CINACALCET
Κινακαλσέτη
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ομοιόσταση ασβεστίου, αντιπαραθυρεοειδικοί παράγοντες.
Εμπορικά Ονόματα
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
E83 Διαταραχές του μεταβολισμού των ανόργανων στοιχείων
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Υπερασβεστιαιμία
-
E21 Διαταραχές του παραθυρεοειδούς αδένα
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: από του στόματος
- Χορήγηση: με το φαγητό ή αμέσως μετά από το γεύμα
- Δόση έναρξης: 30 mg εφάπαξ ημερησίως
- Τιτλοποίηση: Για δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό σε ενήλικες: τιτλοποιείται κάθε 2-4 εβδομάδες έως μέγιστη δόση 180 mg εφάπαξ ημερησίως, με στόχο PTH 150-300 pg/mL. Για καρκίνωμα παραθυρεοειδούς και πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό σε ενήλικες: τιτλοποιείται κάθε 2-4 εβδομάδες με διαδοχικές δόσεις 30 mg δύο φορές ημερησίως, 60 mg δύο φορές ημερησίως, 90 mg δύο φορές ημερησίως, και 90 mg τρεις ή τέσσερις φορές ημερησίως, με στόχο μείωση ασβεστίου ορού. Για δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό σε παιδιά ≥ 3 έως < 18 ετών: η δόση αυξάνεται διαδοχικά (βλ. Πίνακα 1) όχι συχνότερα από κάθε 4 εβδομάδες, έως μέγιστη 2,5 mg/kg/ημέρα (max 180 mg).
-
Ενήλικες και ηλικιωμένοι (> 65 ετών) με δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμόΜέγ. δόση180 mg εφάπαξ ημερησίωςΗ δόση τιτλοποιείται κάθε 2-4 εβδομάδες για να επιτευχθεί PTH μεταξύ 150-300 pg/mL. Τα επίπεδα PTH πρέπει να μετρώνται 1-4 εβδομάδες μετά την έναρξη/προσαρμογή και κάθε 1-3 μήνες κατά τη συντήρηση. Τα επίπεδα ασβεστίου ορού πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά, με ειδικές συστάσεις για μείωση ή διακοπή της δόσης σε περίπτωση υπασβεστιαιμίας.
-
Παιδιά ηλικίας ≥ 3 ετών έως < 18 ετών με δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμόΔόση≤ 0,20 mg/kg εφάπαξ ημερησίως (δόση έναρξης)Μέγ. δόση2,5 mg/kg/ημέρα (max 180 mg/ημέρα)Το διορθωμένο ασβέστιο ορού πρέπει να είναι στο άνω όριο του φυσιολογικού εύρους πριν την έναρξη. Η δόση αυξάνεται σταδιακά όχι συχνότερα από κάθε 4 εβδομάδες. Ρύθμιση δόσης με βάση τα επίπεδα iPTH και ασβεστίου ορού (βλ. Πίνακες 1 και 2).
-
Ενήλικες και ηλικιωμένοι (> 65 ετών) με καρκίνωμα παραθυρεοειδούς και πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμόΜέγ. δόση90 mg τέσσερις φορές ημερησίωςΗ δόση τιτλοποιείται κάθε 2-4 εβδομάδες (30 mg δις/ημ, 60 mg δις/ημ, 90 mg δις/ημ, 90 mg τρις/τετραπ.ημ) για μείωση του ασβεστίου ορού στα ανώτερα φυσιολογικά όρια ή κάτω από αυτά. Τα επίπεδα ασβεστίου ορού πρέπει να μετρώνται εντός 1 εβδομάδας από την έναρξη/προσαρμογή και κάθε 2-3 μήνες στη συντήρηση.
-
Ασθενείς με μέτρια ως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργίαΔεν απαιτείται αλλαγή της αρχικής δόσης. Να χρησιμοποιείται με προσοχή και η θεραπεία να παρακολουθείται στενά κατά την τιτλοποίηση της δόσης και τη συνεχιζόμενη θεραπεία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).
-
Παιδιά κάτω των 3 ετώνΗ ασφάλεια και αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί.
