FRISIUM(φρησηuμ)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: κωδικός ATC: N05BA09. Είναι μια μακράς διάρκειας δράσης βενζοδιαζεπίνη.

Αγχολυτική δράση

Σε μελέτες που διεξήχθησαν σε πειραματόζωα διαφόρων ειδών η κλοβαζάμη εμφανίζει μια σαφώς έκδηλη ηρεμιστική, αγχολυτική και κατευναστική δράση. Σε θεραπευτικά σχετικές δόσεις εμφανίζεται η ηρεμιστική δράση χωρίς να επηρεάζεται η κινητικότητα.

Δράση στον κινητικό συντονισμό

Όπως όλες οι βενζοδιαζεπίνες έτσι και η κλοβαζάμη επηρεάζει το μυϊκό συντονισμό. Εντούτοις διαφοροποιείται από τις άλλες βενζοδιαζεπίνες, π.χ. διαζεπάμη και χλωροδιαζεποξείδη λόγω της ουσιώδους μικρότερης επίδρασης.

Αντισπασμωδική δράση

Σε διαφορετικά είδη ζώων η κλοβαζάμη εμφανίζει έκδηλη αντισπασμωδική δράση, η οποία υπερβαίνει αυτή της χλωροδιαζεποξείδης.

Αναλγητική και δυναμική δράση νάρκωσης

Η κλοβαζάμη μετά από χορήγηση διαφορετικών βαρβιτουρικών σε ποντικούς οδηγεί σε επιμήκυνση της διάρκειας της νάρκωσης. Ακόμη και η νάρκωση με οινόπνευμα ενισχύεται από την κλοβαζάμη. Σε τρεις διαφορετικές δοκιμασίες άλγους η κλοβαζάμη εμφανίζει και αναλγητική δράση.

Δράση στο καρδιαγγειακό

Η δράση της κλοβαζάμης στο καρδιαγγειακό σύστημα ερευνήθηκε σε διαφορετικά είδη ζώων. Η κλοβαζάμη όταν χορηγήθηκε στην αντίστοιχη δόση εμφάνισε μόνον μετά από 80-200 φορές από τη χορήγηση μικρή επίδραση και κυρίως υπό τη μορφή ελαφράς μείωσης της αρτηριακής πίεσης, του καρδιακού ρυθμού και της συχνότητας αναπνοής.

Η κλοβαζάμη πρακτικά είναι αδιάλυτη στο νερό (1:12.500) και ο φαινόμενος συντελεστής κατανομής ανέρχεται στο 9 (n-octanol/φωσφορικό ρυθμιστικό διάλυμα pH 7,4).

Απορρόφηση

Η κλοβαζάμη μετά την από του στόματος χορήγηση απορροφάται ταχέως και εκτεταμένα. Η σχετική βιοδιαθεσιμότητα της κλοβαζάμης υπό μορφή κάψουλας, δισκίου ή διαλύματος (σε προπυλενογλυκόλη) αποδείχθηκε ότι δεν διέφερε σημαντικά. Ο Tmax επιτυγχάνεται σε 0,5−4 ώρες. Η χορήγηση των δισκίων κλοβαζάμης με τροφή ή όταν συνθλίβονται σε πουρέ μήλου επιβραδύνουν το ρυθμό απορρόφησης κατά 1 ώρα περίπου, αλλά δεν επηρεάζεται η συνολική απορρόφηση. Η κλοβαζάμη μπορεί να χορηγηθεί ανεξάρτητα από τα γεύματα. Η παράλληλη λήψη οινοπνεύματος μπορεί να αυξήσει τη βιοδιαθεσιμότητα της κλοβαζάμης κατά 50%.

Κατανομή

Μετά από εφάπαξ λήψη 20 mg κλοβαζάμης, παρατηρήθηκε έντονη διατομική μεταβλητότητα στις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα που κυμαίνονταν μεταξύ 222 και 709 ng/ml μετά από 0,25-4 ώρες. Η κλοβαζάμη είναι λιπόφιλη και κατανέμεται ταχέως σε όλο τον οργανισμό. Με βάση μια ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής, ο φαινόμενος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση ήταν 102 λίτρα περίπου και ήταν ανεξάρτητος της συγκέντρωσης για όλο το θεραπευτικό εύρος. Η δέσμευση της κλοβαζάμης με τις πρωτεΐνες ανέρχεται σε 85-90% περίπου. Η κλοβαζάμη συσσωρεύεται περίπου κατά 2-3 φορές στη σταθερή κατάσταση, ενώ ο δραστικός μεταβολίτης Ν-δισμεθυλ-κλοβαζάμη (Ν-CLB) εμφανίζει περίπου 20πλάσια συσσώρευση μετά από χορήγηση κλοβαζάμης, δύο φορές ημερησίως. Οι συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση επιτυγχάνονται περίπου εντός 2 εβδομάδων.

