ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L02BB05 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

APALUTAMIDE

Απαλουταμίδη

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ενδοκρινική θεραπεία, αντι-ανδρογόνα, κωδικός ATC: L02BB05 ### Μηχανισμός δράσης Το apalutamide είναι ένας από στόματος χορηγούμενος, εκλεκτικός αναστολέας του υποδοχέα των ανδρογόνων (AR) που συνδέεται απευθείας στην περιοχή δέσμευσης συνδέτη του …

Εμπορικά Ονόματα

ERLEADA

Ενδείξεις

Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10

clinical_notes

C61 Κακοήθης νεοπλασία του προστάτη

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Μεταστατικός ορμονοευαίσθητος καρκίνος του προστάτη · Μη μεταστατικός, ανθεκτικός στον ευνουχισμό καρκίνος του προστάτη

search Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη arrow_forward

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία

Απαιτείται προσοχή. Παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες. Ενδεχόμενη μείωση δόσης σε 180 mg ή 120 mg.
Ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία Α ή Β κατά Child-Pugh)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης κατά την έναρξη της θεραπείας.
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία C κατά Child-Pugh)

Δεν ενδείκνυται.
Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχει σχετική χρήση.

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
Γυναίκες που είναι ή ενδέχεται να μείνουν έγκυες

ΠληθυσμόςΓυναίκες

warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Επιληπτικές κρίσεις

Πληθυσμόςασθενείς με ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή άλλων προδιαθεσικών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένων μεταξύ άλλων υποκείμενου εγκεφαλικού τραύματος, πρόσφατου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (εντός ενός έτους), πρωτοπαθών όγκων εγκεφάλου ή εγκεφαλικών μεταστάσεων

Το Απαλουταμίδη δεν ενδείκνυται. Εάν παρουσιαστεί επιληπτική κρίση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Απαλουταμίδη, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί οριστικά. Ο κίνδυνος για επιληπτικές κρίσεις ενδέχεται να είναι αυξημένος σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μειώνουν τον ουδό των επιληπτικών κρίσεων.
Πτώσεις και κατάγματα

Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται σχετικά με τον κίνδυνο για πτώσεις και κατάγματα πριν την έναρξη του Απαλουταμίδη και η παρακολούθηση και η διαχείρισή τους θα πρέπει να συνεχίζεται σύμφωνα με τις καθιερωμένες συστάσεις θεραπείας και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χρήσης παραγόντων στόχευσης των οστών.
Ισχαιμική καρδιοπάθεια και ισχαιμικές διαταραχές των αγγείων του εγκεφάλου

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα ισχαιμικής καρδιοπάθειας και ισχαιμικών διαταραχών των αγγείων του εγκεφάλου. Η διαχείριση παραγόντων κινδύνου, όπως η υπέρταση, ο διαβήτης ή η δυσλιπιδαιμία θα πρέπει να βελτιστοποιείται, σύμφωνα με την καθιερωμένη φροντίδα.
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

Η ταυτόχρονη χρήση του apalutamide με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ευαίσθητα υποστρώματα πολλών μεταβολικών ενζύμων ή μεταφορέων (βλ. Αλληλεπιδράσεις) θα πρέπει γενικά να αποφεύγεται εάν η θεραπευτική τους δράση είναι μεγάλης σημασίας για τον ασθενή και δεν μπορούν να πραγματοποιηθούν εύκολα προσαρμογές της δόσης, βάσει της παρακολούθησης της αποτελεσματικότητας ή των συγκεντρώσεων στο πλάσμα.
Ταυτόχρονη χρήση με βαρφαρίνη και κουμαρινικά αντιπηκτικά

Η συγχορήγηση του apalutamide με βαρφαρίνη και κουμαρινικά αντιπηκτικά θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν το Απαλουταμίδη συγχορηγείται με ένα αντιπηκτικό που μεταβολίζεται από το CYP2C9 (όπως η βαρφαρίνη ή η ασενοκουμαρόλη), θα πρέπει επιπροσθέτως να παρακολουθείται ο Διεθνής Κανονικοποιημένος Λόγος (INR) (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Πρόσφατη καρδιαγγειακή νόσος

ΠληθυσμόςΑσθενείς με κλινικά σημαντική καρδιαγγειακή νόσο κατά τους τελευταίους 6 μήνες (συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής/ασταθούς στηθάγχης, του εμφράγματος του μυοκαρδίου, της συμπτωματικής συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, των αρτηριακών ή φλεβικών θρομβοεμβολικών επεισοδίων ή των κλινικά σημαντικών κοιλιακών αρρυθμιών)

Εάν το Απαλουταμίδη συνταγογραφηθεί, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για παράγοντες κινδύνου όπως υπερχοληστερολαιμία, υπερτριγλυκεριδαιμία ή άλλες καρδιομεταβολικές διαταραχές (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία για αυτές τις καταστάσεις, εφόσον απαιτείται, μετά την έναρξη του Απαλουταμίδη, σύμφωνα με τις καθιερωμένες συστάσεις θεραπείας.
Παράταση του διαστήματος QT

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ιστορικό ή παράγοντες κινδύνου για παράταση του διαστήματος QT, καθώς και σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία ενδέχεται να παρατείνουν το διάστημα QT

Οι ιατροί θα πρέπει να αξιολογούν την αναλογία οφέλους-κινδύνου, συμπεριλαμβανομένης της πιθανότητας εμφάνισης κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (Torsade de pointes) πριν την έναρξη του Απαλουταμίδη.
Σοβαρές Δερματικές Ανεπιθύμητες Ενέργειες (SCARs)

Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν DRESS ή SJS/TEN. Εάν παρατηρηθούν αυτά τα συμπτώματα, το Απαλουταμίδη θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και οι ασθενείς θα πρέπει να αναζητήσουν άμεση ιατρική συμβουλή. Το Απαλουταμίδη δεν πρέπει να ξεκινά εκ νέου σε ασθενείς που παρουσίασαν DRESS ή SJS/TEN οποιαδήποτε στιγμή ενόσω λάμβαναν Απαλουταμίδη και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο εναλλακτικής θεραπείας.
Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)

Σε περίπτωση οξείας έναρξης και/ή ανεξήγητης επιδείνωσης των πνευμονικών συμπτωμάτων, η θεραπεία με apalutamide θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά εν αναμονή περαιτέρω διερεύνησης αυτών των συμπτωμάτων. Εάν διαγνωστεί ILD, το apalutamide θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά και να ξεκινά κατάλληλη θεραπεία, ως είναι απαραίτητο (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Έκδοχα (Νάτριο)

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) στη δόση των 240 mg (4 δισκία), είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Ισχυροί αναστολείς του CYP2C8 (π.χ. γεμφιβροζίλη, κλοπιδογρέλη)
προσοχή

Μείωση της Cmax του apalutamide κατά 21% και αύξηση της AUC κατά 68%. Μείωση της Cmax των δραστικών τμημάτων κατά 21% και αύξηση της AUC κατά 45%.

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της αρχικής δόσης, αλλά να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης του Απαλουταμίδη με βάση την ανοχή.
Ήπιοι ή μέτριοι αναστολείς του CYP2C8
χωρίς προσαρμογή

Δεν αναμένεται να επηρεάσουν την έκθεση στο apalutamide.
Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη, κλαριθρομυκίνη)
προσοχή

Μείωση της Cmax του apalutamide κατά 22% ενώ η AUC ήταν παρόμοια. Παρόμοια επίδραση στα δραστικά τμήματα.