-
Παιδιά με καρκίνωμα παραθυρεοειδούς και πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμόΗ ασφάλεια και αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
Υπασβεστιαιμία
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Απειλητική υπασβεστιαιμίαΑπειλητική για τη ζωήΠληθυσμόςΑσθενείς που έλαβαν θεραπεία με cinacalcet (συμπεριλαμβανομένων παιδιατρικών ασθενών)Παρακολούθηση για συμπτώματα υπασβεστιαιμίας (παραισθησία, μυαλγία, κράμπες, τετανία και σπασμούς).
-
Επιμήκυνση του διαστήματος QT και κοιλιακή αρρυθμίαΠροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με άλλους παράγοντες κινδύνου για επιμήκυνση του διαστήματος QT (π.χ. συγγενές σύνδρομο παρατεταμένου QT ή λήψη φαρμακευτικών προϊόντων που προκαλούν επιμήκυνση QT)Συνιστάται προσοχή.
-
Έναρξη θεραπείαςΠληθυσμόςΕνήλικεςΘεραπεία με cinacalcet δεν θα πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με επίπεδα ασβεστίου ορού (διορθωμένα για λευκωματίνη) κάτω από το κάτω όριο του φυσιολογικού εύρους.
-
Έναρξη θεραπείαςΠληθυσμόςΠαιδιά ηλικίας ≥ 3 ετών με ESRD που υποβάλλονται σε εξωνεφρική κάθαρσηΗ χορήγηση του cinacalcet θα πρέπει να ξεκινά μόνο για τη θεραπεία του δευτεροπαθούς HPT όταν ο sHPT δεν ελέγχεται επαρκώς με τη συνήθη θεραπεία και τα επίπεδα ασβεστίου ορού βρίσκονται στο άνω μέρος του εύρους του διαστήματος αναφοράς για τη συγκεκριμένη ηλικιακή ομάδα ή και πάνω από αυτό.
-
Μη συμμόρφωσηΠληθυσμόςΠαιδιατρικός πληθυσμόςΜην ξεκινήσετε το cinacalcet ή μην αυξήσετε τη δόση εάν υπάρχει υποψία μη συμμόρφωσης.
-
Κίνδυνος υπασβεστιαιμίαςΠληθυσμόςΠαιδιατρικοί ασθενείς ή/και οι φροντιστές τουςΕνημέρωση σχετικά με τα συμπτώματα της υπασβεστιαιμίας και τη σημασία της συμμόρφωσης με τις οδηγίες σχετικά με την παρακολούθηση του ασβεστίου ορού, καθώς και με τη δοσολογία και τον τρόπο χορήγησης.
-
Χρόνια Νεφρική Νόσος (ΧΝΝ) που δεν υποβάλλονται σε εξωνεφρική κάθαρσηΠληθυσμόςΑσθενείς με ΧΝΝ που δεν υποβάλλονται σε εξωνεφρική κάθαρσηΤο cinacalcet δεν ενδείκνυται λόγω υψηλότερου κινδύνου υπασβεστιαιμίας.
-
ΣπασμοίΠληθυσμόςΑσθενείς που λάμβαναν cinacalcet, ιδιαίτερα με ιστορικό επιληπτικής διαταραχήςΤα επίπεδα ασβεστίου στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
-
Υπόταση και/ή επιδεινούμενη καρδιακή ανεπάρκειαΠληθυσμόςΑσθενείς με επηρεασμένη καρδιακή λειτουργίαΈχουν αναφερθεί περιπτώσεις.
-
Συγχορήγηση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που προκαλούν μείωση των επιπέδων ασβεστίου ορούΠροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν τέτοια φαρμακευτικά προϊόνταΤο Cinacalcet/Κινακαλσέτη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή.
-
Συγχορήγηση με etelcalcetideΑντένδειξηΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν Cinacalcet/ΚινακαλσέτηΔεν θα πρέπει να χορηγείται το etelcalcetide. Η συγχορήγηση μπορεί να προκαλέσει σοβαρή υπασβεστιαιμία.
-
Αδυναμική οστική νόσοςΠληθυσμόςΑσθενείς με χρόνια καταστολή των επιπέδων της παραθορμόνης (ΡΤΗ) κάτω από το ανώτερο φυσιολογικό όριοΑν τα επίπεδα της ΡΤΗ μειωθούν κάτω από το συνιστώμενο εύρος-στόχο, η δόση του Cinacalcet/Κινακαλσέτη και/ή δόση των στερολών της βιταμίνης D θα πρέπει να μειώνεται ή να διακόπτεται η θεραπεία.
