MEVACOR

Η λοβαστατίνη είναι μια λευκή, μη υγροσκοπική, κρυσταλλική σκόνη αδιάλυτη στο νερό και ελαφρώς διαλυτή στην αιθανόλη, στη μεθανόλη και στο ακετονιτρίλιο. H λοβαστατίνη είναι {1S-[1α (R), 3α,7β, 8β, (2S, 4S), 8αβ]} 1, 2, 3, 7, 8, 8α - hexahydro - 3, 7-dimethyl - 8 - [2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) ethyl] - 1 - naphthalenyl 2 methylbutanoate. Ο εμπειρικός τύπος της λοβαστατίνης είναι C24H36O5 και το μοριακό βάρος είναι 404,55. Η λοβαστατίνη είναι ένας παράγοντας που μειώνει την χοληστερόλη ο οποίος απομονώθηκε από ένα στέλεχος του Aspergillus terreus.

Μηχανισμός δράσης

Η λοβαστατίνη είναι ένας εξειδικευμένος αναστολέας της HMG-CoA αναγωγάσης, του ενζύμου που καταλύει τη μετατροπή του HMG-CoA σε mevalonate. Όμως, σε θεραπευτικές δόσεις, το ένζυμο δεν αναστέλλεται τελείως επιτρέποντας έτσι να υπάρχουν διαθέσιμες οι βιολογικά απαραίτητες ποσότητες mevalonate. Η μετατροπή του HMG-CoA σε mevalonate είναι ένα αρχικό στάδιο στη βιοσυνθετική οδό της χοληστερόλης. Μετά από χορήγηση από το στόμα, η λοβαστατίνη, που είναι μία αδρανής λακτόνη, υδρολύεται στην αντίστοιχη μορφή του β-υδροξυοξέος. Αυτό είναι ένας κύριος μεταβολίτης και αναστολέας της 3-υδροξυ-3-μεθυλογλουταρυλικού-συνένζυμου Α (HMG-CoA) αναγωγάσης.

Η συμμετοχή της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL - χοληστερόλης) στην αθηρωγένεση έχει σαφώς τεκμηριωθεί τόσο σε κλινικές και παθολογοανατομικές μελέτες, όσο και σε πολλές μελέτες σε πειραματόζωα. Από επιδημιολογικές μελέτες έχει τεκμηριωθεί πως η αυξημένη LDL (χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη) - χοληστερόλη και η μειωμένη HDL (υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη) - χοληστερόλη αποτελούν και οι δύο παράγοντες κινδύνου για στεφανιαία νόσο. Η μελέτη Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention (LRCCPPT), η οποία συντονίσθηκε από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (NIH), μελέτησε άνδρες ηλικίας 35 - 59 ετών με επίπεδα χοληστερόλης 265mg/dl ή μεγαλύτερα και επίπεδα τριγλυκεριδίων όχι μεγαλύτερα από 300mg/dl. Αυτή η επταετής διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με placebo μελέτη, έδειξε πως η μείωση της LDL-χοληστερόλης με δίαιτα και χολεστυραμίνη, μείωσε τη συχνότητα θανάτων από στεφανιαία νόσο και των μη θανατηφόρων εμφραγμάτων του μυοκαρδίου.

