MICAFUNGIN/PHARMAZAC

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση, άλλα αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση, κωδικός ATC: J02AX05

Μηχανισμός δράσης

Η μικαφουγκίνη αναστέλλει μη συναγωνιστικά την σύνθεση της 1,3-β-D-γλυκάνης, ενός βασικού συστατικού του κυτταρικού τοιχώματος των μυκήτων. Η 1,3-β-D-γλυκάνη δεν υπάρχει σε κύτταρα θηλαστικών. Η μικαφουγκίνη επιδεικνύει μυκητοκτόνο δράση έναντι των περισσότερων ειδών Candida και κυρίως αναστέλλει ενεργά την ανάπτυξη υφών του είδους Aspergillus.

Σχέσεις PK/DP

Σε ζωϊκά μοντέλα καντιντίασης παρατηρήθηκε μία συσχέτιση μεταξύ της έκθεσης της μικαφουγκίνης διαιρεμένης δια της MIC (AUC/MIC) και της αποτελεσματικότητας ορισμένης ως η αναλογία που απαιτείται για την πρόληψη προοδευτικής μυκητιασικής ανάπτυξης. Μία αναλογία ~2400 και ~1300 απαιτήθηκε αντίστοιχα για τους C. albicans και C. glabrata, σε αυτά τα μοντέλα. Στην συνιστώμενη θεραπευτική δοσολογία της μικαφουγκίνης, οι αναλογίες αυτές είναι επιτεύξιμες για την κατανομή του άγριου τύπου Candida spp.

Μηχανισμός(-οί) αντίστασης

Όπως για όλους τους αντιμικροβιακούς παράγοντες, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μειωμένης ευαισθησίας και αντίστασης και η διασταυρούμενη αντίσταση με άλλες εχινοκανδίνες δεν μπορεί να αποκλειστεί. Η μειωμένη ευαισθησία στις εχινοκανδίνες έχει συσχετιστεί με μεταλλάξεις στα γονίδια Fks 1 και Fks 2 τα οποία κωδικοποιούν μια σημαντική υπομονάδα της συνθετάσης της γλυκάνης.

Όρια ευαισθησίας

Όρια ευαισθησίας κατά EUCAST

• 1 Οι MICs για την C. tropicalis είναι κατά 1-2 αραιώσεις υψηλότερες από ότι για τις C. albicans και C. glabrata. Στην κλινική μελέτη, η επιτυχής έκβαση ήταν αριθμητικά ελαφρώς χαμηλότερη για την C. tropicalis από ότι για την C. albicans και στις δύο δόσεις (100 και 150 mg ημερησίως). Ωστόσο, η διαφορά δεν ήταν σημαντική και είναι άγνωστο αν αυτό εκφράζεται σε σημαντική κλινική διαφορά. Οι MICs για την C. krusei είναι περίπου 3 αραιώσεις υψηλότερες από ότι για την C. albicans και ομοίως αυτές για την C. guilliermondii είναι περίπου 8 αραιώσεις υψηλότερες. Επιπρόσθετα, μόνο ένας μικρός αριθμός περιπτώσεων αφορούσαν αυτά τα είδη στις κλινικές δοκιμές. Αυτό σημαίνει ότι δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να αποδεικνύουν εάν οι άγριου τύπου πληθυσμοί αυτών των παθογόνων μπορεί να θεωρηθούν ευαίσθητοι στη μικαφουγκίνη.

Πληροφορίες από κλινικές μελέτες

Καντινταιμία και Διηθητική Καντιντίαση:

Η μικαφουγκίνη (100 mg/ημέρα ή 2 mg/kg/ημέρα) ήταν το ίδιο αποτελεσματική και καλύτερα ανεκτή από τη λιποσωμιακή αμφοτερικίνη Β (3 mg/kg), ως θεραπεία πρώτης γραμμής της καντινταιμίας και της διηθητικής καντιντίασης σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυεθνική μελέτη μη-κατωτερότητας. Η μικαφουγκίνη και η λιποσωμιακή αμφοτερικίνη Β χορηγήθηκαν για μέσο διάστημα χορήγησης 15 ημερών (εύρος: 4 έως 42 ημέρες σε ενήλικες, 12 έως 42 ημέρες σε παιδιά). Η μη-κατωτερότητα απεδείχθη για τους ενήλικες ασθενείς, και παρόμοια αποτελέσματα καταδείχθηκαν για τους παιδιατρικούς υποπληθυσμούς (συμπεριλαμβανομένων των νεογνών και των πρόωρων βρεφών). Τα ευρήματα αποτελεσματικότητας ήταν σταθερά, ανεξάρτητα από το είδος λοιμογόνου Candida, το κύριο σημείο της λοίμωξης και την ουδετεροπενική κατάσταση. Η μικαφουγκίνη επέδειξε μικρότερη μέση μέγιστη μείωση του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης κατά τη διάρκεια της θεραπείας (p<0.001) και χαμηλότερη επίπτωση αντιδράσεων σχετικών με την έγχυση (p=0.001) από τη λιποσωμιακή αμφοτερικίνη B.