-
Επίπεδα τεστοστερόνηςΠληθυσμόςΑσθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίουΤα επίπεδα της ελεύθερης τεστοστερόνης μειώθηκαν. Η κλινική σημασία είναι άγνωστη.
-
Ηπατική ανεπάρκειαΠροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με μέτρια ως σοβαρή ηπατική βλάβη (κατηγοριοποίηση Child-Pugh)Το Cinacalcet/Κινακαλσέτη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και η θεραπεία θα πρέπει να παρακολουθείται στενά.
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Φαρμακευτικά προϊόντα που προκαλούν μείωση του ασβεστίου ορούπροσοχήΑυξημένος κίνδυνος υπασβεστιαιμίας.
-
αντένδειξηΑυξημένος κίνδυνος υπασβεστιαιμίας.ΣύστασηΔεν πρέπει να χορηγείται.
-
προσοχήΔιπλασιασμός των επιπέδων cinacalcet.ΣύστασηΠροσαρμογή της δόσης Cinacalcet/Κινακαλσέτη πιθανόν απαραίτητη.
-
Επαγωγείς CYP3A4 (ριφαμπικίνη)προσοχήΜείωση των επιπέδων cinacalcet.ΣύστασηΠροσαρμογή της δόσης Cinacalcet/Κινακαλσέτη πιθανόν απαραίτητη.
-
Αναστολείς CYP1A2 (φλουβοξαμίνη, σιπροφλοξασίνη)προσοχήΠιθανή αύξηση των επιπέδων cinacalcet.ΣύστασηΠροσαρμογή της δόσης Cinacalcet/Κινακαλσέτη πιθανόν απαραίτητη.
-
ΚάπνισμαπροσοχήΑύξηση της κάθαρσης του cinacalcet (36-38% υψηλότερη στους καπνιστές).ΣύστασηΠροσαρμογή της δόσης Cinacalcet/Κινακαλσέτη μπορεί να είναι απαραίτητη εάν ο ασθενής αρχίσει ή διακόψει το κάπνισμα.
-
Δεν μετέβαλε τη φαρμακοκινητική του cinacalcet.
-
Δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική του cinacalcet.
-
Δεν μετέβαλε τη φαρμακοκινητική του cinacalcet.
-
Υποστρώματα CYP2D6 (φλεκαϊνίδη, προπαφαινόνη, μετοπρολόλη, δεσιπραμίνη, νορτρυπτιλίνη, χλωμιπραμίνη, δεξτρομεθορφάνη)προσοχήΤο cinacalcet είναι ισχυρός αναστολέας του CYP2D6, αυξάνοντας την έκθεση των υποστρωμάτων (π.χ. δεσιπραμίνη κατά 3,6 φορές, δεξτρομεθορφάνη κατά 11 φορές).ΣύστασηΠιθανόν να απαιτείται προσαρμογή της δόσης των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στενού θεραπευτικού εύρους.
-
Δεν επηρεάζει τις φαρμακοκινητικές ή φαρμακοδυναμικές ιδιότητες της βαρφαρίνης. Το cinacalcet δεν είναι επαγωγέας των CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9.
