VALIREM

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ανταγωνιστές των α-αδρενεργικών υποδοχέων Κωδικός ATC: G04CA53

Μηχανισμός δράσης

Το Solifenacin succinate + Tamsulosin hydrochloride/Tamsulosin And Solifenacin είναι ένα δισκίο συνδυασμού σταθερών δόσεων που περιέχει δύο δραστικές ουσίες, σολιφενασίνη και ταμσουλοζίνη. Τα φάρμακα αυτά έχουν ανεξάρτητους και συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης στη θεραπεία των συμπτωμάτων από το κατώτερο ουροποιητικό (LUTS) που σχετίζονται με καλοήθη υπερπλασία του προστάτη (BPH) και με συμπτώματα αποθήκευσης.

Η σολιφενασίνη είναι ένας ανταγωνιστικός και εκλεκτικός ανταγωνιστής των μουσκαρινικών υποδοχέων και δεν έχει σχετική συγγένεια με διάφορους άλλους υποδοχείς, ένζυμα και με τους διαύλους ιόντων που εξετάστηκαν. Η σολιφενασίνη έχει την υψηλότερη συγγένεια με τους μουσκαρινικούς Μ3-υποδοχείς, ακολουθούμενη από εκείνη με τους μουσκαρινικούς Μ1- και Μ2-υποδοχείς.

Η ταμσουλοζίνη είναι ένας ανταγωνιστής των α1-αδρενεργικών υποδοχέων (AR). Συνδέεται εκλεκτικά και ανταγωνιστικά με τους μετασυναπτικούς α1-αδρενεργικούς υποδοχείς, ειδικότερα στους υποτύπους α1A και α1D και είναι ένας ισχυρός ανταγωνιστής των ιστών του κατώτερου ουροποιητικού συστήματος.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Τα δισκία Solifenacin succinate + Tamsulosin hydrochloride/Tamsulosin And Solifenacin αποτελούνται από δύο δραστικές ουσίες με ανεξάρτητες και συμπληρωματικές επιδράσεις στα συμπτώματα από το κατώτερο ουροποιητικό (LUTS) που σχετίζονται με καλοήθη υπερπλασία του προστάτη (BPH) και με συμπτώματα αποθήκευσης:

• Η σολιφενασίνη βελτιώνει προβλήματα στη λειτουργία της αποθήκευσης που σχετίζονται με μη-νευρωνικούς ενεργοποιημένους M3-υποδοχείς της ελεύθερης ακετυλοχολίνης στην κύστη. Η μη νευρωνική ελεύθερη ακετυλοχολίνη ευαισθητοποιεί την ουροθηλική αισθητήρια λειτουργία και εκδηλώνεται ως έπειξη για ούρηση και συχνοουρία.
• Η ταμσουλοζίνη βελτιώνει τα συμπτώματα ούρησης (αυξάνει τον μέγιστο ρυθμό ροής ούρων), ανακουφίζοντας την απόφραξη μέσω χαλάρωσης του λείου μυός στον προστάτη, του αυχένα της κύστης και της ουρήθρας. Επίσης, βελτιώνει τα συμπτώματα αποθήκευσης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα αποδείχθηκε σε μια πιλοτική μελέτη φάσης 3 σε ασθενείς με συμπτώματα από το κατώτερο ουροποιητικό (LUTS) που σχετίζονται με καλοήθη υπερπλασία του προστάτη (BPH) και με συμπτώματα ούρησης (αποφρακτικά) και που βρίσκονται τουλάχιστον στο επόμενο επίπεδο συμπτωμάτων αποθήκευσης (ερεθιστικά): ≥ 8 ουρήσεις ανά 24 ώρες και ≥ 2 επεισόδια επιτακτικότητας ανά 24 ώρες.