Συνολική Επιτυχία της Θεραπείας στην Ομάδα Πρωτοκόλλου, Μελέτη Διηθητικής Καντιντίασης

Συνολική Επιτυχία της Θεραπείας επί Κατάστασης Ουδετεροπενίας

Παιδιατρικοί ασθενείς Συνολική Επιτυχία της Θεραπείας

† Ποσοστό μικαφουγκίνης μείον ποσοστό λιποσωμιακής αμφοτερικίνης B και αμφίπλευρο διάστημα εμπιστοσύνης 95% για τη διαφορά του συνολικού ποσοστού επιτυχίας με βάση την κανονική προσέγγιση μεγάλου δείγματος. ‡ Προσαρμοσμένη σε κατάσταση ουδετεροπενίας, κύριο τελικό σημείο. § Ο παιδιατρικός πληθυσμός δεν είχε το κατάλληλο μέγεθος ώστε να ελεγχθεί η μη κατωτερότητα. ¶ Κλινική αποτελεσματικότητα παρατηρήθηκε επίσης (< 5 ασθενείς) και στα ακόλουθα είδη Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua και C. dubliniensis.

Οισοφαγική Καντιντίαση:

Σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη της μικαφουγκίνης έναντι της φλουκοναζόλης στη θεραπεία πρώτης γραμμής της οισοφαγικής καντιντίασης, 518 ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον μία δόση του φαρμάκου της μελέτης. Η διάμεση διάρκεια θεραπείας ήταν 14 ημέρες και η διάμεση μέση ημερήσια δόση ήταν 150 mg για τη μικαφουγκίνη (Ν=260) και 200 mg για τη φλουκοναζόλη (Ν= 258). Ενδοσκοπική μηδενική διαβάθμιση (ενδοσκοπική θεραπεία) στο τέλος της θεραπείας παρατηρήθηκε στο 87.7% (228/260) και στο 88,0% (227/258) των ασθενών στα σκέλη της μικαφουγκίνης και της φλουκοναζόλης, αντίστοιχα (95% CI για διαφορά: [-5.9%, 5.3%]). Το κατώτερο όριο του 95% CI ήταν πάνω από το προκαθορισμένο περιθώριο μη-κατωτερότητας του -10%, αποδεικνύοντας την μη-κατωτερότητα. Η φύση και η επίπτωση των ανεπιθύμητων συμβαμάτων ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας.

Προφύλαξη:

Η μικαφουγκίνη ήταν πιο αποτελεσματική από τη φλουκοναζόλη στην πρόληψη των διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων σε έναν πληθυσμό ασθενών υψηλού κινδύνου ανάπτυξης συστηματικής μυκητιασικής λοίμωξης (ασθενείς που υποβάλλονται σε μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων [HSCT] σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική μελέτη). Ως επιτυχία της θεραπείας ορίστηκε η απουσία διαπιστωμένης, πιθανής ή η υποψία συστηματικής μυκητιασικής λοίμωξης έως το τέλος της θεραπείας και η απουσία διαπιστωμένης ή πιθανής συστηματικής μυκητιασικής λοίμωξης έως και το τέλος της μελέτης. Οι περισσότεροι ασθενείς (97%, Ν=882) εμφάνιζαν ουδετεροπενία στην αρχή της μελέτης (< 200 ουδετερόφιλα/μL). Η ουδετεροπενία ήταν εμμένουσα για 13 ημέρες κατά μέσο όρο. Η σταθερή ημερήσια δόση της μικαφουγκίνης ήταν 50 mg (1.0 mg/kg) και της φλουκοναζόλης 400 mg (8 mg/kg). Η μέση διάρκεια θεραπείας ήταν 19 ημέρες για την μικαφουγκίνη και 18 ημέρες για την φλουκοναζόλη στους ενήλικες (Ν=798) και 23 ημέρες και για τα δυο σκέλη θεραπείας στον παιδιατρικό πληθυσμό (Ν=84).

