TRULICITY

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα χρησιμοποιούμενα στον διαβήτη, φάρμακα για τη μείωση του σακχάρου του αίματος, εξαιρουμένων των ινσουλινών, Κωδικός ATC: Α10ΒJ05

Μηχανισμός δράσης

Η ντουλαγλουτίδη είναι ένας μακράς δράσης αγωνιστής του υποδοχέα του ομοιάζοντος της γλυκαγόνης πεπτιδίου 1 (GLP-1). Το μόριο αποτελείται από 2 πανομοιότυπες αλυσίδες, συνδεδεμένες με δισουλφίδιο, καθεμία από τις οποίες περιέχει μία τροποποιημένη ακολουθία αναλόγου του ανθρώπινου GLP-1, ομοιοπολικά συνδεδεμένη με ένα τροποποιημένο τμήμα βαριάς αλυσίδας (Fc) της ανθρώπινης ανοσοσφαιρίνης G4 (IgG4) μέσω ενός μικρού πεπτιδικού συνδέτη. Το τμήμα της ντουλαγλουτίδης πού είναι ανάλογο του GLP-1, είναι κατά περίπου 90% ομόλογο με το εγγενές ανθρώπινο GLP-1 (7-37). Το εγγενές GLP-1 έχει χρόνο ημίσειας ζωής 1,5-2 λεπτά λόγω της αποδόμησης από τη DPP-4 και της νεφρικής κάθαρσης. Αντίθετα με το εγγενές GLP-1, η ντουλαγλουτίδη είναι ανθεκτική στην αποδόμηση από τη DPP-4 και έχει μεγάλο μέγεθος, το οποίο καθυστερεί την απορρόφηση και μειώνει τη νεφρική κάθαρση. Αυτά τα χαρακτηριστικά έχουν ως αποτέλεσμα διαλυτή σύνθεση και παρατεταμένο χρόνο ημιζωής 4,7 ημερών που καθιστούν το φάρμακο κατάλληλο για υποδόρια χορήγηση μία φορά την εβδομάδα. Επιπροσθέτως, το μόριο της ντουλαγλουτίδης σχεδιάστηκε με σκοπό την πρόληψη της εξαρτώμενης από τον Fcγ υποδοχέα ανοσολογικής απάντησης και τη μείωση του ανοσογόνου δυναμικού του. Η ντουλαγλουτίδη επιδεικνύει αρκετές αντιυπεργλυκαιμικές δράσεις του GLP-1. Σε αυξημένες συγκεντρώσεις γλυκόζης, η ντουλαγλουτίδη αυξάνει την ενδοκυττάρια κυκλική AMP (cAMP) στα β-κύτταρα του παγκρέατος, προκαλώντας αποδέσμευση ινσουλίνης. Η ντουλαγλουτίδη καταστέλλει την έκκριση γλυκαγόνης, η οποία είναι γνωστό ότι είναι απρόσφορα υψηλή σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Χαμηλότερες συγκεντρώσεις γλυκαγόνης οδηγούν σε μειωμένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης. Η ντουλαγλουτίδη καθυστερεί επίσης τη γαστρική κένωση.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η ντουλαγλουτίδη βελτιώνει το γλυκαιμικό έλεγχο μέσω των διατηρούμενων επιδράσεων μείωσης των συγκεντρώσεων γλυκόζης σε κατάσταση νηστείας, προγευματικά και μεταγευματικά σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Οι επιδράσεις αυτές ξεκινούν μετά την πρώτη χορήγηση της ντουλαγλουτίδης και διατηρούνται καθ’ όλη τη διάρκεια του διαστήματος χορήγησης μία φορά την εβδομάδα. Μία μελέτη φαρμακοδυναμικής με ντουλαγλουτίδη κατέδειξε, σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, αποκατάσταση της πρώτης φάσης έκκρισης ινσουλίνης σε επίπεδα που υπερέβαιναν τα παρατηρηθέντα επίπεδα σε υγιή άτομα που λάμβαναν εικονικό φάρμακο καθώς και βελτίωση της δεύτερης φάσης έκκρισης ινσουλίνης ως ανταπόκριση σε ενδοφλέβια bolus χορήγηση γλυκόζης. Στην ίδια μελέτη, μία και μόνη δόση ντουλαγλουτίδης 1,5 mg φάνηκε να αυξάνει τη μέγιστη έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα και να ενισχύει τη λειτουργία των β-κυττάρων σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Σε εναρμόνιση με το προφίλ φαρμακοκινητικής, η ντουλαγλουτίδη διαθέτει ένα προφίλ φαρμακοδυναμικής που είναι κατάλληλο για χορήγηση μία φορά την εβδομάδα (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Γλυκαιμικός έλεγχος Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ντουλαγλουτίδης αξιολογήθηκαν σε δέκα τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες φάσης 3, στις οποίες συμμετείχαν 8.035 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Από αυτούς, οι 1.644 ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών, από τους οποίους οι 174 ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών. Αυτές οι μελέτες περιλάμβαναν 5.650 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ντουλαγλουτίδη, από τους οποίους οι 1.558 έλαβαν θεραπεία με Ντουλαγλουτίδη 0,75 mg μία φορά την εβδομάδα, οι 2.862 έλαβαν θεραπεία με Ντουλαγλουτίδη 1,5 mg μία φορά την εβδομάδα, οι 616 έλαβαν θεραπεία με Ντουλαγλουτίδη 3 mg μία φορά την εβδομάδα και οι 614 έλαβαν θεραπεία με Ντουλαγλουτίδη 4,5 mg μία φορά την εβδομάδα. Σε όλες τις μελέτες, η ντουλαγλουτίδη παρείχε κλινικά σημαντικές βελτιώσεις στο γλυκαιμικό έλεγχο, όπως μετρήθηκε με βάση τη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη A1c (HbA1c).

