημέρα).
-
Ισχυροί αναστολείς του CYP2C19προσοχήΑύξηση της έκθεσης της δραστικής ομάδας της αμπροσιτινίμπης.ΣύστασηΜείωση της δόσης της αμπροσιτινίμπης κατά το ήμισυ (σε 100 mg ή 50 mg μία φορά την ημέρα).
-
αντένδειξηΜείωση της έκθεσης της δραστικής ομάδας της αμπροσιτινίμπης κατά περίπου 56%.ΣύστασηΔεν συνιστάται η ταυτόχρονη θεραπεία.
-
αντένδειξηΜείωση της έκθεσης της δραστικής ομάδας της αμπροσιτινίμπης.ΣύστασηΔεν συνιστάται η ταυτόχρονη θεραπεία.
-
αντένδειξηΜείωση της έκθεσης της δραστικής ομάδας της αμπροσιτινίμπης.ΣύστασηΔεν συνιστάται η ταυτόχρονη θεραπεία.
-
αντένδειξηΜείωση της έκθεσης της δραστικής ομάδας της αμπροσιτινίμπης.ΣύστασηΔεν συνιστάται η ταυτόχρονη θεραπεία.
-
αντένδειξηΜείωση της έκθεσης της δραστικής ομάδας της αμπροσιτινίμπης.ΣύστασηΔεν συνιστάται η ταυτόχρονη θεραπεία.
-
Μέτριοι ή ισχυροί επαγωγείς των ενζύμων του CYP2C19/CYP2C9αντένδειξηΜείωση της έκθεσης της δραστικής ομάδας της αμπροσιτινίμπης.ΣύστασηΔεν συνιστάται η ταυτόχρονη θεραπεία.
-
ΠροβενεσίδηκαμίαΑύξηση της έκθεσης της δραστικής ομάδας της αμπροσιτινίμπης κατά περίπου 66%.ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
-
προσοχήΜείωση της έκθεσης του ενεργού τμήματος της αμπροσιτινίμπης κατά περίπου 35%.ΣύστασηΛήψη δόσης 200 mg αμπροσιτινίμπης μία φορά την ημέρα.
-
ΑντιόξιναπροσοχήΠιθανή μείωση της αποτελεσματικότητας της αμπροσιτινίμπης.ΣύστασηΛήψη δόσης 200 mg αμπροσιτινίμπης μία φορά την ημέρα.
-
Αναστολείς αντλίας πρωτονίωνπροσοχήΠιθανή μείωση της αποτελεσματικότητας της αμπροσιτινίμπης.ΣύστασηΛήψη δόσης 200 mg αμπροσιτινίμπης μία φορά την ημέρα.
-
Ανταγωνιστές των υποδοχέων Η2προσοχήΠιθανή μείωση της αποτελεσματικότητας της αμπροσιτινίμπης.ΣύστασηΛήψη δόσης 200 mg αμπροσιτινίμπης μία φορά την ημέρα.
-
Από του στόματος αντισυλληπτικάκαμίαΔεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις.
-
Δαβιγατράνη (υπόστρωμα P-gp)προσοχήΑύξηση της AUCinf και Cmax της δαβιγατράνης κατά περίπου 53% και 40% αντίστοιχα.ΣύστασηΑπαιτείται προσοχή.
-
Υποστρώματα της P-gp με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. διγοξίνη)προσοχήΕνδέχεται να αυξηθούν τα επίπεδα.ΣύστασηΑπαιτείται προσοχή.
-
Ομεπραζόλη (υπόστρωμα CYP2C19)προσοχήΑύξηση της AUCinf και Cmax της ομεπραζόλης κατά περίπου 189% και 134% αντίστοιχα.ΣύστασηΘα πρέπει να δίνεται προσοχή.
