GANCILEN

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντιιικά για συστηματική χρήση, απευθείας δρώντα αντιιικά, νουκλεοσίδια και νουκλεοτίδια εκτός των αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης, κωδικός ATC: J05AB06

Μηχανισμός δράσης

Η γκανσικλοβίρη είναι ένα συνθετικό ανάλογο της 2’-δεοξυγουανοσίνης, η οποία αναστέλλει την αντιγραφή των ιών του έρπητα τόσο in vitro όσο και in vivo. Οι ευαίσθητοι ανθρώπινοι ιοί περιλαμβάνουν τον ανθρώπινο μεγαλοκυτταροϊό (HCMV), τον ιό του απλού έρπη -1 και -2 (HSV-1 και HSV-2), τον ανθρώπινο ιό έρπη -6, -7 και -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), τον ιό Epstein-Barr (EBV), τον ιό ανεμευλογιάς-ζωστήρα (VZV) και τον ιό της ηπατίτιδας B. Οι κλινικές μελέτες έχουν περιοριστεί στην αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με λοίμωξη από CMV.

Σε κύτταρα με λοίμωξη από CMV, η γκανσικλοβίρη αρχικώς φωσφορυλιώνεται προς μονοφωσφορική γκανσικλοβίρη από την ιική πρωτεϊνική κινάση, UL97. Περαιτέρω φωσφορυλίωση λαμβάνει χώρα από αρκετές κυτταρικές κινάσες προς δημιουργία τριφωσφορικής γκανσικλοβίρης, η οποία μεταβολίζεται κατόπιν βραδέως, ενδοκυτταρικά. Αυτό έχει δειχθεί ότι λαμβάνει χώρα σε κύτταρα με λοίμωξη HSV και HCMV με χρόνους ημίσειας ζωής, 18 και 6-24 ωρών, αντίστοιχα, μετά την απομάκρυνση της εξωκυττάριας γκανσικλοβίρης. Επειδή η φωσφορυλίωση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την ιική κινάση, η φωσφορυλίωση της γκανσικλοβίρης λαμβάνει χώρα κατά προτίμηση σε κύτταρα με ιογενή λοίμωξη.

Η ιοστατική δραστικότητα της γκανσικλοβίρης οφείλεται σε αναστολή της σύνθεσης του ιικού DNA μέσω: (1) ανταγωνιστικής αναστολής της ενσωμάτωσης της τριφωσφορικής δεοξυγουανοσίνης στο DNA από την πολυμεράση του ιικού DNA, και (2) ενσωμάτωσης της τριφωσφορικής γκανσικλοβίρης στο ιικό DNA, η οποία προκαλεί διακοπή της περαιτέρω επιμήκυνσης του ιικού DNA ή περιορισμό της σε μεγάλο βαθμό.

Αντιιική Δραστικότητα

Η in vitro αντιιική δραστικότητα, μετρηθείσα ως IC50 της γκανσικλοβίρης έναντι του CMV, κυμαίνεται μεταξύ 0,08 μM (0,02 μg/ml) έως 14 μM (3,57 μg/ml).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ιική αντίσταση Η πιθανότητα ιικής αντίστασης θα πρέπει να εξετάζεται στους ασθενείς που επιτυγχάνουν επανειλημμένα πτωχή κλινική ανταπόκριση ή εμφανίζουν συνεχή ιική απέκκριση κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Ιική αντίσταση στη γκανσικλοβίρη μπορεί να προκύψει από την επιλογή μεταλλάξεων στο γονίδιο της ιικής κινάσης (UL97) που ευθύνεται για τη μονοφωσφορυλίωση της γκανσικλοβίρης και/ή του γονιδίου της ιικής πολυμεράσης (UL54). Οι ιοί που περιέχουν μεταλλάξεις στο γονίδιο UL97 είναι ανθεκτικοί στη μονοθεραπεία με γκανσικλοβίρη, ενώ οι ιοί με μεταλλάξεις στο γονίδιο UL54 είναι ανθεκτικοί στη γκανσικλοβίρη, αλλά ενδέχεται να επιδείξουν διασταυρούμενη αντίσταση σε άλλα αντιιικά που στοχεύουν, επίσης, την ιική πολυμεράση.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε μία προοπτική μελέτη, 36 σοβαρά ανοσοκατεσταλμένοι παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 6 μηνών - 16 ετών) με λοίμωξη από HIV και CMV έλαβαν ενδοφλέβια γκανσικλοβίρη στη δόση των 5 mg/kg ανά ημέρα για 2 ημέρες, ακολουθούμενη από την από του στόματος γκανσικλοβίρη για διάμεσο διάστημα 32 εβδομάδων. Η γκανσικλοβίρη ήταν δραστική με παρόμοιο προφίλ τοξικότητας με αυτό που παρατηρήθηκε στους ενήλικες. Η γκανσικλοβίρη σχετίστηκε με μείωση στον εντοπισμό CMV με καλλιέργεια ή αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης. Η ουδετεροπενία ήταν η μόνη σοβαρή ανεπιθύμητη αντίδραση φαρμάκου που παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια της μελέτης και παρόλο που κανένα παιδί δεν έχρηζε διακοπής της θεραπείας, 4 έχρηζαν θεραπείας με παράγοντα διέγερσης αποικιών των κοκκιοκυττάρων (G-CSF) ώστε να διατηρηθεί ο απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων > 400 κύτταρα/mm.