• Μονοθεραπεία Η ντουλαγλουτίδη μελετήθηκε σε μία ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη μονοθεραπείας 52 εβδομάδων σε σύγκριση με τη μετφορμίνη. Οι δόσεις 1,5 mg και 0,75 mg του Ντουλαγλουτίδη ήταν ανώτερες από τη μετφορμίνη (1500-2000 mg/ημέρα) ως προς τη μείωση της HbA1c και σημαντικά μεγαλύτερη αναλογία ασθενών πέτυχαν στοχευόμενη HbA1c < 7,0% και ≤ 6,5% με τις δόσεις 1,5 mg και 0,75 mg του Ντουλαγλουτίδη σε σύγκριση με τη μετφορμίνη στις 26 εβδομάδες.

• Συνδυαστική θεραπεία με μετφορμίνη Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ντουλαγλουτίδης διερευνήθηκαν σε μία ελεγχόμενη μελέτη με εικονικό και δραστικό φάρμακο (σιταγλιπτίνη 100 mg μία φορά την ημέρα) διάρκειας 104 εβδομάδων, όπου όλα τα φάρμακα χορηγούνταν σε συνδυασμό με μετφορμίνη. Η θεραπεία με δόσεις 1,5 mg και 0,75 mg Ντουλαγλουτίδη είχε ως αποτέλεσμα μεγαλύτερη μείωση της HbA1c σε σύγκριση με τη σιταγλιπτίνη στις 52 εβδομάδες, συνοδευόμενη από σημαντικά μεγαλύτερη αναλογία ασθενών που πέτυχαν τη στοχευόμενη HbA1c < 7,0% και ≤ 6,5%. Αυτές οι επιδράσεις διατηρήθηκαν έως την ολοκλήρωση της μελέτης (104 εβδομάδες). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ντουλαγλουτίδης διερευνήθηκαν επίσης σε μία ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη (λιραγλουτίδη 1,8 mg μία φορά την ημέρα) διάρκειας 26 εβδομάδων, όπου και τα δύο φάρμακα χορηγούνταν σε συνδυασμό με μετφορμίνη. Η θεραπεία με το Ντουλαγλουτίδη σε δόση 1,5 mg είχε ως αποτέλεσμα παρόμοια μείωση της HbA1c και παρόμοια αναλογία ασθενών που πέτυχαν τη στοχευόμενη HbA1c < 7,0% και ≤ 6,5% σε σύγκριση με τη λιραγλουτίδη.

• Συνδυαστική θεραπεία με μετφορμίνη και σουλφονυλουρία Σε μία ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 78 εβδομάδων, η ντουλαγλουτίδη συγκρίθηκε με τη γλαργινική ινσουλίνη, όπου και τα δύο φάρμακα χορηγούνταν σε συνδυασμό με θεραπεία υπόβαθρου με μετφορμίνη και μία σουλφονυλουρία. Στις 52 εβδομάδες, το Ντουλαγλουτίδη σε δόση 1,5 mg επέδειξε ανώτερη μείωση της HbA1c έναντι της γλαργινικής ινσουλίνης, η οποία διατηρήθηκε στις 78 εβδομάδες, ενώ η μείωση της HbA1c με Ντουλαγλουτίδη σε δόση 0,75 mg ήταν μη κατώτερη της γλαργινικής ινσουλίνης. Με Ντουλαγλουτίδη σε δόση 1,5 mg, σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ασθενών πέτυχαν τη στοχευόμενη HbA1c < 7,0% ή ≤ 6,5% στις 52 και 78 εβδομάδες σε σύγκριση με τη γλαργινική ινσουλίνη.