Η λοβαστατίνη έχει δείξει ότι μειώνει και τις φυσιολογικές και τις υψηλές συγκεντρώσεις της LDL-χοληστερόλης. Η LDL σχηματίζεται από την VLDL και καταβολίζεται κυρίως από τους υψηλής συγγένειας LDL υποδοχείς. Η επίδραση των μεταβολών από τη λοβαστατίνη στα επίπεδα των λιποπρωτεϊνών συμπεριλαμβανομένης και της μείωσης της χοληστερόλης του ορού, στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα δεν έχει τεκμηριωθεί. Ο μηχανισμός που επιτυγχάνεται η μείωση της LDL με τη λοβαστατίνη, μπορεί να συμπεριλαμβάνει και τη μείωση των συγκεντρώσεων της VLDL-χοληστερόλη και την επαγωγή των LDL υποδοχέων με αποτέλεσμα τη μειωμένη παραγωγή και/ή τον αυξημένο καταβολισμό της LDL-χοληστερόλης. Η απολιποπρωτεΐνη β επίσης μειώνεται σημαντικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λοβαστατίνη. Επειδή κάθε LDL σωματίδιο περιέχει ένα μόριο απολιποπρωτεΐνης β και επειδή υπάρχει λίγη απολιποπρωτεΐνη β σε άλλες λιποπρωτεΐνες, αυτό υποδεικνύει ότι η λοβαστατίνη δεν προκαλεί μόνον την απομάκρυνση της χοληστερόλης από την LDL, αλλά μειώνει επίσης τη συγκέντρωση των LDL σωματιδίων που κυκλοφορούν. Επίσης, η λοβαστατίνη αυξάνει την HDL-χοληστερόλη και μειώνει την LDL-χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια του πλάσματος (βλ. Πίνακες Ι - IV κάτω από την παράγραφο Κλινικές Μελέτες). Δεν είναι γνωστή επίδραση της λοβαστατίνης στην Lp (α), στο ινωδογόνο και σε άλλους ανεξάρτητους βιοχημικούς παράγοντες κινδύνου για στεφανιαία νόσο.

Η λοβαστατίνη είναι μια λακτόνη που υδρολύεται εύκολα in vivo στο αντίστοιχο β-υδροξυοξύ, έναν ισχυρό αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης. Η αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης, είναι η βάση για μια ανάλυση στις φαρμακοκινητικές μελέτες των μεταβολιτών του β-υδροξυοξέος (δραστικοί αναστολείς) και μετά τη βασική υδρόλυση, των δραστικών και των αδρανών αναστολέων (ολικοί αναστολείς) στο πλάσμα μετά από χορήγηση λοβαστατίνης. Μετά από μια από του στόματος δόση λοβαστατίνης σεσημασμένου με 14C στον άνθρωπο, το 10% της δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα και το 85% στα κόπρανα. Το ποσοστό που απεκκρίνεται με τα κόπρανα αντιπροσωπεύει το ισοδύναμο του απορροφούμενου φαρμάκου που απεκκρίθηκε στη χολή, καθώς επίσης και όσο φάρμακο δεν απορροφήθηκε. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ολικής ραδιενεργού δραστικότητας (λοβαστατίνη 14C μεταβολίτες) έφτασαν τις μέγιστες τιμές σε 2 ώρες και μειώθηκαν γρήγορα σε περίπου 10% των μέγιστων τιμών μετά από 24 ώρες από τη χορήγηση. Η απορρόφηση της λοβαστατίνης υπολογίσθηκε σε σχέση με μία ενδοφλέβια δόση σε κάθε ένα από τα τέσσερα είδη πειραματόζωων που δοκιμάσθηκε και ήταν κατά μέσον όρο το 30% της από του στόματος χορηγηθείσης δόσης. Μελέτες που έγιναν σε σκύλους, έδειξαν πως η διαθεσιμότητα του απορροφούμενου φαρμάκου στη γενική κυκλοφορία περιορίζεται από εκσεσημασμένη εκχύλιση κατά την πρώτη δίοδο από το ήπαρ, των πρωτογενή χώρο δράσης, με επακόλουθο την απέκκριση ισοδυνάμων του φαρμάκου στη χολή. Σαν συνέπεια της εκτεταμένης ηπατικής εκχύλισης της λοβαστατίνης, η διαθεσιμότητα του φαρμάκου στη γενική κυκλοφορία είναι χαμηλή και ποικίλη. Σε μία μελέτη της εφάπαξ δόσης σε τέσσερις υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, υπολογίσθηκε ότι λιγότερο από 5% μιας από του στόματος χορηγούμενης δόσης λοβαστατίνης φθάνει στη γενική κυκλοφορία με την μορφή δραστικών αναστολέων. Μετά από χορήγηση δισκίων λοβαστατίνης, ο συντελεστής μεταβολής βασισμένος στη διαφοροποίηση των ατόμων, ήταν περίπου 40% για την περιοχή κάτω από την καμπύλη της ολικής ανασταλτικής ικανότητας στη γενική κυκλοφορία. Η λοβαστατίνη και ο μεταβολίτης του, β-υδροξυοξύ, συνδέονται σε μεγάλο βαθμό (95%) με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος. Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν πως η λοβαστατίνη διαπερνά τον πλακούντα και το φράγμα αίματος-εγκεφάλου. Οι κύριοι μεταβολίτες που υπάρχουν στο ανθρώπινο πλάσμα είναι το β-υδροξυοξύ της λοβαστατίνης, το 6-υδροξύ παραγωγό του και δύο μη αναγνωρισμένοι μεταβολίτες. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και των δραστικών και των ολικών αναστολέων, σημειώθηκαν σε 2 - 4 ώρες από τη χορήγηση της δόσης. Ενώ η συνιστώμενη θεραπευτική δόση κυμαίνεται από 10 έως 80 mg/ημέρα, η ανασταλτική ικανότητα στη γενική κυκλοφορία είναι γραμμική όπως τεκμηριώθηκε σε μία μελέτη με εφάπαξ δοσολογία, στην οποία χρησιμοποιήθηκαν δοσολογικά σχήματα λοβαστατίνης από 60 μέχρι και 120mg. Με ένα δοσολογικό σχήμα μία φορά την ημέρα, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα των ολικών αναστολέων, στο διάστημα μεταξύ των δόσεων, έφθασαν σε σταθερά επίπεδα μεταξύ της δεύτερης και της τρίτης ημέρας θεραπείας και ήταν 1,5 φορά μεγαλύτερα εκείνων που επιτεύχθηκαν με μία εφάπαξ χορήγηση. Οταν η λοβαστατίνη χορηγήθηκε μετά από νηστεία, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα των ολικών αναστολέων ήταν κατά μέσον όρο τα 2/3 αυτών που παρατηρήθηκαν όταν η λοβαστατίνη χορηγήθηκε αμέσως μετά από ένα συγκεκριμένο γεύμα. Σε μία μελέτη σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 10-30ml/min.), οι συγκεντρώσεις των συνολικών αναστολέων στο πλάσμα, μετά από εφάπαξ δόση λοβαστατίνης, ήταν περίπου 2 φορές μεγαλύτερες από εκείνες που παρατηρούνται σε υγιείς εθελοντές.