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της αρχικής δόσης, αλλά να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης του Απαλουταμίδη με βάση την ανοχή.
Ασθενείς ή μέτριοι αναστολείς του CYP3A4
χωρίς προσαρμογή

Δεν αναμένεται να επηρεάσουν την έκθεση στο apalutamide.
Επαγωγείς του CYP3A4 ή του CYP2C8
χωρίς προσαρμογή

Δεν αναμένεται να έχουν κλινικά σχετικές επιδράσεις στην φαρμακοκινητική του apalutamide και των δραστικών τμημάτων.
Υποστρώματα του CYP2B6 (π.χ. εφαβιρένζη)
προσοχή

Άγνωστο. Ενδεχόμενη απώλεια αποτελεσματικότητας του υποστρώματος.

ΣύστασηΠαρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες και απώλεια αποτελεσματικότητας. Ενδεχομένως προσαρμογές δόσης του υποστρώματος.
Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως από CYP3A4 (π.χ. δαρουναβίρη, φελοδιπίνη, μιδαζολάμη, σιμβαστατίνη)
προσοχή

Χαμηλότερη έκθεση (μείωση AUC μιδαζολάμης κατά 92%).

ΣύστασηΣυνιστάται αντικατάσταση ή αξιολόγηση απώλειας αποτελεσματικότητας. Ενδεχομένως προσαρμογές της δόσης του υποστρώματος.
Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως από CYP2C19 (π.χ. διαζεπάμη, ομεπραζόλη)
προσοχή

Χαμηλότερη έκθεση (μείωση AUC ομεπραζόλης κατά 85%).

ΣύστασηΣυνιστάται αντικατάσταση ή αξιολόγηση απώλειας αποτελεσματικότητας. Ενδεχομένως προσαρμογές της δόσης του υποστρώματος.
Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως από CYP2C9 (π.χ. βαρφαρίνη, φαινυτοΐνη)
προσοχή

Χαμηλότερη έκθεση (μείωση AUC της S-βαρφαρίνης κατά 46%).

ΣύστασηΣυνιστάται αντικατάσταση ή αξιολόγηση απώλειας αποτελεσματικότητας. Ενδεχομένως προσαρμογές της δόσης του υποστράτου. Εάν χορηγείται βαρφαρίνη, παρακολούθηση του INR.
Υποστρώματα της UGT (π.χ. λεβοθυροξίνη, βαλπροϊκό οξύ)
προσοχή

Χαμηλότερη έκθεση.

ΣύστασηΑξιολόγηση για απώλεια αποτελεσματικότητας του υποστρώματος. Ενδεχομένως προσαρμογές της δόσης του υποστρώματος.
Υποστρώματα της P-gp (π.χ. κολχικίνη, ετεξιλική δαβιγατράνη, διγοξίνη)
προσοχή

Χαμηλότερη έκθεση (μείωση AUC φεξοφεναδίνης κατά 30%).

ΣύστασηΑξιολόγηση για απώλεια αποτελεσματικότητας του υποστρώματος. Ενδεχομένως προσαρμογές της δόσης του υποστρώματος.
Υποστρώματα της BCRP ή του OATP1B1 (π.χ. λαπατινίμπη, μεθοτρεξάτη, ροσουβαστατίνη, ρεπαγλινίδη)
προσοχή

Χαμηλότερη έκθεση (μείωση AUC ροσουβαστατίνης κατά 41%).

ΣύστασηΑξιολόγηση για απώλεια αποτελεσματικότητας του υποστρώματος. Ενδεχομένως προσαρμογές της δόσης του υποστρώματος.
οξική λευπρολίδη (ανάλογο της GnRH)
χωρίς προσαρμογή

Καμία εμφανής επίδραση στην έκθεση στη λευπρολίδη.
Φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QT (π.χ. κινιδίνη, δισοπυραμίδη, αμιωδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιβουτιλίδη, μεθαδόνη, μοξιφλοξασίνη, αλοπεριδόλη)
προσοχή

Ενδεχόμενη παράταση του διαστήματος QT.

ΣύστασηΝα αξιολογείται προσεκτικά η ταυτόχρονη χρήση.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Αίμα

Ουδετεροπενία
Ακοκκιοκυτταραιμία

Ενδοκρινικό

Υποθυρεοειδισμός

Μεταβολισμός

Μειωμένη όρεξη
Υπερχοληστερολαιμία
Υπερτριγλυκεριδαιμία
Μειωμένο σωματικό βάρος

Νευρικό

Δυσγευσία
Ισχαιμικές διαταραχές αγγείων εγκεφάλου
Επιληπτική κρίση
Σύνδρομο ανήσυχων ποδιών

Καρδιά

Ισχαιμική καρδιοπάθεια
Παράταση διαστήματος QT

Αγγειακές

Έξαψη
Υπέρταση

Αναπνευστικό

Διάμεση πνευμονοπάθεια

Γαστρεντερικό

Διάρροια

Δέρμα

Δερματικό εξάνθημα
Κνησμός
Αλωπεκία
Σύνδρομο DRESS

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Σύνδρομο Stevens-Johnson/τοξική επιδερμική νεκρόλυση (SJS/TEN)
Λειχηνοειδές εξάνθημα

Μυοσκελετικό

Κάταγμα
Αρθραλγία
Μυϊκός σπασμός

Γενικές

Κόπωση

Τραυματισμοί

Πτώση

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έξαψη

Αγγειακές

Πολύ συχνές
Αρθραλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Δερματικό εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Κάταγμα

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Μειωμένη όρεξη

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Μειωμένο σωματικό βάρος

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Πτώση

Τραυματισμοί

Πολύ συχνές
Υπέρταση

Αγγειακές

Πολύ συχνές
Αλωπεκία

Δέρμα

Συχνές
Δυσγευσία

Νευρικό

Συχνές
Ισχαιμικές διαταραχές αγγείων εγκεφάλου

Νευρικό

Συχνές
Ισχαιμική καρδιοπάθεια

Καρδιά

Συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Συχνές
Μυϊκός σπασμός

Μυοσκελετικό

Συχνές
Ουδετεροπενία

Αίμα

Συχνές
Υπερτριγλυκεριδαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπερχοληστερολαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υποθυρεοειδισμός

Ενδοκρινικό

Συχνές
Επιληπτική κρίση

Νευρικό

Όχι συχνές
Σύνδρομο ανήσυχων ποδιών

Νευρικό

Όχι συχνές
Ακοκκιοκυτταραιμία

Αίμα

Μη γνωστές
Διάμεση πνευμονοπάθεια

Αναπνευστικό

Μη γνωστές
Λειχηνοειδές εξάνθημα

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Μη γνωστές
Παράταση διαστήματος QT

Καρδιά

Μη γνωστές
Σύνδρομο DRESS

Δέρμα

Μη γνωστές
Σύνδρομο Stevens-Johnson/τοξική επιδερμική νεκρόλυση (SJS/TEN)

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Μη γνωστές

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more

Κύηση
Αντενδείκνυται

Το Απαλουταμίδη αντενδείκνυται σε γυναίκες που είναι ή ενδέχεται να μείνουν έγκυες (βλ. Αντενδείξεις). Βάσει μίας μελέτης αναπαραγωγής σε ζώα και του μηχανισμού δράσης του, το Απαλουταμίδη μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο και απώλεια κύησης όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία από τη χρήση του Απαλουταμίδη σε έγκυες γυναίκες.
Γαλουχία
Αποφεύγεται

