APALUTAMIDE
Απαλουταμίδη
**Φαρμακοδυναμική** Στα LNCaP κύτταρα με υπερέκφραση των ανδρογονικών υποδοχέων (AR), η **απαλουταμίδη** έδειξε 7 έως 10 φορές μεγαλύτερη συγγένεια για τον AR σε σύγκριση με τη βικαλουταμίδη. Επιπλέον, η απαλουταμίδη διατηρεί πλήρη ανταγωνιστική δράση σε κυτταρικές σειρές με …
Εμπορικά Ονόματα
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Στα LNCaP κύτταρα με υπερέκφραση των ανδρογονικών υποδοχέων (AR), η απαλουταμίδη έδειξε 7 έως 10 φορές μεγαλύτερη συγγένεια για τον AR σε σύγκριση με τη βικαλουταμίδη. Επιπλέον, η απαλουταμίδη διατηρεί πλήρη ανταγωνιστική δράση σε κυτταρικές σειρές με μεταλλάξεις ανθεκτικότητας στη βικαλουταμίδη, όπως T878A και W741C, που παρουσιάζουν υπερέκφραση AR. Σε κάστρατους ποντικούς με όγκους LNCaP/AR(cs), η απαλουταμίδη προκάλεσε όγκο-οπισθοδρόμηση (που ορίζεται ως >50% μείωση του όγκου του όγκου) σε 8 ποντικούς, έναντι μόνο 1 για τη βικαλουταμίδη. Οι όγκοι που αντιμετωπίστηκαν με απαλουταμίδη εμφάνισαν επίσης 60% μείωση του πολλαπλασιαστικού δείκτη και 10πλάσια αύξηση του ρυθμού απόπτωσης σε σύγκριση με το όχημα. Σε μια μη ελεγχόμενη, πολυκεντρική, μονοκατανομη, ανοικτής επισήμανσης, ειδική μελέτη QT σε 45 ασθενείς με CRPC, η ανάλυση έκθεσης-QT υπέδειξε αύξηση του QTcF εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση για την απαλουταμίδη και τον ενεργό μεταβολίτη της. Η απαλουταμίδη επέδειξε αντικαρκινική δράση σε ποντικά μοντέλα ξενoμοσχεύματος καρκίνου του προστάτη, όπου μείωσε τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων και τον όγκο του όγκου.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η επίμονη σηματοδότηση του ανδρογονικού υποδοχέα (AR) είναι ένα κοινό χαρακτηριστικό του ανθεκτικού στην ευνουχιστική θεραπεία καρκίνου του προστάτη (CRPC), που αποδίδεται σε ενίσχυση του γονιδίου AR, μετάλλαξη του γονιδίου AR, αυξημένη έκφραση AR ή αυξημένη βιοσύνθεση ανδρογόνων στους όγκους του προστάτη. Η απαλουταμίδη είναι ένας ανταγωνιστής του AR που συνδέεται απευθείας στο πεδίο πρόσδεσης του υποδοχέα AR με IC50 16 nM. Μετά τη σύνδεση, η απαλουταμίδη διαταράσσει τη σηματοδότηση του AR, αναστέλλει τη δέσμευση στο DNA και εμποδίζει τη μεταγραφή γονιδίων που μεσολαβούνται από τον AR. Η απαλουταμίδη επηρεάζει τη μετατόπιση του AR από το κυτταρόπλασμα στον πυρήνα, μειώνοντας έτσι τις συγκεντρώσεις AR που είναι διαθέσιμες για αλληλεπίδραση με τα στοιχεία απόκρισης ανδρογόνων (AREs). Μετά τη θεραπεία με απαλουταμίδη, ο AR δεν προσέλκυση στις περιοχές του προαγωγέα του DNA. Ο κύριος μεταβολίτης της, η N-δεσμεθυλ απαλουταμίδη, είναι λιγότερο δραστικός αναστολέας του AR και εμφάνισε το ένα τρίτο της δραστηριότητας της απαλουταμίδης σε μια in vitro δοκιμασία μεταγραφικής αναφοράς.