• Συνδυαστική θεραπεία με σουλφονυλουρία Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της ντουλαγλουτίδης ως επιπρόσθετη θεραπεία σε μία σουλφονυλουρία διερευνήθηκαν σε μία ελεγχόμενη μελέτη με εικονικό φάρμακο διάρκειας 24 εβδομάδων. Η θεραπεία με Ντουλαγλουτίδη 1,5 mg σε συνδυασμό με γλιμεπιρίδη είχε ως αποτέλεσμα στατιστικά σημαντική μείωση της HbA1c σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο με γλιμεπιρίδη σε 24 εβδομάδες. Με το Ντουλαγλουτίδη 1,5 mg, ένα σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ασθενών πέτυχαν το στόχο της HbA1c < 7,0% και ≤ 6,5% σε 24 εβδομάδες σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

• Συνδυαστική θεραπεία με αναστολέα SGLT2 με ή χωρίς μετφορμίνη Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ντουλαγλουτίδης ως επιπρόσθετη θεραπεία σε θεραπεία με αναστολέα του συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT2i) (96% με και 4% χωρίς μετφορμίνη) διερευνήθηκαν σε μία ελεγχόμενη μελέτη με εικονικό φάρμακο διάρκειας 24 εβδομάδων. Η θεραπεία με Ντουλαγλουτίδη 0,75 mg ή Ντουλαγλουτίδη 1,5 mg σε συνδυασμό με θεραπεία SGLT2i είχε ως αποτέλεσμα στατιστικά σημαντική μείωση της HbA1c σε σύγκριση με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο και SGLT2i στις 24 εβδομάδες. Τόσο με το Ντουλαγλουτίδη 0,75 mg όσο και με το 1,5 mg, σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ασθενών πέτυχε το στόχο της HbA1c < 7,0% και ≤ 6,5% στις 24 εβδομάδες, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

• Συνδυαστική θεραπεία με μετφορμίνη και πιογλιταζόνη Σε μία ελεγχόμενη μελέτη με εικονικό και δραστικό φάρμακο (εξενατίδη δύο φορές την ημέρα), όπου και τα δύο φάρμακα χορηγούνταν σε συνδυασμό με μετφορμίνη και πιογλιταζόνη, το Ντουλαγλουτίδη σε δόσεις 1,5 mg και 0,75 mg επέδειξε ανωτερότητα ως προς τη μείωση της HbA1c σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και την εξενατίδη, συνοδευόμενη από σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που πέτυχαν τη στοχευόμενη HbA1c < 7,0% ή ≤ 6,5%.

• Συνδυαστική θεραπεία με τιτλοποιημένη βασική ινσουλίνη, με ή χωρίς μετφορμίνη Σε μία ελεγχόμενη μελέτη διάρκειας 28 εβδομάδων, το Ντουλαγλουτίδη 1,5 mg συγκρίθηκε με το εικονικό φάρμακο, ως επιπρόσθετη θεραπεία σε τιτλοποιημένη βασική γλαργινική ινσουλίνη (88% με και 12% χωρίς μετφορμίνη) για να αξιολογηθεί η επίδραση στο γλυκαιμικό έλεγχο και την ασφάλεια. Στις 28 εβδομάδες, η θεραπεία με μία φορά την εβδομάδα Ντουλαγλουτίδη 1,5 mg είχε ως αποτέλεσμα μια στατιστικά σημαντική μείωση της HbA1c σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που πέτυχαν τους στόχους της HbA1c < 7,0% και ≤ 6,5%.