Δεν είναι γνωστό εάν το apalutamide/οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα. Δεν μπορεί να αποκλειστεί κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει. Το Απαλουταμίδη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.
Γονιμότητα
Με προσοχή

Με βάση μελέτες σε ζώα, το Απαλουταμίδη μπορεί να μειώσει τη γονιμότητα σε άνδρες με δυνατότητα αναπαραγωγής (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

e911_emergency

Υπερδοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Αντιμετώπιση

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η θεραπεία με Απαλουταμίδη θα πρέπει να διακόπτεται και θα πρέπει να λαμβάνονται γενικά υποστηρικτικά μέτρα έως ότου περιοριστεί ή αποδράμει η κλινική τοξικότητα.

directions_car

Επίδραση στην οδήγηση

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Επηρεάζει την οδήγησηΠιθανώς

Ωστόσο, έχουν αναφερθεί επιληπτικές κρίσεις σε ασθενείς που λαμβάνουν Απαλουταμίδη. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο αυτό σε σχέση με την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων.

science

Έκδοχα

ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1

expand_more

Πυρήνας δισκίου

Κολλοειδές άνυδρο οξείδιο του πυριτίου

Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη

Οξική ηλεκτρική υπρομελλόζη

Μαγνήσιο στεατικό

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (πυριτιοποιημένη)

Επικάλυψη με λεπτό υμένιο

Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172)

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)

Πολυαιθυλενογλυκόλη

Πολυβινυλαλκοόλη (μερικώς υδρολυμένη)

Τάλκης

Τιτανίου διοξείδιο (E171)

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ενδοκρινική θεραπεία, αντι-ανδρογόνα, κωδικός ATC: L02BB05

Μηχανισμός δράσης

Το apalutamide είναι ένας από στόματος χορηγούμενος, εκλεκτικός αναστολέας του υποδοχέα των ανδρογόνων (AR) που συνδέεται απευθείας στην περιοχή δέσμευσης συνδέτη του AR. Το apalutamide αποτρέπει την πυρηνική μετατόπιση του AR, αναστέλλει τη σύνδεση με το DNA, εμποδίζει τη μεσολαβούμενη από τον AR μεταγραφή και δεν έχει δράση αγωνιστή του υποδοχέα των ανδρογόνων. Η θεραπεία με apalutamide μειώνει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων και αυξάνει την απόπτωση, οδηγώντας σε ισχυρή αντινεοπλασματική δράση. Ένας σημαντικός μεταβολίτης, το N-desmethyl apalutamide, επέδειξε το ένα τρίτο της δράσης του apalutamide in vitro.

Μείωση Ειδικού Προστατικού Αντιγόνου (PSA)

Το apalutamide 240 mg ημερησίως σε συνδυασμό με ADT σε ασθενείς με mHSPC (στη μελέτη TITAN) μείωσε το PSA σε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα (<0,2 ng/ml) οποιαδήποτε στιγμή στο 68% των ασθενών σε σύγκριση με το 32% των ασθενών που έλαβαν μόνο ADT. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι το μη ανιχνεύσιμο PSA για ασθενείς που έλαβαν apalutamide σε συνδυασμό με ADT ήταν 1,9 μήνες. Το apalutamide σε συνδυασμό με ADT οδήγησε σε μείωση ≥ 50% του PSA από την αρχική κατάσταση οποιαδήποτε στιγμή στο 90% των ασθενών σε σύγκριση με το 55% των ασθενών που έλαβαν μόνο ADT. Το apalutamide 240 mg ημερησίως σε συνδυασμό με ADT σε ασθενείς με nmCRPC (στη μελέτη SPARTAN) μείωσε το PSA σε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα (<0,2 ng/ml) οποιαδήποτε στιγμή στο 38% των ασθενών σε σύγκριση με κανέναν από τους ασθενείς (0%) που έλαβαν μόνο ADT. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι το μη ανιχνεύσιμο PSA για ασθενείς που έλαβαν apalutamide σε συνδυασμό με ADT ήταν 2,8 μήνες. Το apalutamide σε συνδυασμό με ADT οδήγησε σε μείωση ≥ 50% του PSA από την αρχική κατάσταση οποιαδήποτε στιγμή στο 90% των ασθενών σε σύγκριση με το 2,2% των ασθενών που έλαβαν μόνο ADT.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Η επίδραση του apalutamide 240 mg άπαξ ημερησίως στο διάστημα QTc αξιολογήθηκε σε μία ανοιχτού σχεδιασμού, μη ελεγχόμενη, πολυκεντρική, ενός σκέλους ειδική για το QT μελέτη σε 45 ασθενείς με CRPC. Στην σταθερή κατάσταση, η μέγιστη μέση αλλαγή από την αρχική κατάσταση του QTcF ήταν 12,4 ms (αμφίπλευρο 90% ανώτερο CI: 16,0 ms). Μία ανάλυση έκθεσης-QT υπέδειξε μία εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση αύξηση στο QTcF για το apalutamide και τον ενεργό μεταβολίτη του.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του apalutamide τεκμηριώθηκαν σε δύο Φάσης 3 τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, τη Μελέτη ARN-509-003 (nmCRPC) και τη Μελέτη 56021927PCR3002 (mHSPC).