Σε μία αναδρομική μελέτη, 122 παιδιατρικοί λήπτες μεταμόσχευσης ήπατος (ηλικίας 16 ημερών - 18 ετών, διάμεση ηλικία 2,5 ετών) έλαβαν ελάχιστη δόση 5 mg/kg ενδοφλέβιας γκανσικλοβίρης δύο φορές ημερησίως για 14 ημέρες, ακολουθούμενη από προληπτική παρακολούθηση του CMV με PCR. Σαράντα τρεις ασθενείς θεωρούνταν υψηλού κινδύνου για CMV και 79 ασθενείς θεωρούνταν τυπικού κινδύνου. Ασυμπτωματική λοίμωξη CMV εντοπίστηκε με PCR στο 34,4% των ατόμων και ήταν πιθανότερη στους λήπτες υψηλού κινδύνου σε σχέση με τους λήπτες τυπικού κινδύνου (58,1% έναντι 21,8%, p = 0,0001). Δώδεκα άτομα (9,8%) ανέπτυξαν νόσο CMV (8 υψηλού κινδύνου έναντι 4 τυπικού κινδύνου, p = 0,03). Τρία άτομα ανέπτυξαν οξεία απόρριψη σε διάστημα 6 μηνών από τον εντοπισμό του CMV, αλλά είχε προηγηθεί του CMV απόρριψη σε 13 άτομα. Δεν σημειώθηκαν θάνατοι λόγω του CMV. Συνολικά, το 38,5% των ατόμων δεν χρειάστηκε να λάβει αντιιική φαρμακευτική αγωγή πέραν της αρχικής τους μετεγχειρητικής προφύλαξης.

Σε μία αναδρομική ανάλυση, η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της γκανσικλοβίρης συγκρίθηκαν με τη βαλγκανσικλοβίρη σε 92 παιδιατρικούς ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού και/ή ήπατος (ηλικίας 7 μηνών - 18 ετών, διάμεση ηλικίας 9 ετών). Όλα τα παιδιά έλαβαν ενδοφλέβια γκανσικλοβίρη 5 mg/kg δύο φορές ημερησίως για 2 εβδομάδες μετά από τη μεταμόσχευση. Τα παιδιά που έλαβαν θεραπεία πριν από το 2004 στη συνέχεια έλαβαν από του στόματος γκανσικλοβίρη 30 mg/kg/δόση έως και 1 g/δόση τρεις φορές την ημέρα (n = 41), ενώ τα παιδιά που έλαβαν θεραπεία μετά από το 2004 έλαβαν βαλγκανσικλοβίρη έως και 900 mg μία φορά ημερησίως (n = 51). Η συνολική επίπτωση του CMV ήταν 16% (15/92 ασθενείς). Ο χρόνος έως την έναρξη της λοίμωξης από CMV ήταν συγκρίσιμος σε αμφότερες τις ομάδες.