• Συνδυαστική θεραπεία με γευματική ινσουλίνη με ή χωρίς μετφορμίνη Σε αυτή τη μελέτη, οι ασθενείς που λάμβαναν 1 ή 2 ενέσεις ινσουλίνης ανά ημέρα πριν από την ένταξη στη μελέτη, διέκοψαν το σχήμα ινσουλίνης που λάμβαναν πριν από τη μελέτη και τυχαιοποιήθηκαν σε ντουλαγλουτίδη μία φορά την εβδομάδα ή σε γλαργινική ινσουλίνη μία φορά την ημέρα, και τα δύο χορηγούμενα σε συνδυασμό με γευματική ινσουλίνη lispro τρεις φορές την ημέρα, με ή χωρίς μετφορμίνη. Στις 26 εβδομάδες, τόσο η δόση 1,5 mg όσο και η δόση 0,75 mg Ντουλαγλουτίδη ήταν ανώτερες της γλαργινικής ινσουλίνης ως προς τη μείωση της HbA1c και η επίδραση αυτή διατηρήθηκε στις 52 εβδομάδες.

Γλυκόζη αίματος νηστείας Η θεραπεία με ντουλαγλουτίδη είχε ως αποτέλεσμα σημαντικές μειώσεις της γλυκόζης αίματος νηστείας από την έναρξη της μελέτης. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων, η επίδραση στις συγκεντρώσεις της γλυκόζης αίματος νηστείας παρατηρήθηκε έως τη συμπλήρωση των 2 εβδομάδων. Η βελτίωση στη γλυκόζη νηστείας διατηρήθηκε έως και τη μέγιστη διάρκεια μελέτης, τις 104 εβδομάδες.

Μεταγευματική γλυκόζη Η θεραπεία με ντουλαγλουτίδη είχε ως αποτέλεσμα σημαντικές μειώσεις της μέσης μεταγευματικής γλυκόζης από την έναρξη της μελέτης (μεταβολές από την έναρξη της μελέτης έως το κύριο χρονικό σημείο -1,95 mmol/l έως -4,23 mmol/l).

Λειτουργία β-κυττάρων Οι κλινικές μελέτες με ντουλαγλουτίδη έχουν δείξει ενισχυμένη λειτουργία β-κυττάρων, όπως έχει μετρηθεί μέσω αξιολόγησης μοντέλου ομοιόστασης (HOMA2-%B). Η διαχρονικότητα της επίδρασης στη λειτουργία των β-κυττάρων διατηρήθηκε έως και τη μέγιστη διάρκεια μελέτης, τις 104 εβδομάδες.

Σωματικό βάρος Το Ντουλαγλουτίδη σε δόση 1,5 mg σχετίστηκε με διατηρούμενη μείωση του σωματικού βάρους κατά τη διάρκεια των μελετών (από την έναρξη της μελέτης έως το τελικό χρονικό σημείο -0,35 kg έως -2,90 kg). Οι μεταβολές στο σωματικό βάρος με Ντουλαγλουτίδη σε δόση 0,75 mg κυμαίνονταν από 0,86 kg έως -2,63 kg. Μείωση του σωματικού βάρους παρατηρήθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ντουλαγλουτίδη ανεξάρτητα από την εμφάνιση ναυτίας, αν και η μείωση ήταν αριθμητικά μεγαλύτερη στην ομάδα των ασθενών που εμφάνισαν ναυτία.

Αναφερθείσες από τους ασθενείς εκβάσεις Η ντουλαγλουτίδη βελτίωσε σημαντικά τη συνολική ικανοποίηση από τη θεραπεία σε σύγκριση με τη χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα εξενατίδη. Επιπροσθέτως, η αντιλαμβανόμενη συχνότητα υπεργλυκαιμίας και υπογλυκαιμίας ήταν σημαντικά χαμηλότερη σε σύγκριση με τη χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα εξενατίδη.

Αρτηριακή πίεση Η επίδραση της ντουλαγλουτίδης στην αρτηριακή πίεση, μέσω Παρακολούθησης της Αρτηριακής Πίεσης Περιπατητικού ασθενούς, αξιολογήθηκε σε μία μελέτη 755 ασθενών με διαβήτη τύπου 2. Η θεραπεία με ντουλαγλουτίδη παρείχε μειώσεις της συστολικής αρτηριακής πίεσης (ΣΑΠ) (διαφορά -2,8 mmHg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο) στις 16 εβδομάδες. Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στη διαστολική αρτηριακή πίεση (ΔΑΠ). Παρόμοια αποτελέσματα για τη ΣΑΠ και τη ΔΑΠ καταδείχθηκαν στο τελικό χρονικό σημείο των 26 εβδομάδων της μελέτης.