TITAN: Μεταστατικός ορμονοευαίσθητος καρκίνος του προστάτη (mHSPC) Η TITAN ήταν μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυεθνική, πολυκεντρική κλινική μελέτη στην οποία 1.052 ασθενείς με mHSPC τυχαιοποιήθηκαν (1:1) σε λήψη είτε από στόματος χορηγούμενου apalutamide στη δόση των 240 mg άπαξ ημερησίως (N = 525) ή εικονικού φαρμάκου άπαξ ημερησίως (N = 527). Όλοι οι ασθενείς απαιτούνταν να έχουν τουλάχιστον μία οστική μετάσταση στο σπινθηρογράφημα οστών με Τεχνήτιο99m. Οι ασθενείς αποκλείονταν αν η θέση των μεταστάσεων περιοριζόταν είτε στους λεμφαδένες ή στα σπλάχνα (π.χ. ήπαρ ή πνεύμονας). Όλοι οι ασθενείς στη μελέτη TITAN έλαβαν παράλληλα θεραπεία με ανάλογο της GnRH ή είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε αμφοτερόπλευρη ορχεκτομή. Περίπου 11% των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με δοσεταξέλη (το μέγιστο 6 κύκλοι, τελευταία δόση ≤2 μήνες πριν από την τυχαιοποίηση και διατήρηση της ανταπόκρισης πριν από την τυχαιοποίηση). Στα κριτήρια αποκλεισμού περιλαμβάνονταν γνωστές εγκεφαλικές μεταστάσεις, προηγούμενη θεραπεία με άλλα αντι-ανδρογόνα επόμενης γενιάς (π.χ., ενζαλουταμίδη), αναστολείς του CYP17 (π.χ., οξική αμπιρατερόνη), ανοσοθεραπεία (π.χ., sipuleucel-T), ραδιοφαρμακευτικούς παράγοντες ή άλλες θεραπείες για τον καρκίνο του προστάτη, ή ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή πάθηση που μπορεί να δημιουργήσει προδιάθεση για επιληπτική κρίση. Η διαστρωμάτωση των ασθενών έγινε με βάση τη βαθμολογία Gleason κατά τη διάγνωση, την προηγούμενη χρήση δοσεταξέλης και την γεωγραφική περιοχή. Κατάλληλοι για συμμετοχή στη μελέτη ήταν οι ασθενείς με mHSPC τόσο υψηλού όσο και χαμηλού φορτίου νόσου. Η υψηλού φορτίου νόσος ορίστηκε ως είτε σπλαχνικές μεταστάσεις και τουλάχιστον 1 οστική βλάβη ή τουλάχιστον 4 οστικές βλάβες, με τουλάχιστον 1 οστική βλάβη εκτός της σπονδυλικής στήλης ή της πυέλου. Η χαμηλού φορτίου νόσος ορίστηκε ως η παρουσία οστικής βλάβης(-ών) που δεν πληροί(-ούν) τον ορισμό της νόσου υψηλού φορτίου. Τα ακόλουθα δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά της νόσου των ασθενών κατά την έναρξη ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 68 έτη (εύρος 43-94) και το 23% των ασθενών ήταν 75 ετών και άνω. Η φυλετική κατανομή ήταν 68% Καυκάσιοι, 22% Ασιάτες και 2% Μαύροι. Το 63% των ασθενών είχαν νόσο υψηλού φορτίου και το 37% είχαν νόσο χαμηλού φορτίου. Το 16% των ασθενών είχαν υποβληθεί στο παρελθόν σε χειρουργική επέμβαση, ακτινοθεραπεία του προστάτη ή και στα δύο. Οι πλειοψηφία των ασθενών είχαν βαθμολογία Gleason 7 ή υψηλότερη (92%). Το 68% των ασθενών είχαν λάβει στο παρελθόν θεραπεία με ένα αντι-ανδρογόνο πρώτης γενιάς για μη μεταστατική νόσο. Παρόλο που τα κριτήρια για την ανθεκτικότητα στον ευνουχισμό δεν καθορίστηκαν κατά την έναρξη, το 94% των ασθενών παρουσίασαν μείωση στο ειδικό προστατικό αντιγόνο (PSA) από την έναρξη της θεραπείας στέρησης ανδρογόνων (ADT) έως την πρώτη δόση του apalutamide ή του εικονικού φαρμάκου. Όλοι οι ασθενείς, εκτός από έναν στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, είχαν βαθμολογία Λειτουργικής Κατάστασης κατά Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 ή 1 κατά την είσοδο στη μελέτη. Στους ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία της μελέτης (N = 271 για το εικονικό φάρμακο και N = 170 για το Απαλουταμίδη), η πιο συχνή αιτία της διακοπής και στα δύο σκέλη ήταν η εξέλιξη της νόσου. Ένα μεγαλύτερο ποσοστό (73%) ασθενών υπό εικονικό φάρμακο έλαβαν επακόλουθη αντινεοπλασματική θεραπεία σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Απαλουταμίδη (54%).

Τα κύρια μέτρα έκβασης της αποτελεσματικότητας της μελέτης ήταν η συνολική επιβίωση (OS) και η επιβίωση χωρίς ακτινολογική εξέλιξη (rPFS). Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα από τη μελέτη TITAN συνοψίζονται στον Πίνακα 2 και στις Εικόνες 1 και 2.

Πίνακας 2: Σύνοψη των αποτελεσμάτων για την αποτελεσματικότητα - Πληθυσμός mHSPC με πρόθεση θεραπείας (TITAN)

Καταληκτικό σημείο	Απαλουταμίδη N=525	Εικονικό φάρμακο N=527
Πρωτεύουσα συνολική επιβίωσηα
Θάνατοι (%)	83 (16%)	117 (22%)
Διάμεση επιβίωση, μήνες (95% CI)	NE (NE, NE)	NE (NE, NE)
Αναλογία κινδύνου (95% CI)β	0,671 (0,507, 0,890)
Τιμή pγ	0,0053
Επικαιροποιημένη συνολική επιβίωσηδ
Θάνατοι (%)	170 (32%)	235 (45%)
Διάμεση επιβίωση, μήνες (95% CI)	NE (NE, NE)	52 (42, NE)
Αναλογία κινδύνου (95% CI)β	0,651 (0,534, 0,793)
Τιμή pγ,ε	<0,0001
Επιβίωση χωρίς ακτινολογική εξέλιξη
Εξέλιξη της νόσου ή θάνατος (%)	134 (26%)	231 (44%)
Διάμεση, μήνες (95% CI)	NE (NE, NE)	22,08 (18,46, 32,92)
Αναλογία κινδύνου (95% CI)β	0,484 (0,391, 0,600)
Τιμή pγ	<0,0001

α Αυτό βασίζεται στην προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση με ένα διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 22 μηνών. β Η αναλογία κινδύνου προέρχεται από διαστρωματωμένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων. Η αναλογία κινδύνου < 1 ευνοεί τη δραστική θεραπεία. γ Η τιμή p προέρχεται από τον έλεγχο log-rank με διαστρωμάτωση με βάση τη βαθμολογία Gleason κατά τη διάγνωση (≤ 7 έναντι > 7), την γεωγραφική περιοχή (ΒΑ/ΕΕ έναντι άλλων χωρών) και την προηγούμενη χρήση δοσεταξέλης (Ναι έναντι Όχι). δ Διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 44 μηνών. ε Αυτή η τιμή p είναι ονομαστική, αντί της χρήσης για τυπικές στατιστικές δοκιμές. NE=μη εκτιμήσιμη

Καταδείχθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση της OS και της rPFS στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη Απαλουταμίδη σε σύγκριση με τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη εικονικού φαρμάκου στην πρωτεύουσα ανάλυση. Μια επικαιροποιημένη ανάλυση OS διενεργήθηκε κατά τη στιγμή της τελικής ανάλυσης της μελέτης όταν παρατηρήθηκαν 405 θάνατοι με μία διάμεση παρακολούθηση 44 μηνών. Τα αποτελέσματα αυτής της επικαιροποιημένης ανάλυσης ήταν συνεπή με αυτά της προκαθορισμένης ενδιάμεσης ανάλυσης. Καταδείχθηκε βελτίωση στην OS παρόλο που το 39% των ασθενών στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου πέρασαν στη λήψη Απαλουταμίδη, με μία διάμεση θεραπεία 15 μηνών στο πέρασμα σε Απαλουταμίδη. Παρατηρήθηκε σταθερή βελτίωση της rPFS σε όλες τις υποομάδες ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των υποομάδων με βάση την υψηλού ή χαμηλού φορτίου νόσο, το μεταστατικό στάδιο κατά τη διάγνωση (Μ0 ή Μ1), την προηγούμενη χρήση δοσεταξέλης (ναι ή όχι), την ηλικία (< 65, ≥ 65 ή ≥ 75 ετών), το αρχικό PSA άνω του διάμεσου επιπέδου (ναι ή όχι) και τον αριθμό των οστικών βλαβών (≤ 10 ή > 10). Παρατηρήθηκε σταθερή βελτίωση στην OS σε όλες τις υποομάδες ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των υποομάδων με βάση την υψηλού ή χαμηλού φορτίου νόσο, το στάδιο μετάστασης κατά τη διάγνωση (Μ0 ή Μ1), και τη βαθμολογία Gleason κατά τη διάγνωση (≤ 7 έναντι > 7).