Σε μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη, 100 νεογνά (ηλικίας ≤1 μήνα) με συμπτωματική συγγενή νόσο από CMV με διήθηση του ΚΝΣ έλαβαν 6 εβδομάδες ενδοφλέβιας γκανσικλοβίρης 6 mg/kg κάθε 12 ώρες ή καθόλου θεραπεία. Από τους 100 ασθενείς που εντάχθηκαν, οι 42 ικανοποίησαν όλα τα κριτήρια της μελέτης και είχαν ακουομετρικές αξιολογήσεις κατά την αρχική εκτίμηση και στην παρακολούθηση στους 6 μήνες. Από αυτούς, 25 έλαβαν γκανσικλοβίρη και 17 δεν έλαβαν θεραπεία. Είκοσι ένας από τους 25 λήπτες γκανσικλοβίρης είχαν βελτιωμένη ακοή ή διατήρηση της ακοής στα φυσιολογικά επίπεδα από την αρχική εκτίμηση έως τους 6 μήνες συγκριτικά με τους 10/17 ασθενείς ελέγχου (84% και 59%, αντίστοιχα, p = 0,06). Κανένας από τους λήπτες γκανσικλοβίρης δεν εμφάνισε επιδείνωση της ακοής από την αρχική εκτίμηση έως τους 6 μήνες, συγκριτικά με τους 7 ασθενείς ελέγχου (p < 0,01). Έως το πρώτο έτος μετά από την αρχική εκτίμηση, 5/24 λήπτες γκανσικλοβίρης και 13/19 ασθενείς ελέγχου είχαν επιδεινούμενη ακοή (p < 0,01). Κατά τη διάρκεια της μελέτης, 29/46 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γκανσικλοβίρη, είχαν ουδετεροπενία, συγκριτικά με 9/43 ασθενείς ελέγχου (p < 0,1). Υπήρξαν 9 θάνατοι κατά τη διάρκεια της μελέτης, 3 στην ομάδα της γκανσικλοβίρης και 6 στην ομάδα ελέγχου. Κανένας θάνατος δεν σχετίστηκε με την υπό μελέτη φαρμακευτική αγωγή.

Σε μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη Φάσης ΙΙΙ, 100 νεογνά (ηλικίας 3-33 ημερών, διάμεσης ηλικίας 12 ημερών) με σοβαρό συμπτωματικό συγγενή CMV με συμμετοχή του ΚΝΣ, έλαβαν είτε ενδοφλέβια γκανσικλοβίρη 6 mg/kg δύο φορές ημερησίως για 6 εβδομάδες (n = 48) ή καμία αντιιική θεραπεία (n = 52). Τα βρέφη που έλαβαν γκανσικλοβίρη είχαν βελτιωμένες νευροαναπτυξιακές εκβάσεις στους 6 και 12 μήνες συγκριτικά με αυτά που δεν έλαβαν αντιική θεραπεία. Παρόλο που οι λήπτες γκανσικλοβίρης είχαν λιγότερες καθυστερήσεις και περισσότερες φυσιολογικές νευρολογικές εκβάσεις, οι περισσότεροι δεν είχαν επιτύχει τη θεωρούμενη φυσιολογική ανάπτυξη στην ηλικία των 6 εβδομάδων, των 6 μηνών ή των 12 μηνών. Η ασφάλεια δεν εκτιμήθηκε σε αυτή τη μελέτη.

Μία αναδρομική μελέτη διερεύνησε την επίδραση της αντιιικής θεραπείας στην απώλεια της ακοής όψιμης έναρξης στα βρέφη με συγγενή λοίμωξη από CMV (ηλικία 4-34 μηνών, μέση ηλικία 10,3±7,8 μήνες, διάμεση ηλικία 8 μηνών). Η μελέτη συμπεριέλαβε 21 βρέφη με φυσιολογική ακοή κατά τη γέννηση, τα οποία ανέπτυξαν απώλεια της ακοής όψιμης έναρξης. Η αντιιική θεραπεία αποτελούνταν από τα εξής:

• Ενδοφλέβια γκανσικλοβίρη 5 mg/kg ημερησίως για 6 εβδομάδες, ακολουθούμενη από βαλγκανσικλοβίρη από του στόματος 17 mg/kg δύο φορές ημερησίως για 6 εβδομάδες, και στη συνέχεια ημερησίως έως το 1 έτος της ηλικίας, ή
• Από του στόματος βαλγκανσικλοβίρη 17 mg/kg δύο φορές ημερησίως για 12 εβδομάδες, και στη συνέχεια ημερησίως για 9 μήνες

Κανένα από τα παιδιά δεν έχρηζε κοχλιακού εμφυτεύματος και η απώλεια της ακοής βελτιώθηκε στο 83% των ώτων που επηρεάστηκαν από την απώλεια της ακοής κατά την έναρξη. Η ουδετεροπενία ήταν η μόνη ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε και δεν χρειάστηκε να διακοπεί η θεραπεία σε οποιονδήποτε ασθενή.

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της γκανσικλοβίρης έχουν αξιολογηθεί σε HIV- και CMV-οροθετικούς ασθενείς, ασθενείς με AIDS και αμφιβληστροειδίτιδα από CMV, και σε ασθενείς με μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων.

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής της ενδοφλεβίως χορηγούμενης γκανσικλοβίρης σχετίζεται με το βάρος του σώματος. Ο όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση κυμαίνεται μεταξύ 0,54-0,87 L/kg. Η πρωτεϊνική δέσμευση στο πλάσμα ήταν 1-2% έναντι των συγκεντρώσεων της γκανσικλοβίρης της τάξεως του 0,5 και 51 μg/mL. Η γκανσικλοβίρη διεισδύει στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, όπου οι παρατηρηθείσες συγκεντρώσεις φθάνουν το 24%-67% των συγκεντρώσεων στο πλάσμα.

Βιομετασχηματισμός

Η γκανσικλοβίρη δεν μεταβολίζεται σε σημαντική έκταση.

Αποβολή

Η γκανσικλοβίρη αποβάλλεται κυρίως με νεφρική απέκκριση μέσω της σπειραματικής διήθησης και της ενεργού σωληναριακής απέκκρισης της αμετάβλητης γκανσικλοβίρης. Στους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, περισσότερο από το 90% της ενδοφλεβίως χορηγούμενης δόσης γκανσικλοβίρης ανακτάται αμετάβλητο στα ούρα σε διάστημα 24 ωρών. Η μέση συστηματική κάθαρση κυμαινόταν από 2,64 ± 0,38 mL/min/kg (N = 15) έως 4,52 ± 2,79 mL/min/kg (N = 6) και η νεφρική κάθαρση κυμαινόταν από 2,57 ± 0,69 mL/min/kg (N = 15) έως 3,48 ± 0,68 mL/min/kg (N = 20), το οποίο αντιστοιχεί στο 90-101% της χορηγούμενης γκανσικλοβίρης. Οι χρόνοι ημίσειας ζωής στα άτομα χωρίς νεφρική δυσλειτουργία κυμαίνονταν από 2,73 ± 1,29 (N = 6) έως 3,98 ± 1,78 ώρες (N = 8).

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η ενδοφλέβια γκανσικλοβίρη εμφανίζει γραμμική φαρμακοκινητική στο εύρος των 1,6-5,0 mg/kg.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Η ολική κάθαρση της γκανσικλοβίρης στο σώμα σχετίζεται γραμμικά με την κάθαρση της κρεατινίνης. Στους ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, παρατηρήθηκε μέση συστηματική κάθαρση της τάξης του 2,1, 1 και 0,3 mL/min/kg. Οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία έχουν αυξημένο χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, η ημίσεια ζωή αποβολής αυξήθηκε κατά 10 φορές (βλ. Δοσολογία για τις απαιτούμενες τροποποιήσεις της δόσης στους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία).

Ασθενείς με Νεφρική Δυσλειτουργία που Υποβάλλονται σε Αιμοκάθαρση

Η αιμοκάθαρση μειώνει τις συγκεντρώσεις της γκανσικλοβίρης στο πλάσμα κατά 50% μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση κατά τη διάρκεια μίας συνεδρίας αιμοκάθαρσης διάρκειας 4 ωρών.