Καρδιαγγειακή Εκτίμηση

• Μετα-ανάλυση των μελετών φάσης 2 και 3 Σε μία μετα-ανάλυση των εγκριτικών μελετών φάσης 2 και 3, συνολικά 51 ασθενείς (ντουλαγλουτίδη: 26 [N = 3.885], όλοι οι συγκριτικοί παράγοντες: 25 [N = 2.125]) εμφάνισαν τουλάχιστον ένα καρδιαγγειακό επεισόδιο (θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη). Τα αποτελέσματα κατέδειξαν ότι δεν παρατηρήθηκε αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου με ντουλαγλουτίδη σε σύγκριση με τις θεραπείες ελέγχου (αναλογία κινδύνου (HR): 0,57, διάστημα εμπιστοσύνης (CI): [0,30, 1,10]).
• Μελέτη καρδιαγγειακής έκβασης Η μελέτη μακροχρόνιας καρδιαγγειακής έκβασης του Ντουλαγλουτίδη ήταν μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή κλινική μελέτη. Οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 τυχαιοποιήθηκαν είτε σε Ντουλαγλουτίδη 1,5 mg (4.949) είτε σε εικονικό φάρμακο (4.952) και τα δύο επιπρόσθετα στην πρότυπη φροντίδα για τον διαβήτη τύπου 2 (η δόση των 0,75 mg δεν χορηγήθηκε σε αυτή τη μελέτη). Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης στη μελέτη ήταν 5,4 έτη.

Θεραπεία με ντουλαγλουτίδη 4,5 mg, 3 mg και 1,5 mg σε συνδυασμό με τη μετφορμίνη Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με ντουλαγλουτίδη 3 mg και 4,5 mg μια φορά την εβδομάδα σε σύγκριση με τη θεραπεία με ντουλαγλουτίδη 1,5 mg μια φορά την εβδομάδα ως επιπρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη ερευνήθηκε σε μια μελέτη διάρκειας 52 εβδομάδων. Την εβδομάδα 36 τόσο το Ντουλαγλουτίδη 3 mg όσο και το 4,5 mg ήταν ανώτερα από το Ντουλαγλουτίδη 1,5 mg ως προς τη μείωση της HbA1c και του σωματικού βάρους. Ένα μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών πέτυχε τους στόχους της HbA1c < 7,0% ή ≤ 6,5% στις 36 εβδομάδες με Ντουλαγλουτίδη 3 mg και Ντουλαγλουτίδη 4,5 mg.

Ειδικοί πληθυσμοί

• Χρήση σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Σε μία μελέτη 52 εβδομάδων, το Ντουλαγλουτίδη 1,5 mg και 0,75 mg συγκρίθηκε με τιτλοποιημένη βασική γλαργινική ινσουλίνη επιπρόσθετα σε γευματική ινσουλίνη lispro προκειμένου να αξιολογηθεί η επίδραση στον γλυκαιμικό έλεγχο και την ασφάλεια των ασθενών με μέτρια έως σοβαρή χρόνια νεφρική νόσο (eGFR [μέσω CKD- ΕΡΙ] < 60 και ≥ 15 ml/min/1,73 m2).

• Χρήση σε παιδιατρικό πληθυσμό Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ντουλαγλουτίδης 0,75 mg και 1,5 mg μία φορά την εβδομάδα σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 10 ετών και άνω συγκρίθηκαν με εικονικό φάρμακο που προστέθηκε είτε σε δίαιτα και άσκηση μόνο, είτε σε μετφορμίνη ή/και βασική ινσουλίνη. Στις 26 εβδομάδες, η ντουλαγλουτίδη ήταν ανώτερη από τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο στη μείωση της HbA1c.

Απορρόφηση

Μετά από υποδόρια χορήγηση σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, οι μέγιστες συγκεντρώσεις ντουλαγλουτίδης στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε 48 ώρες. Μετά από πολλαπλές υποδόριες δόσεις ντουλαγλουτίδης 1,5 mg σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, η μέση μέγιστη (Cmax) και η συνολική (AUC) έκθεση ήταν περίπου 114 ng/ml και 14.000 ngh/ml, αντίστοιχα. Συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στο πλάσμα επιτεύχθηκαν μεταξύ 2 έως 4 εβδομάδων χορήγησης ντουλαγλουτίδης (1,5 mg) μία φορά την εβδομάδα. Οι εκθέσεις μετά από υποδόρια χορήγηση μεμονωμένων δόσεων ντουλαγλουτίδης (1,5 mg) στην κοιλιακή περιοχή, τον μηρό ή τον άνω βραχίονα ήταν συγκρίσιμες. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ντουλαγλουτίδης μετά από υποδόρια χορήγηση μεμονωμένων δόσεων 1,5 mg και 0,75 mg ήταν 47% και 65%, αντίστοιχα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα για τις δόσεις των 3 mg και 4,5 mg εκτιμήθηκε ότι ήταν παρόμοια με την αντίστοιχη της δόσης του 1,5 mg αν και δεν έχουν μελετηθεί ειδικά. Η αύξηση της συγκέντρωσης ντουλαγλουτίδης είναι περίπου ανάλογη με το εύρος της δόσης από τα 0,75 mg στα 4,5 mg.