-
Φάρμακα με στενό θεραπευτικό δείκτη που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP2C19 (π.χ. S-μεφαινυτοΐνη, κλοπιδογρέλη)προσοχήΠιθανή αύξηση των επιπέδων.ΣύστασηΘα πρέπει να δίνεται προσοχή.
-
Άλλα φάρμακα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP2C19 (π.χ. σιταλοπράμη, κλοβαζάμη, εσιταλοπράμη, σελουμετινίμπη)προσοχήΠιθανή αύξηση των επιπέδων.ΣύστασηΕνδέχεται να απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
-
Καφεΐνη (υπόστρωμα CYP1A2)καμίαΑύξηση της AUCinf της καφεΐνης κατά 40%, χωρίς επίδραση στη Cmax.ΣύστασηΔεν μπορεί να γίνει σύσταση για γενική προσαρμογή της δόσης.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Ναυτία
- Έμετος
- Άλγος άνω κοιλιακής χώρας
- Κεφαλαλγία
- Ζάλη
- Ακμή
- Απλός έρπητας
- Έρπητας ζωστήρας
- Πνευμονία
- Αυξημένη φωσφοκινάση κρεατίνης
- Θρομβοπενία
- Λεμφοπενία
- Ουδετεροπενία
- Υπερλιπιδαιμία
- Φλεβική θρομβοεμβολή
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΆλγος άνω κοιλιακής χώραςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΈμετοςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΈρπητας ζωστήραςΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΑκμήΔέρμα
-
ΣυχνέςΑπλός έρπηταςΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΑυξημένη φωσφοκινάση κρεατίνηςΕργαστηριακές
-
ΣυχνέςΖάληΝευρικό
-
ΣυχνέςΘρομβοπενίαΑίμα
-
ΣυχνέςΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΛεμφοπενίαΑίμα
-
ΣυχνέςΟυδετεροπενίαΑίμα
-
ΣυχνέςΥπερλιπιδαιμίαΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΦλεβική θρομβοεμβολήΑγγειακές
-
Όχι συχνέςΠνευμονίαΛοιμώξεις
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΑντενδείκνυταιΔεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της αμπροσιτινίμπης σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα. Η αμπροσιτινίμπη έχει καταδειχθεί ότι προκαλεί εμβρυϊκή θνησιμότητα σε εγκύους αρουραίους και κουνέλια, σκελετικές ανωμαλίες σε έμβρυα εγκύων αρουραίων και κουνελιών και επηρεάζει τον τοκετό και την περι/μεταγεννητική ανάπτυξη σε αρουραίους.
-
ΓαλουχίαΑντενδείκνυταιΔεν υπάρχουν δεδομένα για την παρουσία της αμπροσιτινίμπης στο ανθρώπινο γάλα, για τις επιδράσεις σε βρέφη που θηλάζουν ή για τις επιδράσεις στην παραγωγή γάλακτος. Η αμπροσιτινίμπη απεκκρίνονταν στο γάλα των αρουραίων που θήλαζαν. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
-
ΓονιμότηταΜε προσοχήΜε βάση τα ευρήματα σε αρουραίους, η από του στόματος χορήγηση του Αμπροσιτινίμπη μπορεί να προκαλέσει προσωρινά μειωμένη γονιμότητα σε θηλυκά σε αναπαραγωγική ηλικία. Οι επιδράσεις στη γονιμότητα των θηλυκών αρουραίων ήταν αναστρέψιμες εντός 1 μηνός από τη διακοπή της χορήγησης από του στόματος αμπροσιτινίμπης.