Η θεραπεία με Απαλουταμίδη οδήγησε σε στατιστικά σημαντική καθυστέρηση της έναρξης κυτταροτοξικής θεραπείας (HR = 0,391, CI = 0,274, 0,558, p < 0,0001), έχοντας ως αποτέλεσμα τη μείωση κατά 61% του κινδύνου για τους συμμετέχοντες στο σκέλος θεραπείας έναντι του σκέλους του εικονικού φαρμάκου.

SPARTAN: Μη μεταστατικός, ανθεκτικός στον ευνουχισμό καρκίνος τους προστάτη (nmCRPC) Συνολικά 1.207 ασθενείς με NM-CRPC τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 2:1 προκειμένου να λάβουν είτε apalutamide από στόματος σε δόση 240 mg άπαξ ημερησίως σε συνδυασμό με θεραπεία αποκλεισμού ανδρογόνων (ADT) (φαρμακευτικός ευνουχισμός ή προηγούμενος χειρουργικός ευνουχισμός), είτε εικονικού φαρμάκου μαζί με ADT σε μια πολυκεντρική, διπλά τυφλή κλινική μελέτη (ARN-509-003). Οι συμμετέχοντες που εντάχθηκαν στη μελέτη είχαν Χρόνο Διπλασιασμού του Ειδικού Προστατικού Αντιγόνου (PSA) (PSADT) ≤ 10 μήνες και θεωρούνταν υψηλού κινδύνου για επικείμενη μεταστατική νόσο και θάνατο από τον καρκίνο του προστάτη. Όλοι οι συμμετέχοντες που δεν είχαν υποβληθεί σε χειρουργικό ευνουχισμό έλαβαν ADT συνεχώς καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης. Τα αποτελέσματα για το PSA ήταν τυφλοποιημένα και δεν χρησιμοποιήθηκαν για τη διακοπή της θεραπείας. Οι συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν σε καθένα από τα σκέλη της μελέτης μπορούσαν να συνεχίσουν τη θεραπεία έως την εξέλιξη της νόσου, επιβεβαιωμένη με τυφλοποιημένη κεντρική απεικονιστική αξιολόγηση (BICR), την έναρξη νέας θεραπείας, την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας ή την απόσυρση από τη μελέτη. Τα ακόλουθα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου των ασθενών κατά την έναρξη ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 74 έτη (εύρος 48-97) και το 26% των ασθενών ήταν 80 ετών και άνω. Η φυλετική κατανομή ήταν 66% Καυκάσιοι, 5,6% Μαύροι, 12% Ασιάτες και 0,2% άλλης φυλής. Το εβδομήντα επτά τοις εκατό (77%) των συμμετεχόντων στα δύο σκέλη θεραπείας είχαν υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση ή ακτινοθεραπεία στον προστάτη στο παρελθόν. Οι περισσότεροι συμμετέχοντες είχαν βαθμολογία Gleason 7 ή μεγαλύτερη (81%). Το δεκαπέντε τοις εκατό (15%) των συμμετεχόντων είχαν πυελικούς λεμφαδένες < 2 cm κατά την ένταξη στη μελέτη. Το εβδομήντα τρία τοις εκατό (73%) των συμμετεχόντων είχαν λάβει στο παρελθόν θεραπεία με ένα αντι-ανδρογόνο πρώτης γενιάς, το 69% των συμμετεχόντων έλαβαν bicalutamide και το 10% των συμμετεχόντων flutamide. Όλοι οι συμμετέχοντες που εντάχθηκαν στη μελέτη επιβεβαιώθηκε ότι δεν είχαν μεταστατική νόσο με τυφλοποιημένη κεντρική απεικονιστική αξιολόγηση και είχαν βαθμολογία Λειτουργικής Κατάστασης κατά Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 ή 1 κατά την ένταξη στη μελέτη. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς μετάσταση (MFS), που ορίστηκε ως το χρονικό διάστημα από την τυχαιοποίηση έως τη στιγμή των πρώτων ενδείξεων επιβεβαιωμένης μέσω BICR απομακρυσμένης μετάστασης σε οστά ή σε μαλακά μόρια ή έως το θάνατο οποιασδήποτε αιτιολογίας, αναλόγως με το τι συνέβη πρώτο. Η θεραπεία με Απαλουταμίδη βελτίωσε σημαντικά την MFS. Το Απαλουταμίδη μείωσε το σχετικό κίνδυνο απομακρυσμένης μετάστασης ή θανάτου κατά 70%, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (HR = 0,30; 95% CI: 0,24, 0,36; p < 0,0001). Η διάμεση MFS για το Απαλουταμίδη ήταν 41 μήνες και για το εικονικό φάρμακο ήταν 16 μήνες. Παρατηρήθηκε συνεπής βελτίωση στην MFS με το Απαλουταμίδη σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων της ηλικίας, της φυλής, της περιοχής του κόσμου, της κατάστασης των λεμφαδένων, του αριθμού των προηγούμενων ορμονικών θεραπειών, της τιμής του PSA κατά την έναρξη, του χρόνου διπλασιασμού του PSA, της κατάστασης κατά ECOG κατά την έναρξη και της χρήσης παραγόντων στόχευσης των οστών. Λαμβάνοντας υπόψη όλα τα δεδομένα, οι συμμετέχοντες που έλαβαν Απαλουταμίδη και ADT παρουσίασαν σημαντική βελτίωση συγκριτικά με τους συμμετέχοντες που έλαβαν μόνο ADT αναφορικά με τα ακόλουθα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία του χρόνου έως τη μετάσταση (HR = 0,28; 95% CI: 0,23, 0,34; P < 0,0001), της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) (HR = 0,30, 95% CI: 0,25, 0,36, p < 0,0001), του χρόνου έως τη συμπτωματική εξέλιξη της νόσου (HR = 0,57, 95% CI: 0,44, 0,73, p < 0,0001), της συνολικής επιβίωσης (OS) (HR = 0,78, 95% CI: 0,64, 0,96, p = 0,0161) και του χρόνου έως την έναρξη της κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας (HR = 0,63; 95% CI: 0,49, 0,81; p = 0,0002). Ο χρόνος έως τη συμπτωματική εξέλιξη της νόσου ορίστηκε ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την εμφάνιση συμβάντος σχετιζόμενου με τον σκελετό, πόνο / συμπτώματα που απαιτούν την έναρξη νέας συστηματικής αντικαρκινικής θεραπείας ή τοπικοπεριοχική εξέλιξη του όγκου που απαιτεί ακτινοβόληση / χειρουργική επέμβαση. Παρόλο που ο συνολικός αριθμός συμβάντων ήταν μικρός, η διαφορά μεταξύ των δύο σκελών ήταν επαρκώς μεγάλη ώστε να επιτευχθεί στατιστική σημαντικότητα. Η θεραπεία με Απαλουταμίδη μείωσε τον κίνδυνο συμπτωματικής εξέλιξης της νόσους κατά 43% συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (HR = 0,567; 95% CI: 0,443, 0,725; p < 0,0001). Ο διάμεσος χρόνος έως την πρόοδο των συμπτωμάτων δεν επετεύχθη σε καμία από τις ομάδες θεραπείας. Με διάμεση περίοδο παρακολούθησης 52,0 μηνών, τα αποτελέσματα κατέδειξαν ότι η θεραπεία με Απαλουταμίδη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο θανάτου κατά 22% συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (HR = 0,784; 95% CI: 0,643, 0,956; αμφίπλευρη p = 0,0161). Η διάμεση OS ήταν 73,9 μήνες για το σκέλος του Απαλουταμίδη και 59,9 μήνες για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Το προ-καθορισμένο άλφα όριο (p ≤ 0,046) ξεπεράστηκε και επετεύχθη στατιστική σημαντικότητα. Η βελτίωση αυτή καταδείχθηκε παρόλο που το 19% των ασθενών στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου έλαβαν Απαλουταμίδη ως επόμενη θεραπεία. Η θεραπεία με Απαλουταμίδη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο έναρξης κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας κατά 37% συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (HR = 0,629; 95% CI: 0,489, 0,808; p = 0,0002) καταδεικνύοντας στατιστικά σημαντική βελτίωση για το Απαλουταμίδη έναντι του εικονικού φαρμάκου. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη της κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας δεν επετεύχθη σε κανένα από τα σκέλη θεραπείας. Η PFS-2, οριζόμενη ως το χρονικό διάστημα έως τον θάνατο ή την εξέλιξη της νόσου βάσει του PSA, της ακτινολογικής εξέλιξης ή της προόδου των συμπτωμάτων κατά ή μετά την πρώτη επόμενη θεραπεία, ήταν μεγαλύτερη για τους συμμετέχοντες που έλαβαν Απαλουταμίδη, σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα κατέδειξαν μία μείωση 44% στον κίνδυνο της PFS-2 με το Απαλουταμίδη έναντι του εικονικού φαρμάκου (HR = 0,565, 95% CI: 0,471, 0,677; p < 0,0001). Δεν παρατηρήθηκαν επιβλαβείς επιδράσεις στη συνολική σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής με την προσθήκη του Απαλουταμίδη στο ADT και παρατηρήθηκε μία μικρή αλλά όχι κλινικά σημαντική διαφορά στη μεταβολή από την έναρξη της μελέτης υπέρ του Απαλουταμίδη κατά την ανάλυση της συνολικής βαθμολογίας και των βαθμολογιών σε επιμέρους κλίμακες της Λειτουργικής Αξιολόγησης της Αντινεοπλασματικής Θεραπείας για τον Προστάτη (FACT-P).