Κατανομή

Ο φαινομενικός μέσος κεντρικός όγκος κατανομής ήταν 3,09 l και ο φαινομενικός μέσος περιφερικός όγκος κατανομής ήταν 5,98 l.

Βιομετασχηματισμός

Η ντουλαγλουτίδη θεωρείται ότι αποδομείται στα συστατικά αμινοξέα της μέσω γενικών οδών καταβολισμού πρωτεϊνών.

Αποβολή

Η μέση φαινομενική κάθαρση της ντουλαγλουτίδης ήταν 0,142 l/h. και ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής ήταν περίπου 5 ημέρες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι ασθενείς Η ηλικία δεν είχε οποιαδήποτε κλινικά σχετική επίδραση στις φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες της ντουλαγλουτίδης.

Φύλο και φυλή Το φύλο και η φυλή δεν είχαν οποιαδήποτε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της ντουλαγλουτίδης.

Σωματικό βάρος ή δείκτης μάζας σώματος Οι αναλύσεις φαρμακοκινητικής έχουν καταδείξει μία στατιστικά σημαντική αντιστρόφως ανάλογη σχέση μεταξύ του σωματικού βάρους ή του δείκτη μάζας σώματος (BMI) και της έκθεσης στη ντουλαγλουτίδη, αν και δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική επίδραση του σωματικού βάρους ή του BMI στο γλυκαιμικό έλεγχο.

Νεφρική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική της ντουλαγλουτίδης αξιολογήθηκε σε μία μελέτη κλινικής φαρμακολογίας και ήταν γενικά παρόμοια μεταξύ των υγιών ατόμων και των ασθενών με ήπια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl < 30 ml/min), συμπεριλαμβανομένης της νεφροπάθειας τελικού σταδίου (ασθενείς που χρειάζονται αιμοκάθαρση). Επιπρόσθετα, σε μια κλινική μελέτη 52 εβδομάδων σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR [μέσω CKD-EPI] < 60 και ≥ 15 ml/min/1,73 m2), το φαρμακοκινητικό προφίλ του Ντουλαγλουτίδη 0,75 mg και 1,5 mg, μία φορά την εβδομάδα, ήταν παρόμοιο με αυτό που καταδείχθηκε σε προηγούμενες κλινικές μελέτες. Αυτή η κλινική μελέτη δεν περιλάμβανε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου.

Ηπατική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική της ντουλαγλουτίδης αξιολογήθηκε σε μία μελέτη κλινικής φαρμακολογίας, όπου οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία εμφάνισαν στατιστικά σημαντικές μειώσεις της έκθεσης στη ντουλαγλουτίδη έως και κατά 30% και 33% για τη μέση Cmax και AUC, αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες. Παρατηρήθηκε γενική παράταση του tmax της ντουλαγλουτίδης με την επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε κάποια τάση ως προς την έκθεση στη ντουλαγλουτίδη σε σχέση με τον βαθμό ηπατικής δυσλειτουργίας. Αυτές οι επιδράσεις δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές.

Παιδιατρικός πληθυσμός Πραγματοποιήθηκε φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού για τη ντουλαγλουτίδη 0,75 mg και 1,5 mg χρησιμοποιώντας δεδομένα από 128 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 10 έως < 18 ετών) με διαβήτη τύπου 2. Η AUC στους παιδιατρικούς ασθενείς ήταν περίπου 37% χαμηλότερη από αυτή στους ενήλικες ασθενείς. Ωστόσο, αυτή η διαφορά δεν προσδιορίστηκε ότι είναι κλινικά σημαντική.

Απορρόφηση Μετά από υποδόρια χορήγηση σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, οι μέγιστες συγκεντρώσεις ντουλαγλουτίδης στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε 48 ώρες. Μετά από πολλαπλές υποδόριες δόσεις ντουλαγλουτίδης 1,5 mg σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, η μέση…