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία
Λοιπά δερματολογικά σκευάσματα, παράγοντες για τη θεραπεία της δερματίτιδας, εξαιρουμένων των κορτικοστεροειδών, κωδικός ATC: D11AH08
Μηχανισμός δράσης
Η αμπροσιτινίμπη είναι ένας αναστολέας της κινάσης Janus (JAK) 1. Οι JAK είναι ενδοκυττάρια ένζυμα που διαβιβάζουν σήματα που προέρχονται από αλληλεπιδράσεις κυτταροκινών ή υποδοχέων αυξητικών παραγόντων στην κυτταρική μεμβράνη για να επηρεάσουν τις κυτταρικές διαδικασίες αιμοποίησης και λειτουργίας των ανοσιακών κυττάρων. Η αναστολή της JAK1 ρυθμίζει τις οδούς σηματοδότησης αποτρέποντας την φωσφορυλίωση και την ενεργοποίηση των μετατροπέων σήματος και ενεργοποιητών της μεταγραφής (Signal Transducers and Activators of Transcription, STAT). Η αμπροσιτινίμπη διαθέτει εκλεκτικότητα για την JAK1 έναντι των JAK2, JAK3 και TYK2, και αναστέλλει κατά προτίμηση τη φωσφορυλίωση των STAT που επάγεται από κυτταροκίνες με σηματοδότηση ζευγών που αφορούν τη JAK1.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Κλινικοί βιολογικοί δείκτες
Η θεραπεία με την αμπροσιτινίμπη σχετίζονταν με δοσοεξαρτώμενη μείωση των βιολογικών δεικτών φλεγμονής στον ορό στην ατοπική δερματίτιδα [ιντερλευκίνη-31 (IL-31), ιντερλευκίνη-22 (IL-22), αριθμός ηωσινοφίλων και χημειοκίνη ρυθμιζόμενη από τον θύμο και την ενεργοποίηση (thymus and activation-regulated chemokine, TARC)], σηματοδότησης JAK1 [αριθμός κυττάρων φυσικών φονέων (NK) και πρωτεΐνη 10 επαγόμενη από ιντερφερόνη-γ (interferon gamma-induced protein 10, IP-10)] ή και των δύο [C-αντιδρώσα πρωτεΐνη υψηλής ευαισθησίας (hsCRP)]. Οι αλλαγές αυτές ήταν αναστρέψιμες μετά από τη διακοπή της θεραπείας. Ο μέσος απόλυτος αριθμός λεμφοκυττάρων αυξήθηκε στις 2 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας με αμπροσιτινίμπη και επέστρεψε στις αρχικές τιμές έως τον Μήνα 9 της θεραπείας. Η θεραπεία με αμπροσιτινίμπη σχετίζονταν με δοσοεξαρτώμενη αύξηση του αριθμού των Β-κυττάρων και δοσοεξαρτώμενη μείωση του αριθμού των κυττάρων NK. Η κλινική σημασία αυτών των αλλαγών δεν είναι γνωστή.
Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Η επίδραση της αμπροσιτινίμπης στο διάστημα QΤc εξετάστηκε σε συμμετέχοντες που έλαβαν εφάπαξ υπερθεραπευτική δόση αμπροσιτινίμπης 600 mg. Παρατηρήθηκε μια επίδραση της αμπροσιτινίμπης στην παράταση του QΤc που εξαρτιόταν από τη συγκέντρωση. Η μέση αύξηση του διαστήματος QTc (90% διάστημα εμπιστοσύνης) ήταν 6,0 (4,52, 7,49) msec, υποδεικνύοντας έλλειψη κλινικά σχετικής επίδρασης της αμπροσιτινίμπης στο QTc στη δόση που εξετάστηκε.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αμπροσιτινίμπης αξιολογήθηκαν σε 3 κύριες μελέτες Φάσης 3 και σε μία μελέτη επαγωγής Φάσης 3 με τυχαιοποιημένη διακοπή θεραπείας. Οι ασθενείς ήταν ηλικίας 12 ετών και άνω με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα. Η αμπροσιτινίμπη βελτίωσε σημαντικά τα κύρια καταληκτικά σημεία και τις εκβάσεις που αναφέρονται από τον ασθενή (κνησμός, ύπνος, συμπτώματα AD, ποιότητα ζωής, άγχος και κατάθλιψη).