-
Μιδαζολάμη (υπόστρωμα CYP3A4 και CYP3A5)Δεν μετέβαλε τη φαρμακοκινητική της μιδαζολάμης. Το cinacalcet δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική αυτών των κατηγοριών φαρμάκων.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
- Ανορεξία
- Μειωμένη όρεξη
- Υπασβεστιαιμία
- Υπερκαλιαιμία
- Μειωμένα επίπεδα τεστοστερόνης
- Σπασμοί
- Ζάλη
- Παραισθησία
- Κεφαλαλγία
- Επιδείνωση καρδιακής ανεπάρκειας
- Παράταση διαστήματος QT
- Κοιλιακή αρρυθμία
- Υπόταση
- Λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
- Δύσπνοια
- Βήχας
- Ναυτία
- Εμετός
- Δυσπεψία
- Διάρροια
- Κοιλιακό άλγος
- Επιγαστραλγία
- Δυσκοιλιότητα
- Εξάνθημα
- Μυαλγία
- Μυϊκοί σπασμοί
- Οσφυαλγία
- Εξασθένιση
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΕμετόςΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΑνορεξίαΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΑντιδράσεις υπερευαισθησίαςΑνοσοποιητικό
-
ΣυχνέςΒήχαςΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΔυσκοιλιότηταΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΔυσπεψίαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΔύσπνοιαΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΕξάνθημαΔέρμα
-
ΣυχνέςΕξασθένισηΓενικές
-
ΣυχνέςΕπιγαστραλγίαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΖάληΝευρικό
-
ΣυχνέςΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΚοιλιακό άλγοςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΛοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού συστήματοςΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΜειωμένα επίπεδα τεστοστερόνηςΕργαστηριακές
-
ΣυχνέςΜειωμένη όρεξηΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΜυαλγίαΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΜυϊκοί σπασμοίΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΟσφυαλγίαΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΠαραισθησίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΣπασμοίΝευρικό
-
ΣυχνέςΥπασβεστιαιμίαΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΥπερκαλιαιμίαΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΥπότασηΑγγειακές
-
Μη γνωστέςΕπιδείνωση καρδιακής ανεπάρκειαςΚαρδιά
-
Μη γνωστέςΚοιλιακή αρρυθμίαΚαρδιά
-
Μη γνωστέςΠαράταση διαστήματος QTΚαρδιά
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Με προσοχή
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΜε προσοχήΔεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα από τη χρήση cinacalcet σε εγκύους. Μελέτες σε πειραματόζωα δεν υποδεικνύουν άμεσες βλαβερές επιδράσεις στην εγκυμοσύνη, τον τοκετό ή την μεταγεννητική εξέλιξη. Σε μελέτες σε επίμυες και κονίκλους σε κατάσταση εγκυμοσύνης δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα στο έμβρυο/κύημα, με εξαίρεση το μειωμένο σωματικό βάρος του κυήματος σε επίμυες, σε δόσεις σχετιζόμενες με μητρική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Το Cinacalcet/Κινακαλσέτη θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο στην περίπτωση που το ενδεχόμενο όφελος δικαιολογεί τον ενδεχόμενο κίνδυνο για το έμβρυο.
-
ΘηλασμόςΑποφεύγεταιΔεν είναι γνωστό αν το cinacalcet απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Το cinacalcet απεκκρίνεται στο γάλα επίμυων, που θηλάζουν με υψηλή αναλογία γάλακτος/πλάσματος. Μετά από προσεκτική αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου, θα πρέπει να αποφασίζεται η διακοπή είτε του θηλασμού είτε της αγωγή με Cinacalcet/Κινακαλσέτη.
-
ΓονιμότηταΆγνωστοΔεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με την επίδραση του cinacalcet στη γονιμότητα. Δεν υπήρξαν επιδράσεις στη γονιμότητα σε μελέτες σε ζώα.
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
- ήπιο στομαχικό πόνο
- ναυτία
- έμετο
- υπασβεστιαιμία
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ομοιόσταση ασβεστίου, αντιπαραθυρεοειδικοί παράγοντες. Κωδικός ATC: H05BX01.
Μηχανισμός δράσης