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Απαλουταμίδη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον καρκίνο του προστάτη προχωρημένου σταδίου. (βλ. Δοσολογία) για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

Φαρμακοκινητική

Μετά από χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων άπαξ ημερησίως, η έκθεση στο apalutamide (Cmax και περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης [AUC]) αυξήθηκε με τρόπο ανάλογο της δόσης στο δοσολογικό εύρος 30 έως 480 mg. Μετά από χορήγηση 240 mg άπαξ ημερησίως, σταθεροποιημένη κατάσταση για το apalutamide επιτεύχθηκε έπειτα από 4 εβδομάδες και η μέση αναλογία συσσώρευσης ήταν σχεδόν 5-πλάσια σε σχέση με την εφάπαξ δόση. Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, οι μέσες τιμές (CV%) των Cmax και AUC για το apalutamide ήταν 6 µg/ml (28%) και 100 µg.h/ml (32%), αντίστοιχα. Οι ημερήσιες διακυμάνσεις των συγκεντρώσεων του apalutamide στο πλάσμα ήταν χαμηλές, με μέσο λόγο μέγιστων προς ελάχιστων τιμών 1,63. Παρατηρήθηκε αύξηση της φαινομενικής κάθαρσης (CL/F) με τις επαναλαμβανόμενες δόσεις, πιθανώς λόγω επαγωγής του μεταβολισμού του ίδιου του apalutamide. Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, οι μέσες τιμές (CV%) των Cmax και AUC για τον κύριο δραστικό μεταβολίτη, το N-desmethyl apalutamide, ήταν 5,9 µg/ml (18%) και 124 µg.h/ml (19%), αντίστοιχα. Το N-desmethyl apalutamide χαρακτηρίζεται από επίπεδο προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου σε σταθεροποιημένη κατάσταση, με μέσο λόγο μέγιστων προς ελάχιστων τιμών 1,27. Ο μέσος λόγος (CV%) της AUC του μεταβολίτη προς την AUC του αρχικού φαρμάκου για το N-desmethyl apalutamide μετά από χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων ήταν περίπου 1,3 (21%). Με βάση τη συστηματική έκθεση, τη σχετική δραστικότητα και τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες, το N-desmethyl apalutamide συνέβαλε πιθανώς στην κλινική δράση του apalutamide.

Απορρόφηση

Μετά τη χορήγηση από στόματος, ο διάμεσος χρόνος έως την επίτευξη μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα (tmax) ήταν 2 ώρες (εύρος: 1 έως 5 ώρες). Η μέση απόλυτη από στόματος βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 100%, κάτι που σημαίνει ότι το apalutamide απορροφάται πλήρως μετά τη χορήγηση από στόματος. Η χορήγηση apalutamide σε υγιή άτομα σε κατάσταση νηστείας και με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά δεν οδήγησε σε κλινικά σημαντικές μεταβολές της Cmax και της AUC. Ο διάμεσος χρόνος έως την επίτευξη του tmax παρατάθηκε περίπου κατά 2 ώρες με την τροφή (βλ. Δοσολογία). Το apalutamide δεν υφίσταται ιονισμό υπό σχετικές συνθήκες φυσιολογικού pH, συνεπώς, οι παράγοντες μείωσης των οξέων (π.χ., αναστολείς της αντλίας πρωτονίων, ανταγωνιστές των υποδοχέων H2, αντιόξινα) δεν αναμένεται να επηρεάσουν τη διαλυτότητα και τη βιοδιαθεσιμότητα του apalutamide. In vitro, το apalutamide και ο μεταβολίτης του N-desmethyl είναι υποστρώματα της P-gp. Καθώς το apalutamide απορροφάται πλήρως μετά τη χορήγηση από στόματος, η P-gp δεν περιορίζει την απορρόφηση του apalutamide και, ως εκ τούτου, η αναστολή ή η επαγωγή της P-gp δεν αναμένεται να επηρεάσει τη βιοδιαθεσιμότητα του apalutamide.

Κατανομή

Ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής του apalutamide σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι περίπου 276 l. Ο όγκος κατανομής του apalutamide είναι μεγαλύτερος από τον συνολικό όγκο ύδατος του οργανισμού, γεγονός ενδεικτικό της εκτεταμένης εξωαγγειακής κατανομής. Το apalutamide και το N-desmethyl apalutamide συνδέονται κατά 96% και 95% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, αντίστοιχα, και κυρίως με τη λευκωματίνη ορού, ανεξαρτήτως της συγκέντρωσης.