Μακροχρόνια αποτελεσματικότητα
Η πλειονότητα των ασθενών διατήρησαν την ανταπόκρισή τους κατά την Εβδομάδα 96 αθροιστικής θεραπείας. Ποσοστό των ασθενών που δεν πέτυχαν ανταπόκριση στις 12 εβδομάδες, πέτυχε καθυστερημένη ανταπόκριση στην Εβδομάδα 24 με συνεχή θεραπεία. Ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν στη δουπιλουμάμπη, πέτυχαν σημαντική ανταπόκριση 12 εβδομάδες μετά την αλλαγή σε αμπροσιτινίμπη.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την αμπροσιτινίμπη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού. Το προφίλ ασφάλειας σε εφήβους ήταν παρόμοιο με αυτό του ενήλικου πληθυσμού. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε εφήβους ήταν σύμφωνα με τα αποτελέσματα του γενικού πληθυσμού της μελέτης. Η πλειονότητα των εφήβων διατήρησαν την ανταπόκρισή τους κατά την Εβδομάδα 96 της συγκεντρωτικής θεραπείας.
Απορρόφηση
Η αμπροσιτινίμπη απορροφάται καλά, με απορρόφηση από του στόματος σε βαθμό μεγαλύτερο από 91% και απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος περίπου 60%. Η απορρόφηση της αμπροσιτινίμπης από του στόματος είναι ταχεία και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 1 ώρας. Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης της αμπροσιτινίμπης στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 48 ωρών μετά από χορήγηση μία φορά την ημέρα. Τόσο η Cmax όσο και το AUC της αμπροσιτινίμπης αυξάνουν δοσοεξαρτώμενα έως τα 200 mg. Η συγχορήγηση αμπροσιτινίμπης με γεύμα με υψηλά λιπαρά δεν είχε κλινικά σχετική επίδραση στις εκθέσεις της αμπροσιτινίμπης (το AUC και η Cmax αυξήθηκαν κατά περίπου 26% και 29%, αντίστοιχα, ενώ η Tmax ήταν παρατεταμένη κατά 2 ώρες). Σε κλινικές μελέτες, η αμπροσιτινίμπη χορηγούνταν ανεξάρτητα με τη λήψη τροφής (βλ. Δοσολογία).
Κατανομή
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ο όγκος κατανομής της αμπροσιτινίμπης είναι περίπου 100 L. Περίπου το 64%, 37% και 29% της κυκλοφορούσας αμπροσιτινίμπης και των δραστικών μεταβολιτών της Μ1 και Μ2 αντίστοιχα, είναι δεσμευμένα στις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η αμπροσιτινίμπη και οι δραστικοί μεταβολίτες της κατανέμονται ισότιμα μεταξύ των ερυθρών αιμοσφαιρίων και του πλάσματος.
Βιομετασχηματισμός
Ο in vitro μεταβολισμός της αμπροσιτινίμπης διαμεσολαβείται από πολλαπλά ένζυμα CYP, το CYP2C19 (~53%), το CYP2C9 (~30%), το CYP3A4 (~11%) και το CYP2B6 (~6%). Σε μια μελέτη με ραδιοσημασμένες ουσίες σε ανθρώπους, η αμπροσιτινίμπη ήταν ο πιο συχνός τύπος που κυκλοφορούσε, με 3 κύριους πολικούς μονο-υδροξυλιωμένους μεταβολίτες που ταυτοποιούνται ως M1 (3-υδροξυπρόπυλο), M2 (2-υδροξυπρόπυλο) και M4 (πυρρολιδινόνη πυριμιδίνη). Στη σταθερή κατάσταση, ο Μ2 και ο Μ4 είναι οι κύριοι μεταβολίτες, ενώ ο Μ1 είναι ελάσσων μεταβολίτης. Από τους 3 μεταβολίτες στην κυκλοφορία, ο Μ1 και ο Μ2 έχουν παρόμοια προφίλ αναστολής της JAK όπως η αμπροσιτινίμπη, ενώ ο Μ4 ήταν φαρμακολογικά ανενεργός. Η φαρμακολογική δραστικότητα της αμπροσιτινίμπης αποδίδεται στην έκθεση στο μη δεσμευμένο μητρικό μόριο (~60%) καθώς και στο M1 (~10%) και στο M2 (~30%) που βρίσκονται στη συστηματική κυκλοφορία. Το άθροισμα των εκθέσεων της μη δεσμευμένης αμπροσιτινίμπης, του Μ1 και του Μ2, όπου η κάθε μία εκφράζεται σε μοριακές μονάδες και προσαρμόζεται ως προς τις σχετικές δραστικότητες, αναφέρεται ως δραστική ομάδα της αμπροσιτινίμπης. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις της αμπροσιτινίμπης σε μελέτες αλληλεπίδρασης με υποστρώματα BCRP και OAT3 (π.χ. ροσουβαστατίνη), MATE1/2K (π.χ. μετφορμίνη), CYP3A4 (π.χ. μιδαζολάμη) και CYP2B6 (π.χ. εφαβιρένζη).