Ο υποδοχέας αντίληψης του ασβεστίου στην επιφάνεια του κύριου κυττάρου του παραθυρεοειδή αδένα είναι ο κύριος ρυθμιστής της έκκρισης παραθορμόνης. Το cinecalcet είναι ένας ασβεστιομιμητικός παράγοντας, ο οποίος μειώνει άμεσα τα επίπεδα της παραθορμόνης αυξάνοντας την ευαισθησία του υποδοχέα αντίληψης του ασβεστίου ως προς το εξωκυτταρικό ασβέστιο. Η μείωση της παραθορμόνης σχετίζεται με την συγχρόνως παρατηρούμενη μείωση των επιπέδων του ασβεστίου του ορού. Οι μειώσεις των επιπέδων της παραθορμόνης συσχετίζονται με τη συγκέντρωση του cinacalcet. Μετά την επίτευξη της σταθερής κατάστασης, οι συγκεντρώσεις του ασβεστίου του ορού παραμένουν σταθερές κατά το διάστημα μεταξύ των χορηγήσεων της δόσης.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Δευτεροπαθής Υπερπαραθυρεοειδισμός
Ενήλικες Τρεις, διάρκειας 6 μηνών, διπλά - τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες διενεργήθηκαν σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου, με μη ελεγχόμενο δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό, υπό εξωνεφρική κάθαρση (n=1.136). Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά έναρξης ήταν αντιπροσωπευτικά του πληθυσμού των ασθενών υπό εξωνεφρική κάθαρση με δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό. Οι μέσες συγκεντρώσεις της άθικτης παραθορμόνης (iPTH) κατά την έναρξη ήταν και στις τρεις μελέτες 733 και 683 pg/mL (77,8 και 72,4 pmol/L) για την ομάδα του cinacalcet και την ομάδα του εικονικού φαρμάκου αντίστοιχα. Το 66% των ασθενών λάμβαναν στερόλες βιταμίνης D κατά την είσοδό τους στη μελέτη, και > 90% λάμβαναν δεσμευτές φωσφόρου. Σημαντικές μειώσεις στην iPTH, το γινόμενο ασβεστίου – φωσφόρου στον ορό (Ca x P), το ασβέστιο και τον φωσφόρο παρατηρήθηκαν στους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με cinacalcet συγκριτικά με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο και βασική ιατρική φροντίδα, και τα αποτελέσματα αυτά ήταν σε μεταξύ τους συμφωνία και στις 3 μελέτες. Σε κάθε μία από τις μελέτες, το κύριο τελικό σημείο (αναλογία ασθενών με iPTH ≤ 250 pg/mL (≤ 26,5 pmol/L)) επιτεύχθηκε από το 41%, 46%, και 35% των ασθενών που λάμβαναν cinacalcet, συγκριτικά με 4%, 7%, και 6% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Περίπου το 60% των ασθενών που λάμβαναν cinacalcet πέτυχαν μείωση > 30% στα επίπεδα της iPTH, και το αποτέλεσμα αυτό ήταν σταθερό σε όλο το φάσμα των τιμών iPTH κατά την αρχική αξιολόγηση. Οι μέσες μειώσεις στο γινόμενο Ca x P, το ασβέστιο και τον φωσφόρο του ορού ήταν 14%, 7% και 8%, αντίστοιχα.
Οι μειώσεις στην iPTH και το γινόμενο Ca x P διατηρήθηκαν για περίοδο ως 12 μηνών θεραπείας. Το cinacalcet μείωσε την iPTH και το γινόμενο Ca x P, καθώς και τα επίπεδα ασβεστίου και φωσφόρου, ανεξάρτητα από τα επίπεδα iPTH ή του Ca x P κατά την αρχική αξιολόγηση, τη μέθοδο της εξωνεφρικής κάθαρσης (περιτοναϊκή κάθαρση έναντι αιμοκάθαρσης), τη διάρκεια της εξωνεφρικής κάθαρσης και τη χορήγηση ή μη στερολών βιταμίνης D.
Μειώσεις της παραθορμόνης σχετίζονταν με μη σημαντικές μειώσεις των δεικτών μεταβολισμού των οστών (αλκαλική φωσφατάση ειδική των οστών, Ν - τελοπεπτίδιο, ρυθμός αντικατάστασης οστών και ίνωση οστών). Σε εκ των υστέρων αναλύσεις δεδομένων συγκεντρωμένων από κλινικές μελέτες 6 και 12 μηνών, οι κατά Kaplan -Meier εκτιμήσεις καταγμάτων και παραθυρεοειδεκτομής ήταν χαμηλότερες στην ομάδα του cinacalcet συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου.
Ερευνητικές μελέτες σε ασθενείς με ΧΝΝ και δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό που δεν υποβάλλονται σε εξωνεφρική κάθαρση έδειξαν ότι το cinacalcet μείωσε τα επίπεδα της παραθορμόνης σε αντίστοιχο βαθμό με αυτόν που επιτεύχθηκε σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου και δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό που υποβάλλονται σε εξωνεφρική κάθαρση. Ωστόσο, η αποτελεσματικότητα, η ασφάλεια, οι βέλτιστες δόσεις και οι στόχοι της θεραπείας δεν έχουν καθιερωθεί για τη θεραπεία ασθενών με νεφρική ανεπάρκεια, οι οποίοι δεν έχουν φτάσει στο στάδιο της εξωνεφρικής κάθαρσης. Οι μελέτες αυτές δείχνουν ότι ασθενείς με ΧΝΝ που δεν υποβάλλονται σε εξωνεφρική κάθαρση, οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με cinacalcet, εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο υπασβεστιαιμίας συγκριτικά με ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με cinacalcet, γεγονός που μπορεί να οφείλεται στα χαμηλότερα επίπεδα ασβεστίου κατά την αρχική αξιολόγηση και/ή την παρουσία υπολειπόμενης νεφρικής λειτουργίας.