Μηχανισμός δράσης - Lovastatin είναι μια λακτόνη που υδρολύεται εύκολα ενδοζωικά σε αντίστοιχο β-υδροξυοξικό οξύ, ισχυρός αναστολέας της HMG-CoA αναγωγάσης, του ενζύμου που καταλύει τη μετατροπή της HMG-CoA σε μεβαλονικό οξύ. Η μετατροπή της HMG-CoA σε…

Η λοβαστατίνη είναι μια λευκή, μη υγροσκοπική, κρυσταλλική σκόνη αδιάλυτη στο νερό και ελαφρώς διαλυτή στην αιθανόλη, στη μεθανόλη και στο ακετονιτρίλιο. H λοβαστατίνη είναι {1S-[1α (R), 3α,7β, 8β, (2S, 4S), 8αβ]} 1, 2, 3, 7, 8, 8α - hexahydro - 3,…

Η λοβαστατίνη είναι μια λακτόνη που υδρολύεται εύκολα in vivo στο αντίστοιχο β-υδροξυοξύ, έναν ισχυρό αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης. Η αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης, είναι η βάση για μια ανάλυση στις φαρμακοκινητικές μελέτες των μεταβολιτών του…

Μεταβολισμός Η λοβαστατίνη χορηγείται ως λακτόνη προ-φάρμακο και επομένως, προκειμένου να παραγάγει τον μηχανισμό δράσης της, απαιτείται η μετατροπή της στην ενεργό β-υδροξυ μορφή. Αυτή η διαδικασία ενεργοποίησης του φαρμάκου δεν φαίνεται να σχετίζεται…

Ήπαρ