Αποβολή
Ο χρόνος ημίσειας ζωής απομάκρυνσης της αμπροσιτινίμπης είναι περίπου 5 ώρες. Η αμπροσιτινίμπη απεκκρίνεται κυρίως με μεταβολικούς μηχανισμούς αποβολής, όπου λιγότερο από το 1% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως αμετάβλητη δραστική ουσία. Οι μεταβολίτες της αμπροσιτινίμπης M1, M2 και M4 απεκκρίνονται κυρίως στα ούρα και αποτελούν υποστρώματα του μεταφορέα OAT3.
Ειδικοί πληθυσμοί
Σωματικό βάρος, φύλο, γενότυπος, φυλή και ηλικία
Το σωματικό βάρος, το φύλο, ο γενότυπος CYP2C19/2C9, η φυλή και η ηλικία δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση της αμπροσιτινίμπης (βλ. Δοσολογία).
Έφηβοι (≥ 12 έως <18 ετών)
Με βάση την ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, δεν υπήρχε κλινικά σχετική διαφορά στις μέσες εκθέσεις αμπροσιτινίμπης σε σταθερή κατάσταση σε εφήβους ασθενείς σε σύγκριση με ενήλικες στα τυπικά σωματικά βάρη.
Παιδιά (< 12 ετών)
Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διενεργηθεί μόνο σε ενήλικες. Η φαρμακοκινητική της αμπροσιτινίμπης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί (βλ. Δοσολογία).
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε μια μελέτη με ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, οι ασθενείς με σοβαρή (eGFR < 30 mL/min) και μέτρια (eGFR 30 έως < 60 mL/min) νεφρική δυσλειτουργία είχαν περίπου 191% και 110% αύξηση του AUCinf της δραστικής ομάδας, αντίστοιχα, σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR ≥ 90 mL/min) (βλ. Δοσολογία). Αναμένεται αύξηση έως και 70% στην έκθεση της δραστικής ομάδας σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 60 έως < 90 mL/min). Η αμπροσιτινίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) που υποβάλλονται σε θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης (βλ. Δοσολογία).
Ηπατική δυσλειτουργία
Οι ασθενείς με ήπια (Child Pugh A) και μέτρια (Child Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία είχαν μείωση περίπου 4% και αύξηση περίπου 15% του AUCinf της δραστικής ομάδας, αντίστοιχα, σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Οι αλλαγές αυτές δεν είναι κλινικά σημαντικές, και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία). Σε κλινικές μελέτες, η αμπροσιτινίμπη δεν αξιολογήθηκε σε ασθενείς με σοβαρή (Child Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Αντενδείξεις) ή σε ασθενείς που είχαν θετική εξέταση για ενεργό ηπατίτιδα Β ή ηπατίτιδα C (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).