Η δοκιμή EVOLVE (αξιολόγηση της θεραπείας με cinacalcet HCl στη μείωση των καρδιαγγειακών συμβάντων) ήταν μία τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή κλινική δοκιμή αξιολόγησης του cinacalcet έναντι του εικονικού φαρμάκου για τη μείωση του κινδύνου θνησιμότητας από όλα τα αίτια και των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε 3.883 ασθενείς με δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό και ΧΝΝ που υποβάλλονται σε εξωνεφρική κάθαρση. Η μελέτη δεν πέτυχε τον πρωταρχικό της στόχο να παρουσιάσει μείωση του κινδύνου θνησιμότητας από όλα τα αίτια ή καρδιαγγειακά συμβάματα όπως έμφραγμα του μυοκαρδίου, εισαγωγή σε νοσοκομείο για ασταθή στηθάγχη, καρδιακή ανεπάρκεια ή περιφερική αγγειακή εκδήλωση (HR 0,93 95% CI: 0,85, 1,02 P = 0,112). Μετά από προσαρμογή για τα βασικά χαρακτηριστικά σε μια δευτερεύουσα ανάλυση, το HR για το σύνθετο πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν 0,88:95% CI: 0,79, 0,97.
Παιδιατρικός πληθυσμός Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του cinacalcet για τη θεραπεία του δευτεροπαθούς HPT σε παιδιατρικούς ασθενείς με ESRD που υποβάλλονται σε εξωνεφρική κάθαρση αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες και μία μελέτη ενός σκέλους.
Η Μελέτη 1 ήταν μία διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη στην οποία 43 ασθενείς ηλικίας 6 έως < 18 ετών τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε cinacalcet (n = 22) είτε εικονικό φάρμακο (n = 21). Η μελέτη αποτελείτο από μία περίοδο τιτλοποίησης της δόσης 24 εβδομάδων, ακολουθούμενη από μία φάση αξιολόγησης της αποτελεσματικότητας (EAP) 6 εβδομάδων και μία επέκταση ανοιχτού σχεδιασμού 30 εβδομάδων. Η μέση ηλικία κατά την έναρξη της μελέτης ήταν τα 13 έτη (εύρος 6 έως 18 έτη). Η πλειονότητα των ασθενών (91%) χρησιμοποιούσαν στερόλες βιταμίνης D κατά την έναρξη της μελέτης. Η μέση (SD) συγκέντρωση iPTH κατά την έναρξη της μελέτης ήταν 757,1 (440,1) pg/mL για την ομάδα του cinacalcet και 795,8 (537,9) pg/mL για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η μέση (SD) συγκέντρωση διορθωμένου ολικού ασβεστίου ορού κατά την έναρξη της μελέτης ήταν 9,9 (0,5) mg/dL για την ομάδα του cinacalcet και 9,9 (0,6) mg/dL για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η μέση μέγιστη ημερήσια δόση του cinacalcet ήταν 1,0 mg/kg/ημέρα.
Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν το κύριο τελικό σημείο (μείωση κατά ≥ 30% της μέσης iPTH πλάσματος από την έναρξη της μελέτης κατά τη διάρκεια της EAP, εβδομάδες 25 έως 30) ήταν 55% στην ομάδα του cinacalcet και 19,0% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p = 0,02). Η μέση τιμή των επιπέδων ασβεστίου ορού κατά τη διάρκεια της EAP ήταν εντός του φυσιολογικού εύρους για την ομάδα θεραπείας με cinacalcet. Αυτή η μελέτη τερματίστηκε πρόωρα λόγω ενός θανάτου από σοβαρή υπασβεστιαιμία στην ομάδα του cinacalcet (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Η Μελέτη 2 ήταν μία μελέτη ανοιχτού σχεδιασμού στην οποία 55 ασθενείς ηλικίας 6 έως < 18 ετών (μέση ηλικία 13 έτη) τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε cinacalcet επιπροσθέτως της συνήθους φροντίδας (SOC, n = 27) είτε μόνο SOC (n = 28). Η πλειονότητα των ασθενών (75%) χρησιμοποιούσαν στερόλες βιταμίνης D κατά την έναρξη της μελέτης. Η μέση (SD) συγκέντρωση iPTH κατά την έναρξη της μελέτης ήταν 946 (635) pg/mL για την ομάδα του cinacalcet + SOC και 1.228 (732) pg/mL για την ομάδα SOC. Η μέση (SD) συγκέντρωση διορθωμένου ολικού ασβεστίου ορού κατά την έναρξη της μελέτης ήταν 9,8 (0,6) mg/dL για την ομάδα του cinacalcet + SOC και 9,8 (0,6) mg/dL για την ομάδα SOC. 25 ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον μία δόση cinacalcet και η μέση μέγιστη ημερήσια δόση του cinacalcet ήταν 0,55 mg/kg/ημέρα. Η μελέτη δεν πέτυχε το κύριο τελικό σημείο της (μείωση κατά ≥ 30% της μέσης iPTH πλάσματος από την έναρξη της μελέτης κατά τη διάρκεια της EAP, εβδομάδες 17 έως 20). Μείωση κατά ≥ 30% της μέσης iPTH πλάσματος από την έναρξη της μελέτης κατά τη διάρκεια της EAP επιτεύχθηκε από το 22% των ασθενών στην ομάδα cinacalcet + SOC και από το 32% των ασθενών στην ομάδα SOC.