Κατά τη διάρκεια της διαλείπουσας αιμοκάθαρσης, οι εκτιμήσεις για την κάθαρση της γκανσικλοβίρης κυμαίνονταν από 42-92 mL/min, με αποτέλεσμα χρόνους ημίσειας ζωής στο μεσοδιάστημα της αιμοκάθαρσης με τιμές 3,3-4,5 ώρες. Το κλάσμα της γκανσικλοβίρης που απομακρύνθηκε κατά τη διάρκεια μίας συνεδρίας αιμοκάθαρσης ποίκιλλε από 50% έως 63%. Οι εκτιμήσεις της κάθαρσης της γκανσικλοβίρης για τη συνεχή αιμοκάθαρση ήταν μικρότερες (4,0-29,6 mL/min) αλλά οδήγησαν σε μεγαλύτερη απομάκρυνση της γκανσικλοβίρης σε ένα διάστημα μεταξύ δόσεων.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Γκανσικλοβίρη δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η ηπατική δυσλειτουργία δεν θα πρέπει να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική της γκανσικλοβίρης δεδομένου ότι απεκκρίνεται μέσω των νεφρών και, γι’ αυτό το λόγο, δεν γίνεται συγκεκριμένη σύσταση δόσης (βλ. Δοσολογία).

Παιδιατρικός Πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της ενδοφλέβιας γκανσικλοβίρης διερευνήθηκε σε νεογνά ηλικίας 2-49 ημερών μετά από δόσεις 4 mg/kg (N = 14) και 6 mg/kg (N = 13). Η μέση Cmax ήταν 5,5 ± 6 μg/mL στα 4 mg/kg και 7,0 ± 1,6 μg/mL στα 6 mg/kg. Οι μέσες τιμές για τον όγκο κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση (0,7 L/kg) και τη συστηματική κάθαρση (3,15 ± 0,47 mL/min/kg στα 4 mg/kg και 3,55 ± 0,35 mL/min/kg στα 6 mg/kg) ήταν συγκρίσιμες με αυτές που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Η φαρμακοκινητική της ενδοφλέβιας γκανσικλοβίρης μελετήθηκε επίσης σε βρέφη και παιδιά με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και ηλικίας 9 μηνών-12 ετών. Τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της γκανσικλοβίρης ήταν τα ίδια με την εφάπαξ και τις πολλαπλές ενδοφλέβιες δόσεις (ανά 12 ώρες) 5 mg/kg. Η έκθεση όπως μετρήθηκε από τη μέση AUC0 - ∞ στις Ημέρες 1 και 14 ήταν 19,4 ± 7,1 και 24,1 ± 14,6 μg.h/mL, αντίστοιχα, και οι αντίστοιχες τιμές Cmax ήταν 7,59 ± 3,21 μg/mL (Ημέρα 1) και 8,31 ± 4,9 μg/mL (Ημέρα 14). Το εύρος των εκθέσεων ήταν συγκρίσιμο με αυτό που παρατηρήθηκε στους ενήλικες. Οι αντίστοιχες τιμές της μέσης συστηματικής κάθαρσης, της μέσης νεφρικής κάθαρσης, και του μέσου χρόνου ημίσειας ζωής αποβολής ήταν 4,66 ± 1,72 mL/min/kg, 3,49 ± 2,40 mL/min/kg, και 2,49 ± 0,57 ώρες, αντίστοιχα. Η φαρμακοκινητική της ενδοφλέβιας γκανσικλοβίρης στα βρέφη και τα παιδιά ήταν συνεπής με αυτή που παρατηρήθηκε στα νεογνά και τους ενήλικες.

Ηλικιωμένοι

Δεν έχουν διενεργηθεί μελέτες σε ενήλικες ηλικίας άνω των 65 ετών (βλ. Δοσολογία).

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντιιικά για συστηματική χρήση, απευθείας δρώντα αντιιικά, νουκλεοσίδια και νουκλεοτίδια εκτός των αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης, κωδικός ATC: J05AB06 ### Μηχανισμός δράσης Η γκανσικλοβίρη είναι ένα συνθετικό ανάλογο…