Το ποσοστό επιτυχίας της θεραπείας ήταν υψηλότερο, σε βαθμό στατιστικά σημαντικό, για τη μικαφουγκίνη σε σύγκριση με τη φλουκοναζόλη (1.6% έναντι 2.4% διαλειπόμενων λοιμώξεων). Διαλειπούσες λοιμώξεις με Aspergillus παρατηρήθηκαν σε 1 έναντι 7 ασθενών, και διαπιστωμένες ή πιθανές διαλειπούσες λοιμώξεις με Candida παρατηρήθηκαν σε 4 έναντι 2 ασθενών στην ομάδα της μικαφουγκίνης και της φλουκοναζόλης, αντίστοιχα. Άλλες διαλειπούσες λοιμώξεις προκλήθηκαν από Fusarium (1 και 2 ασθενείς, αντίστοιχα) και Zygomycetes (1 και 0 ασθενείς, αντίστοιχα). Η φύση και η επίπτωση των ανεπιθύμητων αντιδράσεων ήταν όμοια μεταξύ των σκελών θεραπείας.

Απορρόφηση

Η φαρμακοκινητική είναι γραμμική στο εύρος της ημερήσιας δόσης των 12.5 mg έως 200 mg και 3 mg/kg έως 8 mg/kg. Δεν υπάρχει απόδειξη συστηματικής συσσώρευσης με την επαναλαμβανόμενη χορήγηση και η σταθερή κατάσταση γενικά επιτυγχάνεται εντός 4 έως 5 ημερών.

Κατανομή

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, οι συγκεντρώσεις της μικαφουγκίνης παρουσιάζουν διεκθετική μείωση. Το φάρμακο κατανέμεται ταχέως στους ιστούς.

Στη συστηματική κυκλοφορία, η μικαφουγκίνη δεσμεύεται ισχυρά από τις πρωτεΐνες πλάσματος (> 99%), κυρίως στη λευκωματίνη. Η δέσμευση στη λευκωματίνη είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση της μικαφουγκίνης (10-100 μg/ml).

Ο όγκος κατανομής σε κατάσταση ισορροπίας (Vss) ήταν περίπου 18-19 λίτρα.

Βιομετασχηματισμός

Η αναλλοίωτη μικαφουγκίνη αποτελεί την κυριότερη ένωση που κυκλοφορεί στη συστηματική κυκλοφορία. Η μικαφουγκίνη έχει αποδειχθεί ότι μεταβολίζεται σε διάφορες ενώσεις. Από αυτές τις ενώσεις, η M-1 (μορφή κατεχόλης), η M-2 (μεθοξυλιωμένη μορφή της M1) και η M-5 (υδροξυλίωση της πλευρικής αλυσίδας) μορφή της μικαφουγκίνης έχουν ανιχνευθεί στη συστηματική κυκλοφορία. Η έκθεση σε αυτούς τους μεταβολίτες είναι χαμηλή και οι μεταβολίτες δεν συμβάλλουν στη συνολική αποτελεσματικότητα της μικαφουγκίνης.

Παρόλο που η μικαφουγκίνη είναι υπόστρωμα για το CYP3A in vitro, η υδροξυλίωση από το CYP3A δεν είναι η κύρια οδός μεταβολισμού της μικαφουγκίνης in vivo.

Αποβολή και απέκκριση

Η μέση τιμή του τελικού χρόνου ημίσειας ζωής είναι περίπου 10-17 ώρες και παραμένει σταθερή σε δόσεις έως και 8 mg/kg και μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενη χορήγηση.

Η ολική κάθαρση ήταν 0.15-0.3 ml/min/kg σε υγιή άτομα και ενήλικες ασθενείς και είναι ανεξάρτητη της δόσης μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενη χορήγηση.

Μετά από την εφάπαξ χορήγηση ενδοφλέβιας δόσης 14C-μικαφουγκίνης (25 mg) σε υγιείς εθελοντές, το 11.6% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και το 71.0% στα κόπρανα, σε διάστημα 28 ημερών. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η αποβολή της μικαφουγκίνης είναι κυρίως μη-νεφρική.