Το Solifenacin succinate + Tamsulosin hydrochloride/Tamsulosin And Solifenacin έδειξε στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις από την αρχή έως το τέλος της μελέτης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε δύο κύρια τελικά σημεία, το συνολικό International Prostate Symptom Score (IPSS) και το Total Urgency και Frequency Score, και στα δευτερεύοντα τελικά σημεία της επιτακτικότητας, της συχνότητας ούρησης, του μέσου αποβαλλόμενου όγκου ούρων ανά ούρηση, της νυκτουρίας, την επιμέρους βαθμολογία του IPSS ούρησης, την επιμέρους βαθμολογία του IPSS αποθήκευσης, το IPSS ποιότητας ζωής (QoL), τη βαθμολογία Overactive Bladder questionnaire (OAB-q) και τη βαθμολογία OAB-q Health Related Quality of Life (HRQoL), συμπεριλαμβανομένων όλων των επιμέρους βαθμολογιών (την αντιμετώπιση, την ανησυχία, τον ύπνο και την κοινωνικότητα).

Το Solifenacin succinate + Tamsulosin hydrochloride/Tamsulosin And Solifenacin έδειξε μεγαλύτερη βελτίωση συγκρινόμενο με τα δισκία ταμσουλοζίνης (Omnic Tocas) στη συνολική βαθμολογία επιτακτικότητας και συχνότητας ούρησης (Total Urgency και Frequency Score), καθώς και στη συχνότητα ούρησης, το μέσο αποβαλλόμενο όγκο ούρων ανά ούρηση και την επιμέρους βαθμολογία του IPSS αποθήκευσης. Αυτό συνοδεύτηκε από σημαντικές βελτιώσεις στα IPSS QoL και τη συνολική βαθμολογία περιλαμβανομένων όλων των υποβαθμολογιών των OAB-Q HRQoL. Επιπλέον, το Solifenacin succinate + Tamsulosin hydrochloride/Tamsulosin And Solifenacin ήταν μη κατώτερο των δισκίων ταμσουλοζίνης (Omnic Tocas) επί του συνόλου IPSS (p <0,001), όπως αναμενόταν.

Solifenacin succinate + Tamsulosin hydrochloride/Tamsulosin And Solifenacin

Οι παρακάτω πληροφορίες παρουσιάζουν τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους μετά από πολλαπλές δόσεις Solifenacin succinate + Tamsulosin hydrochloride/Tamsulosin And Solifenacin. Μία πολλαπλή δόση σε σχετική μελέτη βιοδιαθεσιμότητας έδειξε ότι η χορήγηση του Solifenacin succinate + Tamsulosin hydrochloride/Tamsulosin And Solifenacin έχει ως αποτέλεσμα ανάλογη έκθεση με εκείνη της συγχορήγησης των ξεχωριστών δισκίων σολιφενασίνης και ταμσουλοζίνης (Omnic Tocas) της ίδιας δόσης.

Απορρόφηση

Μετά από πολλαπλές δόσεις Solifenacin succinate + Tamsulosin hydrochloride/Tamsulosin And Solifenacin, ο tmax της σολιφενασίνης κυμάνθηκε μεταξύ 4,27 ώρες και 4,76 ώρες σε διαφορετικές μελέτες, ο tmax της ταμσουλοζίνης κυμάνθηκε μεταξύ 3,47 ώρες και 5,65 ώρες. Οι αντίστοιχες τιμές Cmax της σολιφενασίνης κυμάνθηκαν μεταξύ 26,5 ng/mL και 32,0 ng/mL, ενώ η Cmax της ταμσουλοζίνης κυμάνθηκε μεταξύ 6,56 ng/mL και 13,3 ng/mL. Οι τιμές AUC της σολιφενασίνης κυμάνθηκαν μεταξύ 528 ng.h/mL και 601 ng.h/mL, και της ταμσουλοζίνης μεταξύ 97,1 ng.h/mL και 222 ng.h/mL. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της σολιφενασίνης είναι περίπου 90%, ενώ για την ταμσουλοζίνη υπολογίζεται να απορροφηθεί το 70% έως 79%.

Σε μία μελέτη για την επίδραση της τροφής που χορηγήθηκε εφάπαξ δόση Solifenacin succinate + Tamsulosin hydrochloride/Tamsulosin And Solifenacin υπό συνθήκες νηστείας, μετά από ένα χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και χαμηλής θερμιδικής αξίας πρωινό και μετά από ένα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και υψηλής θερμιδικής αξίας πρωινό. Μετά από ένα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και υψηλής θερμιδικής αξίας πρωινό, παρατηρήθηκε μία αύξηση 54% στη Cmax για το συστατικό ταμσουλοζίνη του Solifenacin succinate + Tamsulosin hydrochloride/Tamsulosin And Solifenacin σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας, ενώ η AUC αυξήθηκε κατά 33%. Μια χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και χαμηλής θερμιδικής αξίας πρωινό δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της ταμσουλοζίνης. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του συστατικού σολιφενασίνη δεν επηρεάστηκαν ούτε από ένα χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και χαμηλής θερμιδικής αξίας πρωινό, ούτε από ένα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και υψηλής θερμιδικής αξίας πρωινό.