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η μέση απόλυτη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα ήταν περίπου 100%. Ο διάμεσος χρόνος για την επίτευξη μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα (tmax) ήταν 2 ώρες (εύρος: 1 έως 5 ώρες). Η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) του κύριου ενεργού μεταβολίτη, N-δεσμεθυλ απαλουταμίδης, ήταν 5,9 mcg/mL (1,0) και η περιοχή υπό την καμπύλη (AUC) ήταν 124 mcg·h/mL (23) σε σταθερή κατάσταση μετά τη συνιστώμενη δοσολογία. Η χορήγηση απαλουταμίδης σε υγιείς εθελοντές υπό νηστεία και με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά (περίπου 500 έως 600 θερμίδες λίπους, 250 υδατάνθρακες και 150 πρωτεΐνες) δεν προκάλεσε κλινικά σχετιζόμενες αλλαγές στην Cmax και την AUC. Ο διάμεσος χρόνος για την επίτευξη tmax καθυστέρησε περίπου 2 ώρες με τροφή. Μετά τη χορήγηση της συνιστώμενης δόσης, η σταθερή κατάσταση της απαλουταμίδης επιτεύχθηκε μετά από 4 εβδομάδες και ο μέσος λόγος συσσώρευσης ήταν περίπου 5-πλάσιος. Η Cmax της απαλουταμίδης ήταν 6,0 mcg/mL (1,7) και η AUC ήταν 100 mcg·h/mL (32) σε σταθερή κατάσταση. Οι ημερήσιες διακυμάνσεις στις συγκεντρώσεις απαλουταμίδης στο πλάσμα ήταν χαμηλές, με μέσο λόγο κορυφής προς κοιλάδας 1,63. Η από του στόματος χορήγηση τεσσάρων δισκίων απαλουταμίδης 60 mg διαλυμένων σε σάλτσα μήλου δεν προκάλεσε κλινικά σχετιζόμενες αλλαγές στην Cmax και την AUC σε σύγκριση με τη χορήγηση τεσσάρων άθικτων δισκίων 60 mg υπό καθεστώς νηστείας.
Apalutamide και ο κύριος ενεργός μεταβολίτης της υπόκεινται τόσο σε νεφρική όσο και σε τοπική εξάλειψη. Έως και 70 ημέρες μετά από μία εφάπαξ από του στόματος χορήγηση ραδιοσημασμένης απαλουταμίδης, ανακτήθηκαν 65% της δόσης στα ούρα (1,2% της δόσης ως αμετάβλητη απαλουταμίδη και 2,7% ως N-δεσμεθυλ απαλουταμίδη) και 24% ανακτήθηκαν στα κόπρανα (1,5% της δόσης ως αμετάβλητη απαλουταμίδη και 2% ως N-δεσμεθυλ απαλουταμίδη).
Ο μέσος φαινομενικός όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση της απαλουταμίδης ήταν περίπου 276 L.
Η κάθαρση/φαινόμενος όγκος κατανομής (CL/F) της απαλουταμίδης ήταν 1,3 L/h μετά από εφάπαξ δόση και αυξήθηκε σε 2,0 L/h σε σταθερή κατάσταση μετά από ημερήσια δόση, πιθανώς λόγω αυτο-επαγωγής του CYP3A4. Η επίδραση αυτο-επαγωγής πιθανώς έφτασε στο μέγιστο στη συνιστώμενη δοσολογία, επειδή η έκθεση στην απαλουταμίδη στο εύρος δόσης 30 έως 480 mg είναι δοσο-ανάλογη.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Πρωτεϊνική Σύνδεση
Η απαλουταμίδη συνδέθηκε κατά 96% και η N-δεσμεθυλ απαλουταμίδη κατά 95% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, χωρίς εξάρτηση από τη συγκέντρωση.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Ο μεταβολισμός αποτελεί την κύρια οδό αποβολής της απαλουταμίδης. Η απαλουταμίδη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP2C8 και το CYP3A4 προς τον ενεργό μεταβολίτη, N-δεσμεθυλ απαλουταμίδη. Η συμβολή των CYP2C8 και CYP3A4 στο μεταβολισμό της απαλουταμίδης εκτιμάται σε 58% και 13% μετά από εφάπαξ δόση, αλλά αλλάζει σε 40% και 37% αντίστοιχα σε σταθερή κατάσταση. Η αυτο-επαγωγή του μεταβολισμού που διαμεσολαβείται από το CYP3A4 από την απαλουταμίδη μπορεί να εξηγήσει την αύξηση της ενζυμικής δραστηριότητας του CYP3A4 σε σταθερή κατάσταση.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο μέσος αποτελεσματικός χρόνος ημίσειας ζωής για την απαλουταμίδη σε ασθενείς με NM-CRPC ήταν περίπου 3 ημέρες σε σταθερή κατάσταση.