Βιομετασχηματισμός

Μετά τη χορήγηση από στόματος εφάπαξ δόσης apalutamide 240 mg σημασμένης με 14C, το apalutamide, ο δραστικός μεταβολίτης N-desmethyl apalutamide και ένας μη δραστικός μεταβολίτης καρβοξυλικού οξέος ευθύνονταν για τη μεγαλύτερη ποσότητα ραδιενέργειας14C στο πλάσμα, αντιπροσωπεύοντας το 45%, το 44% και το 3%, αντίστοιχα, της συνολικής 14C-AUC. Ο μεταβολισμός είναι η κύρια οδός αποβολής του apalutamide. Μεταβολίζεται κυρίως από το CYP2C8 και το CYP3A4 προς σχηματισμό N-desmethyl apalutamide. Το apalutamide και το N-desmethyl apalutamide μεταβολίζονται περαιτέρω προς σχηματισμό του μη δραστικού μεταβολίτη καρβοξυλικού οξέος από την καρβοξυλεστεράση. Η συνεισφορά του CYP2C8 και του CYP3A4 στο μεταβολισμό του apalutamide εκτιμάται ότι είναι 58% και 13% μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης, αλλά το επίπεδο της συνεισφοράς αναμένεται να μεταβληθεί στη σταθεροποιημένη κατάσταση λόγω επαγωγής του CYP3A4 από το apalutamide μετά από επαναλαμβανόμενη δόση.

Αποβολή

Το apalutamide, κυρίως στη μορφή των μεταβολιτών, αποβάλλεται κυρίως μέσω των ούρων. Μετά τη χορήγηση από στόματος εφάπαξ δόσης ραδιοσημασμένου apalutamide, το 89% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε σε 70 ημέρες μετά τη δόση: το 65% ανακτήθηκε στα ούρα (1,2% της δόσης ως αμετάβλητο apalutamide και 2,7% ως N-desmethyl apalutamide) και το 24% ανακτήθηκε στα κόπρανα (1,5% της δόσης ως αμετάβλητο apalutamide και 2% ως N-desmethyl apalutamide). Η φαινόμενη από στόματος κάθαρση (CL/F) του apalutamide είναι 1,3 l/h μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης και αυξάνεται σε 2,0 l/h σε σταθεροποιημένη κατάσταση κατόπιν χορήγησης άπαξ ημερησίως. Η μέση αποτελεσματική ημίσεια ζωή του apalutamide σε ασθενείς είναι περίπου 3 ημέρες σε σταθεροποιημένη κατάσταση. In vitro δεδομένα δείχνουν ότι το apalutamide και ο N-desmethyl μεταβολίτης του δεν είναι υποστρώματα των BCRP, OATP1B1 ή OATP1B3.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παρακάτω συνοψίζονται οι επιδράσεις της νεφρικής δυσλειτουργίας, της ηπατικής δυσλειτουργίας, της ηλικίας, της φυλής και άλλων εξωγενών παραγόντων στη φαρμακοκινητική του apalutamide.

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν έχει διεξαχθεί ειδική μελέτη για τη νεφρική δυσλειτουργία με το apalutamide. Με βάση μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού χρησιμοποιώντας δεδομένα από κλινικές μελέτες σε άτομα με ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη (CRPC) και σε υγιή άτομα, δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στη συστηματική έκθεση στο apalutamide στα άτομα με προϋπάρχουσα ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR] 30-89 ml/min/1,73 m2, N=585) σε σύγκριση με τα άτομα που είχαν φυσιολογική νεφρική λειτουργία κατά την έναρξη (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2, N=372). Η πιθανή επίδραση της σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας ή της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου (eGFR ≤ 29 ml/min/1,73 m2) δεν έχει τεκμηριωθεί λόγω ανεπαρκών στοιχείων.

Ηπατική δυσλειτουργία Σε μια ειδική μελέτη για την ηπατική δυσλειτουργία συγκρίθηκε η συστηματική έκθεση στο apalutamide και το N-desmethyl apalutamide σε άτομα με ήπια ηπατική δυσλειτουργία κατά την έναρξη (N=8, Κατηγορία Α κατά Child-Pugh, μέση βαθμολογία = 5,3) ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία κατά την έναρξη (N=8, Κατηγορία Β κατά Child-Pugh, μέση βαθμολογία = 7,6) έναντι υγιών μαρτύρων με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (N=8). Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης apalutamide 240 mg από στόματος, η γεωμετρική μέση αναλογία (GMR) για την AUC και τη Cmax του apalutamide σε άτομα με ήπια δυσλειτουργία ήταν 95% και 102%, αντίστοιχα και η GMR για την AUC και τη Cmax του apalutamide σε άτομα με μέτρια δυσλειτουργία ήταν 113% και 104%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα και δεδομένα φαρμακοκινητικής για το apalutamide για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία C κατά Child-Pugh).

Εθνότητα και φυλή Με βάση την ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του apalutamide μεταξύ Λευκών (Καυκάσιοι ή Ισπανόφωνοι ή Λατίνοι, N=761), Μαύρων (αφρικανικής καταγωγής ή Αφροαμερικανοί, N=71), Ασιατών (μη Ιάπωνες, N=58) και Ιαπώνων (N=58).

Ηλικία Αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού έδειξαν ότι η ηλικία (εύρος: 18 έως 94 έτη) δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του apalutamide.

Μηχανισμός δράσης

Μηχανισμός Δράσης Η επίμονη σηματοδότηση του ανδρογονικού υποδοχέα (AR) είναι ένα κοινό χαρακτηριστικό του ανθεκτικού στην ευνουχιστική θεραπεία καρκίνου του προστάτη (CRPC), που αποδίδεται σε ενίσχυση του γονιδίου AR, μετάλλαξη του γονιδίου AR, αυξημένη…

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοκινητική

Μεταβολισμός

Μεταβολισμός Ο μεταβολισμός αποτελεί την κύρια οδό αποβολής της απαλουταμίδης. Η απαλουταμίδη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP2C8 και το CYP3A4 προς τον ενεργό μεταβολίτη, N-δεσμεθυλ απαλουταμίδη. Η συμβολή των CYP2C8 και CYP3A4 στο μεταβολισμό της…

Απέκκριση

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Η μέση απόλυτη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα ήταν περίπου 100%. Ο διάμεσος χρόνος για την επίτευξη μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα (tmax) ήταν 2 ώρες (εύρος: 1 έως 5 ώρες). Η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) του κύριου…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Διεθνές Κανονικοποιημένο Πηλίκο (INR)	water_dropΠηκτικότητα αίματος	—	Συγχορήγηση με αντιπηκτικό που μεταβολίζεται από το CYP2C9