Η ταυτόχρονη χορήγηση σολιφενασίνης και δισκίων ταμσουλοζίνης (Omnic Tocas) οδήγησε σε αύξηση 1,19-φορές της Cmax και σε αύξηση 1,24-φορές της AUC της ταμσουλοζίνης σε σύγκριση με την AUC των δισκίων ταμσουλοζίνης (Omnic Tocas) όταν χορηγήθηκαν ξεχωριστά. Δεν υπήρξε καμία ένδειξη για την επίδραση της ταμσουλοζίνης στη φαρμακοκινητική της σολιφενασίνης.

Αποβολή

Μετά από μια εφάπαξ χορήγηση Solifenacin succinate + Tamsulosin hydrochloride/Tamsulosin And Solifenacin, ο t1/2 της σολιφενασίνης κυμάνθηκε από 49,5 ώρες σε 53,0 ώρες και ο t1/2 της ταμσουλοζίνης από 12,8 ώρες σε 14,0 ώρες.

Πολλαπλές δόσεις βεραπαμίλης 240 mg q.d. συγχορηγήθηκαν με Solifenacin succinate + Tamsulosin hydrochloride/Tamsulosin And Solifenacin με αποτέλεσμα μια αύξηση 60% στη Cmax και 63% στην AUC για τη σολιφενασίνη, ενώ για την ταμσουλοζίνη η Cmax αυξήθηκε κατά 115% και η AUC κατά 122%. Οι αλλαγές στη Cmax και την AUC δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές.

Πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση των δεδομένων της φάσης 3 έδειξε ότι η διακύμανση μεταξύ των ατόμων στη φαρμακοκινητική της ταμσουλοζίνης σχετίστηκε με τις διαφορές στην ηλικία, το ύψος και τις συγκεντρώσεις της α1-όξινης γλυκοπρωτεΐνης στο πλάσμα. Μια αύξηση στην ηλικία και την α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη συσχετίστηκε με μία αύξηση στην AUC, ενώ μια αύξηση στο ύψος συσχετίστηκε με μία μείωση στην AUC. Οι ίδιοι παράγοντες οδήγησαν σε παρόμοιες αλλαγές στη φαρμακοκινητική της σολιφενασίνης. Επιπλέον, οι αυξήσεις στην γ-γλουταμυλοτρανσπεπτιδάση σχετίστηκαν με υψηλότερες τιμές AUC. Αυτές οι αλλαγές στην AUC δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές.

Οι πληροφορίες από τις επιμέρους δραστικές ουσίες που χρησιμοποιούνται ως ενιαία οντότητα προϊόντων, ολοκληρώνουν τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες του Solifenacin succinate + Tamsulosin hydrochloride/Tamsulosin And Solifenacin:

Σολιφενασίνη

Απορρόφηση Για τα δισκία σολιφενασίνης, ο tmax είναι ανεξάρτητος από τη δόση και εμφανίζεται 3 έως 8 ώρες μετά από πολλαπλές δόσεις. Η αύξηση των Cmax και AUC σε αναλογία με τη δόση κυμαίνεται μεταξύ 5 έως 40 mg. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 90%.

Κατανομή Ο φαινομενικός όγκος κατανομής της σολιφενασίνης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι περίπου 600 L. Περίπου το 98% τής σολιφενασίνης δεσμεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με την α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη.