Μεταβολισμός

Η κλοβαζάμη μεταβολίζεται ταχέως και εκτεταμένα στο ήπαρ. Ο μεταβολισμός της κλοβαζάμης εμφανίζεται κυρίως μέσω ηπατικής απομεθυλίωσης σε Ν-δισμεθυλ-κλοβαζάμη (Ν-CLB), μέσω του CYP3A4 και σε μικρότερο βαθμό από το CYP2C19. O Ν-CLB είναι δραστικός μεταβολίτης και πρόκειται για τον κύριο κυκλοφορούντα μεταβολίτη που ανευρίσκεται στο ανθρώπινο πλάσμα. Ο Ν-CLB υφίσταται περαιτέρω βιομετατροπή στο ήπαρ προκειμένου να διαμορφωθεί ο μεταβολίτης 4-υδροξυ-Ν-δισμεθυλ-κλοβαζάμη, κυρίως μέσω του CYP2C19. Οι πτωχοί μεταβολιστές του CYP2C19 επιδεικνύουν υψηλότερη συγκέντρωση του Ν-CLB στο πλάσμα κατά 5 φορές σε σύγκριση με τους εκτεταμένους μεταβολιστές. Η κλοβαζάμη είναι ασθενής αναστολέας του CYP2D6. Η συγχορήγηση με δεξτρομεθορφάνη προκάλεσε αύξηση της AUC κατά 90% και κατά 59% της Cmax της δεξτρομεθορφάνης. Ταυτόχρονη χορήγηση 400mg κετοκοναζόλης (αναστολέας του CYP3A4) αύξησε την AUC κατά 54%, χωρίς κάποια επίδραση στην Cmax. Οι αλλαγές αυτές δεν θεωρούνται κλινικά σχετικές.

Αποβολή

Με βάση μια ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής, ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της κλοβαζάμης και του Ν-CLB στο πλάσμα υπολογίζεται ότι είναι περίπου 36 ώρες και 79 ώρες, αντίστοιχα. Η κλοβαζάμη αποβάλλεται κυρίως μέσω ηπατικού μεταβολισμού, με επακόλουθη απέκκριση από τους νεφρούς. Σε μια μελέτη ισοζυγίου της μάζας, 80% περίπου της χορηγούμενης δόσης ανακτήθηκε στα ούρα και ποσοστό 11% περίπου στα κόπρανα. Λιγότερο από 1% της αναλλοίωτης κλοβαζάμης και λιγότερο από 10% του αμετάβλητου Ν-CLB απεκκρίνονται μέσω των νεφρών.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι: Στους ηλικιωμένους, υπάρχει μια τάση μείωσης της κάθαρσης μετά την από του στόματος χορήγηση. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι παρατεταμένος ενώ αυξάνεται ο όγκος κατανομής. Αυτό πιθανόν να οδηγήσει σε πιο εκτεταμένη συσσώρευση του φαρμάκου όταν χορηγείται στη βάση πολλαπλών δόσεων έναντι των νεότερων ατόμων. Η επίδραση της ηλικίας στην κάθαρση και το προφίλ συσσώρευσης της κλοβαζάμης φαίνεται ότι ισχύουν επίσης και για το δραστικό μεταβολίτη.

Ηπατική δυσλειτουργία: Σε ασθενείς με σοβαρή νόσο του ήπατος, ο όγκος κατανομής της κλοβαζάμης αυξάνει και ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι παρατεταμένος.

Νεφρική δυσλειτουργία: Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, οι συγκεντρώσεις της κλοβαζάμης στο πλάσμα είναι μειωμένες, ενδεχομένως λόγω της διαταραγμένης απορρόφησης του φαρμάκου. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι σε μεγάλο βαθμό ανεξάρτητος της νεφρικής λειτουργίας.