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Στα LNCaP κύτταρα με υπερέκφραση των ανδρογονικών υποδοχέων (AR), η απαλουταμίδη έδειξε 7 έως 10 φορές μεγαλύτερη συγγένεια για τον AR σε σύγκριση με τη βικαλουταμίδη. Επιπλέον, η απαλουταμίδη διατηρεί πλήρη ανταγωνιστική δράση σε κυτταρικές σειρές με μεταλλάξεις ανθεκτικότητας στη βικαλουταμίδη, όπως T878A και W741C, που παρουσιάζουν υπερέκφραση AR. Σε κάστρατους ποντικούς με όγκους LNCaP/AR(cs), η απαλουταμίδη προκάλεσε όγκο-οπισθοδρόμηση (που ορίζεται ως >50% μείωση του όγκου του όγκου) σε 8 ποντικούς, έναντι μόνο 1 για τη βικαλουταμίδη. Οι όγκοι που αντιμετωπίστηκαν με απαλουταμίδη εμφάνισαν επίσης 60% μείωση του πολλαπλασιαστικού δείκτη και 10πλάσια αύξηση του ρυθμού απόπτωσης σε σύγκριση με το όχημα. Σε μια μη ελεγχόμενη, πολυκεντρική, μονοκατανομη, ανοικτής επισήμανσης, ειδική μελέτη QT σε 45 ασθενείς με CRPC, η ανάλυση έκθεσης-QT υπέδειξε αύξηση του QTcF εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση για την απαλουταμίδη και τον ενεργό μεταβολίτη της. Η απαλουταμίδη επέδειξε αντικαρκινική δράση σε ποντικά μοντέλα ξενoμοσχεύματος καρκίνου του προστάτη, όπου μείωσε τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων και τον όγκο του όγκου.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Η επίμονη σηματοδότηση του ανδρογονικού υποδοχέα (AR) είναι ένα κοινό χαρακτηριστικό του ανθεκτικού στην ευνουχιστική θεραπεία καρκίνου του προστάτη (CRPC), που αποδίδεται σε ενίσχυση του γονιδίου AR, μετάλλαξη του γονιδίου AR, αυξημένη έκφραση AR ή αυξημένη βιοσύνθεση ανδρογόνων στους όγκους του προστάτη. Η απαλουταμίδη είναι ένας ανταγωνιστής του AR που συνδέεται απευθείας στο πεδίο πρόσδεσης του υποδοχέα AR με IC50 16 nM. Μετά τη σύνδεση, η απαλουταμίδη διαταράσσει τη σηματοδότηση του AR, αναστέλλει τη δέσμευση στο DNA και εμποδίζει τη μεταγραφή γονιδίων που μεσολαβούνται από τον AR. Η απαλουταμίδη επηρεάζει τη μετατόπιση του AR από το κυτταρόπλασμα στον πυρήνα, μειώνοντας έτσι τις συγκεντρώσεις AR που είναι διαθέσιμες για αλληλεπίδραση με τα στοιχεία απόκρισης ανδρογόνων (AREs). Μετά τη θεραπεία με απαλουταμίδη, ο AR δεν προσέλκυση στις περιοχές του προαγωγέα του DNA. Ο κύριος μεταβολίτης της, η N-δεσμεθυλ απαλουταμίδη, είναι λιγότερο δραστικός αναστολέας του AR και εμφάνισε το ένα τρίτο της δραστηριότητας της απαλουταμίδης σε μια in vitro δοκιμασία μεταγραφικής αναφοράς.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Η μέση απόλυτη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα ήταν περίπου 100%. Ο διάμεσος χρόνος για την επίτευξη μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα (tmax) ήταν 2 ώρες (εύρος: 1 έως 5 ώρες). Η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) του κύριου ενεργού μεταβολίτη, N-δεσμεθυλ απαλουταμίδης, ήταν 5,9 mcg/mL (1,0) και η περιοχή υπό την καμπύλη (AUC) ήταν 124 mcg·h/mL (23) σε σταθερή κατάσταση μετά τη συνιστώμενη δοσολογία. Η χορήγηση απαλουταμίδης σε υγιείς εθελοντές υπό νηστεία και με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά (περίπου 500 έως 600 θερμίδες λίπους, 250 υδατάνθρακες και 150 πρωτεΐνες) δεν προκάλεσε κλινικά σχετιζόμενες αλλαγές στην Cmax και την AUC. Ο διάμεσος χρόνος για την επίτευξη tmax καθυστέρησε περίπου 2 ώρες με τροφή. Μετά τη χορήγηση της συνιστώμενης δόσης, η σταθερή κατάσταση της απαλουταμίδης επιτεύχθηκε μετά από 4 εβδομάδες και ο μέσος λόγος συσσώρευσης ήταν περίπου 5-πλάσιος. Η Cmax της απαλουταμίδης ήταν 6,0 mcg/mL (1,7) και η AUC ήταν 100 mcg·h/mL (32) σε σταθερή κατάσταση. Οι ημερήσιες διακυμάνσεις στις συγκεντρώσεις απαλουταμίδης στο πλάσμα ήταν χαμηλές, με μέσο λόγο κορυφής προς κοιλάδας 1,63. Η από του στόματος χορήγηση τεσσάρων δισκίων απαλουταμίδης 60 mg διαλυμένων σε σάλτσα μήλου δεν προκάλεσε κλινικά σχετιζόμενες αλλαγές στην Cmax και την AUC σε σύγκριση με τη χορήγηση τεσσάρων άθικτων δισκίων 60 mg υπό καθεστώς νηστείας.

Apalutamide και ο κύριος ενεργός μεταβολίτης της υπόκεινται τόσο σε νεφρική όσο και σε τοπική εξάλειψη. Έως και 70 ημέρες μετά από μία εφάπαξ από του στόματος χορήγηση ραδιοσημασμένης απαλουταμίδης, ανακτήθηκαν 65% της δόσης στα ούρα (1,2% της δόσης ως αμετάβλητη απαλουταμίδη και 2,7% ως N-δεσμεθυλ απαλουταμίδη) και 24% ανακτήθηκαν στα κόπρανα (1,5% της δόσης ως αμετάβλητη απαλουταμίδη και 2% ως N-δεσμεθυλ απαλουταμίδη).

Ο μέσος φαινομενικός όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση της απαλουταμίδης ήταν περίπου 276 L.

Η κάθαρση/φαινόμενος όγκος κατανομής (CL/F) της απαλουταμίδης ήταν 1,3 L/h μετά από εφάπαξ δόση και αυξήθηκε σε 2,0 L/h σε σταθερή κατάσταση μετά από ημερήσια δόση, πιθανώς λόγω αυτο-επαγωγής του CYP3A4. Η επίδραση αυτο-επαγωγής πιθανώς έφτασε στο μέγιστο στη συνιστώμενη δοσολογία, επειδή η έκθεση στην απαλουταμίδη στο εύρος δόσης 30 έως 480 mg είναι δοσο-ανάλογη.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Πρωτεϊνική Σύνδεση

Η απαλουταμίδη συνδέθηκε κατά 96% και η N-δεσμεθυλ απαλουταμίδη κατά 95% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, χωρίς εξάρτηση από τη συγκέντρωση.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Ο μεταβολισμός αποτελεί την κύρια οδό αποβολής της απαλουταμίδης. Η απαλουταμίδη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP2C8 και το CYP3A4 προς τον ενεργό μεταβολίτη, N-δεσμεθυλ απαλουταμίδη. Η συμβολή των CYP2C8 και CYP3A4 στο μεταβολισμό της απαλουταμίδης εκτιμάται σε 58% και 13% μετά από εφάπαξ δόση, αλλά αλλάζει σε 40% και 37% αντίστοιχα σε σταθερή κατάσταση. Η αυτο-επαγωγή του μεταβολισμού που διαμεσολαβείται από το CYP3A4 από την απαλουταμίδη μπορεί να εξηγήσει την αύξηση της ενζυμικής δραστηριότητας του CYP3A4 σε σταθερή κατάσταση.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Ο μέσος αποτελεσματικός χρόνος ημίσειας ζωής για την απαλουταμίδη σε ασθενείς με NM-CRPC ήταν περίπου 3 ημέρες σε σταθερή κατάσταση.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

3 ημέρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

96%

PubChem

Απέκκριση

Νεφρά/Ήπαρ

PubChem

Καθαρίζει (~5×t½)

≈ 15 ημέρες

Εργαλείο washout arrow_forward

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

24872560

Μοριακός τύπος

C21H15F4N5O2S

Μοριακό βάρος

477.4

IUPAC

4-[7-[6-cyano-5-(trifluoromethyl)-3-pyridinyl]-8-oxo-6-sulfanylidene-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-yl]-2-fluoro-N-methylbenzamide

InChIKey

HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N