Βιομετασχηματισμός Η σολιφενασίνη έχει χαμηλό φαινόμενο πρώτης διόδου, εφόσον μεταβολίζεται αργά. Η σολιφενασίνη μεταβολίζεται εκτενώς από το ήπαρ, κυρίως από το CYP3A4. Ωστόσο, υπάρχουν εναλλακτικές μεταβολικές οδοί που μπορούν να συμβάλλουν στον μεταβολισμό της σολιφενασίνης. Η συστηματική κάθαρση της σολιφενασίνης είναι περίπου 9,5 L/h. Κατόπιν της από του στόματος χορήγησης της δόσης, ένας φαρμακολογικά δραστικός μεταβολίτης (4R-υδροξυ σολιφενασίνη) και τρεις ανενεργοί μεταβολίτες (N-γλυκουρονίδιο, Ν-οξείδιο και 4R-υδροξυλο-Ν-οξείδιο της σολιφενασίνης) έχουν ταυτοποιηθεί στο πλάσμα εκτός από τη σολιφενασίνη.

Αποβολή Μετά από εφάπαξ χορήγηση 10 mg [14C-επισημασμένης]-σολιφενασίνης, περίπου το 70% της ραδιενέργειας ανιχνεύθηκε στα ούρα και το 23% στα κόπρανα, σε διάστημα 26 ημερών. Στα ούρα, περίπου το 11% της ραδιενέργειας ανακτάται ως αμετάβλητη δραστική ουσία, περίπου το 18% ως N-οξείδιο μεταβολίτης, το 9% ως 4R-υδροξυ-N-οξείδιο μεταβολίτης και το 8% ως 4R-υδροξυ μεταβολίτης (ενεργός μεταβολίτης).

Ταμσουλοζίνη

Απορρόφηση Για δισκία ταμσουλοζίνης (Omnic Tocas), ο tmax επιτυγχάνεται 4 έως 6 ώρες μετά από πολλαπλές δόσεις των 0,4 mg/ημέρα. Οι Cmax και AUC αυξάνουν ανάλογα με τη δόση μεταξύ 0,4 και 1,2 mg. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα υπολογίζεται ότι είναι περίπου 57%.

Κατανομή Ο όγκος κατανομής της ταμσουλοζίνης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι περίπου 16 L. Περίπου το 99% της ταμσουλοζίνης δεσμεύεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με την α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη.

Βιομετασχηματισμός Η ταμσουλοζίνη έχει χαμηλό φαινόμενο πρώτης διόδου, εφόσον μεταβολίζεται αργά. Η ταμσουλοζίνη μεταβολίζεται εκτενώς από το ήπαρ, κυρίως από τα CYP3A4 και CYP2D6. Η συστηματική κάθαρση της ταμσουλοζίνης είναι περίπου 2,9 L/h. Η περισσότερη ταμσουλοζίνη είναι παρούσα στο πλάσμα, με τη μορφή αμετάβλητης δραστικής ουσίας. Κανένας από τους μεταβολίτες δεν ήταν περισσότερο ενεργός από το αρχικό συστατικό.

Αποβολή Μετά από μία εφάπαξ δόση 0,2 mg [14C-επισημασμένης]-ταμσουλοζίνης, μετά από 1 εβδομάδα περίπου το 76% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα ούρα και το 21% στα κόπρανα. Στα ούρα, περίπου το 9% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε ως αμετάβλητη ταμσουλοζίνη, περίπου το 16% ως θειικό άλας της ο-απομεθυλιωμένης ταμσουλοζίνης, και το 8% ως ο-αιθοξυφαινοξυ οξικό οξύ.

Χαρακτηριστικά σε συγκεκριμένες ομάδες ασθενών

Ηλικιωμένοι

Σε κλινικές φαρμακολογικές και βιοφαρμακευτικές μελέτες, η ηλικία των ατόμων κυμαινόταν μεταξύ 19 και 79 ετών. Μετά τη χορήγηση του Solifenacin succinate + Tamsulosin hydrochloride/Tamsulosin And Solifenacin, οι υψηλότερες μέσες τιμές έκθεσης βρέθηκαν σε ηλικιωμένα άτομα, αν και υπήρξε μια σχεδόν πλήρης επικάλυψη με μεμονωμένες τιμές που βρέθηκαν σε νεότερα άτομα. Αυτό επιβεβαιώθηκε από τα πληθυσμιακά δεδομένα της φαρμακοκινητικής ανάλυσης στη φάση 2 και 3. Το Solifenacin succinate + Tamsulosin hydrochloride/Tamsulosin And Solifenacin μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Νεφρική δυσλειτουργία

Solifenacin succinate + Tamsulosin hydrochloride/Tamsulosin And Solifenacin Το Solifenacin succinate + Tamsulosin hydrochloride/Tamsulosin And Solifenacin μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, αλλά πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Η φαρμακοκινητική του Solifenacin succinate + Tamsulosin hydrochloride/Tamsulosin And Solifenacin δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Οι παρακάτω αναφορές αντικατοπτρίζουν τις διαθέσιμες πληροφορίες των μεμονωμένων συστατικών σχετικά με τη νεφρική δυσλειτουργία.