Στο πλάσμα, ανιχνεύτηκαν οι μεταβολίτες M-1 και M-2 σε πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις και ο μεταβολίτης M-5, ο πιο άφθονος μεταβολίτης, παρουσίασε συνολική αντιστοιχία 6.5% σε σύγκριση με τη μητρική ουσία.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικοί ασθενείς:

Στους παιδιατρικούς ασθενείς οι τιμές AUC ήταν δοσοεξαρτώμενες, στο εύρος δόσης 0.5-4 mg/kg. Η κάθαρση επηρεάστηκε από το βάρος, με μέσες τιμές κάθαρσης, προσαρμοσμένες ως προς το βάρος, 1.35 φορές υψηλότερες στα νεότερα παιδιά (4 μηνών έως 5 ετών) και 1.14 φορές υψηλότερες σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 11 ετών. Τα παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας (12-16 ετών) εμφάνισαν μέσες τιμές κάθαρσης παρόμοιες με αυτές που είχαν προσδιοριστεί στους ενήλικες ασθενείς. Η μέση κάθαρση προσαρμοσμένη ως προς το βάρος σε παιδιά μικρότερα των 4 μηνών είναι περίπου 2.6 φορές μεγαλύτερη από ότι στα μεγαλύτερα παιδιά (12-16 ετών) και 2.3 φορές μεγαλύτερη από ότι στους ενήλικες.

Μια συγκριτική μελέτη PK/PD επέδειξε δοσοεξαρτώμενη διείσδυση της μικαφουγκίνης στο ΚΝΣ με την ελάχιστη AUC 170 μg*hr/L που απαιτείται για να επιτευχθεί η μέγιστη εξάλειψη του μυκητιασικού φορτίου στους ιστούς του ΚΝΣ. Η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική μοντελοποίηση επέδειξε ότι μία δόση 10 mg/kg σε παιδιά μικρότερα των 4 μηνών θα ήταν επαρκής για την επίτευξη της έκθεσης - στόχου για τη θεραπεία των λοιμώξεων από Candida του ΚΝΣ.

Ηλικιωμένοι:

Η φαρμακοκινητική της μικαφουγκίνης στους ηλικιωμένους (ηλικίας 66-78 ετών) ήταν παρόμοια με τη φαρμακοκινητική της στα νέα άτομα (20-24 ετών), όταν χορηγήθηκε με εφάπαξ έγχυση 50 mg σε διάστημα 1 ώρας. Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης στους ηλικιωμένους.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία:

Σε μια μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία μετρίου βαθμού (βαθμολογία Child-Pugh 7-9), (n=8), η φαρμακοκινητική της μικαφουγκίνης δεν διέφερε σημαντικά από αυτή σε υγιή άτομα (n=8). Επομένως, δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Σε μία μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 10-12) (n=8), παρατηρήθηκαν χαμηλότερες συγκεντρώσεις μικαφουγκίνης στο πλάσμα και υψηλότερες συγκεντρώσεις του υδρόξυ μεταβολίτη (Μ-5) στο πλάσμα σε σύγκριση με υγιή άτομα (n=8). Τα δεδομένα αυτά δεν είναι επαρκή για να υποστηρίξουν μια δοσολογική σύσταση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία:

Η σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης GFR < 30 ml/min) δεν επηρέασε σημαντικά τη φαρμακοκινητική της μικαφουγκίνης. Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Φύλο/Φυλή:

Το φύλο και η φυλή (Καυκάσια, Μαύρη και Ασιατική) δεν επηρέασε σημαντικά τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της μικαφουγκίνης. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της μικαφουγκίνης με βάση το φύλο ή τη φυλή.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση, άλλα αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση, κωδικός ATC: J02AX05 ### Μηχανισμός δράσης Η μικαφουγκίνη αναστέλλει μη συναγωνιστικά την σύνθεση της 1,3-β-D-γλυκάνης, ενός βασικού…

Απορρόφηση Η φαρμακοκινητική είναι γραμμική στο εύρος της ημερήσιας δόσης των 12.5 mg έως 200 mg και 3 mg/kg έως 8 mg/kg. Δεν υπάρχει απόδειξη συστηματικής συσσώρευσης με την επαναλαμβανόμενη χορήγηση και η σταθερή κατάσταση γενικά επιτυγχάνεται εντός 4…