Σολιφενασίνη Οι AUC και Cmax της σολιφενασίνης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν ήταν σημαντικά διαφορετικές από αυτές των υγιών εθελοντών. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≤ 30 ml/min), η έκθεση σε σολιφενασίνη ήταν σημαντικά μεγαλύτερη από ό, τι στους ελέγχους, με αυξήσεις στη Cmax της τάξης του 30%, στην AUC πάνω από 100% και στον t1/2 πάνω από 60%. Μια στατιστικά σημαντική σχέση παρατηρήθηκε ανάμεσα στην κάθαρση της κρεατινίνης και στην κάθαρση της σολιφενασίνης. Η φαρμακοκινητική σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση δεν έχει μελετηθεί.

Ταμσουλοζίνη Η φαρμακοκινητική της ταμσουλοζίνης έχει συγκριθεί σε 6 ασθενείς με ήπια έως μέτρια (30 ≤CrCl < 70 mL/min/1,73 m2) ή σοβαρή (< 30 mL/min/1,73 m2) νεφρική δυσλειτουργία και σε 6 υγιή άτομα (CrCl > 90 mL/min/1,73 m2). Ενώ μια αλλαγή στη συνολική συγκέντρωση της ταμσουλοζίνης στο πλάσμα παρατηρήθηκε ως αποτέλεσμα της μεταβαλλόμενης δέσμευσης με την α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη, η συγκέντρωση της μη δεσμευμένης υδροχλωρικής ταμσουλοζίνης (δραστική), καθώς και η εγγενής κάθαρση, παρέμειναν σχετικά σταθερές. Ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (CrCl < 10 mL/min/1,73 m2) δεν έχουν μελετηθεί.

Ηπατική δυσλειτουργία

Solifenacin succinate + Tamsulosin hydrochloride/Tamsulosin And Solifenacin Το Solifenacin succinate + Tamsulosin hydrochloride/Tamsulosin And Solifenacin μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, αλλά αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Η φαρμακοκινητική του Solifenacin succinate + Tamsulosin hydrochloride/Tamsulosin And Solifenacin δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Οι παρακάτω αναφορές αντικατοπτρίζουν τις διαθέσιμες πληροφορίες των μεμονωμένων συστατικών σχετικά με την ηπατική δυσλειτουργία.

Σολιφενασίνη Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 7 έως 9), η Cmax δεν επηρεάστηκε, η AUC αυξήθηκε κατά 60% και ο t½ διπλασιάστηκε. Η φαρμακοκινητική της σολιφενασίνης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει μελετηθεί.

Ταμσουλοζίνη Η φαρμακοκινητική της ταμσουλοζίνης έχει συγκριθεί σε 8 άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 7 έως 9) και σε 8 υγιείς εθελοντές. Ενώ παρατηρήθηκε μια αλλαγή στη συνολική συγκέντρωση της ταμσουλοζίνης στο πλάσμα ως αποτέλεσμα της μεταβαλλόμενης δέσμευσης με την α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη, η συγκέντρωση της μη δεσμευμένης ταμσουλοζίνης (δραστική) δεν μεταβλήθηκε σημαντικά με μόνο μια μέτρια (32%) αλλαγή στην εγγενή κάθαρση της μη δεσμευμένης ταμσουλοζίνης. Η ταμσουλοζίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Solifenacin succinate + Tamsulosin hydrochloride/Tamsulosin And Solifenacin Οι παρακάτω πληροφορίες παρουσιάζουν τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους μετά από πολλαπλές δόσεις Solifenacin succinate + Tamsulosin hydrochloride/Tamsulosin And Solifenacin. Μία…