Η Μελέτη 3 ήταν μία ανοιχτού σχεδιασμού μελέτη ασφαλείας ενός σκέλους διάρκειας 26 εβδομάδων σε ασθενείς ηλικίας 8 μηνών έως < 6 ετών (μέση ηλικία 3 έτη). Οι ασθενείς που λάμβαναν συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διορθωμένο διάστημα QT αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Το μέσο ξηρό σωματικό βάρος κατά την έναρξη της μελέτης ήταν 12 kg. Η δόση έναρξης του cinacalcet ήταν 0,20 mg/kg. Η πλειονότητα των ασθενών (89%) χρησιμοποιούσαν στερόλες βιταμίνης D κατά την έναρξη της μελέτης.
Δέκα επτά ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον μία δόση του cinacalcet και 11 ολοκλήρωσαν τουλάχιστον 12 εβδομάδες θεραπείας. Δεν παρατηρήθηκε σε οποιονδήποτε ασθενή διορθωμένο ασβέστιο ορού < 8,4 mg/dL (2,1 mmol/L) για τις ηλικίες 2-5 ετών. Οι συγκεντρώσεις iPTH από την έναρξη της μελέτης μειώθηκαν κατά ≥ 30% στο 71% (12 από 17) των ασθενών της μελέτης.
Καρκίνωμα παραθυρεοειδούς και πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός Σε μία μελέτη, 46 ενήλικοι ασθενείς (29 με καρκίνωμα παραθυρεοειδούς, και 17 με πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό και σοβαρή υπερασβεστιαιμία στους οποίους απέτυχε ή αντενδεικνυόταν η παραθυρεοειδεκτομή), έλαβαν αγωγή με cinacalcet για περίοδο ως 3 χρόνια (μέσος όρος 328 ημέρες για ασθενείς με καρκίνωμα παραθυρεοειδούς και μέσος όρος 347 ημέρες για ασθενείς με πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό). Το cinacalcet χορηγήθηκε σε δόσεις που κυμαίνονταν από 30 mg δύο φορές ημερησίως έως 90 mg τέσσερις φορές ημερησίως. Το κύριο τελικό σημείο της μελέτης ήταν μείωση του ασβεστίου του ορού μεγαλύτερη ή ίση από 1 mg/dL (> 0,25 mmol/L). Σε ασθενείς με καρκίνωμα παραθυρεοειδούς, η μέση συγκέντρωση ασβεστίου του ορού μειώθηκε από 14,1 mg/dL σε 12,4 mg/dL (από 3,5 mmol/L σε 3,1 mmol/L), ενώ σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό τα επίπεδα ασβεστίου του ορού μειώθηκαν από 12,7 mg/dL σε 10,4 mg/dL (από 3,2 mmol/L σε 2,6 mmol/L). Σε 18 από τους 29 ασθενείς (62%) με καρκίνωμα παραθυρεοειδούς και σε 15 από τους 17 ασθενείς (88%) με πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό επιτεύχθηκε μείωση του ασβεστίου του ορού > 1 mg/dL (> 0,25 mmol/L).
Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 28 εβδομάδων, έλαβαν μέρος 67 ενήλικοι ασθενείς με πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό οι οποίοι πληρούσαν τα κριτήρια για παραθυροειδεκτομή με βάση το διορθωμένο ολικό ασβέστιο στον ορό > 11,3 mg/dL (2,82 mmol/L) αλλά < 12,5 mg/dL (3,12 mmol/L), οι οποίοι όμως δεν μπορούσαν να υποβληθούν σε παραθυροειδεκτομή. Η χορήγηση του cinacalcet ξεκίνησε με δόση 30 mg δύο φορές την ημέρα και τιτλοποιήθηκε ώστε να διατηρείται η συγκέντρωση του διορθωμένου ολικού ασβεστίου στον ορό εντός του φυσιολογικού εύρους. Ένα σημαντικά υψηλότερο ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με το cinacalcet πέτυχε μέση συγκέντρωση του διορθωμένου ολικού ασβεστίου στον ορό < 10,3 mg/dL (2,57 mmol/L) και μείωση > 1 mg/dL (0,25 mmol/L) από την αρχική τιμή στη μέση συγκέντρωση του διορθωμένου ολικού ασβεστίου στον ορό, σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (75,8% έναντι 0% και 84,8% έναντι 5,9% αντίστοιχα).
Απορρόφηση
Μετά την από του στόματος χορήγηση του cinacalcet, η μέγιστη συγκέντρωση του cinacalcet στο πλάσμα επιτυγχάνεται σε περίπου 2 με 6 ώρες. Βάσει συγκρίσεων μεταξύ μελετών, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του cinacalcet σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει τροφή υπολογίστηκε σε 20-25% περίπου. Η χορήγηση του cinacalcet με φαγητό είχε ως αποτέλεσμα αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας του cinacalcet κατά 50-80% περίπου. Οι αυξήσεις στην συγκέντρωση του cinacalcet στο πλάσμα ήταν παραπλήσιες, ανεξάρτητα από την περιεκτικότητα του φαγητού σε λιπαρά. Σε δόσεις μεγαλύτερες από 200 mg, η απορρόφηση ήταν κορεσμένη πιθανώς λόγω ασθενούς διαλυτότητας.
Κατανομή
Ο όγκος κατανομής είναι μεγάλος (περίπου 1.000 λίτρα), γεγονός που υποδηλώνει εκτεταμένη κατανομή. Το cinacalcet δεσμεύεται σχεδόν κατά 97% στις πρωτεΐνες του πλάσματος και κατανέμεται ελάχιστα στα ερυθρά αιμοσφαίρια. Μετά την απορρόφηση, οι συγκεντρώσεις του cinacalcet μειώνονται με διφασικό τρόπο με αρχική ημιζωή περίπου 6 ώρες και τελική ημιζωή 30 με 40 ώρες. Η σταθερή κατάσταση των επιπέδων του φαρμάκου επιτυγχάνεται εντός 7 ημερών με ελάχιστη συσσώρευση. Η φαρμακοκινητική του cinacalcet δεν μεταβάλλεται με το χρόνο.
Βιομετασχηματισμός
Το cinacalcet μεταβολίζεται από πολλά ένζυμα, κυρίως από τα CYP3A4 και CYP1A2 (η συνεισφορά του CYP1A2 δεν έχει χαρακτηριστεί κλινικά). Οι κύριοι μεταβολίτες στην κυκλοφορία δεν είναι δραστικοί. Βάσει in vitro δεδομένων, το cinacalcet είναι ισχυρός αναστολέας του CYP2D6, αλλά, σε συγκεντρώσεις που επιτυγχάνονται κλινικά, δεν είναι ούτε αναστολέας άλλων CYP ενζύμων, συμπεριλαμβανομένων των CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4, ούτε επαγωγέας των CYP1A2, CYP2C19 και CYP3A4.
Αποβολή
Μετά τη χορήγηση 75 mg ραδιοεπισημασμένης δόσης σε υγιείς εθελοντές, το cinacalcet μεταβολίστηκε ταχέως και εκτεταμένα μέσω οξειδώσεως που ακολουθήθηκε από σύζευξη. Η νεφρική απέκκριση των μεταβολιτών ήταν η κύρια οδός απομάκρυνσης της ραδιενέργειας. Σχεδόν το 80% της δοσολογίας ανακτήθηκε στα ούρα και το 15% στα κόπρανα.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η AUC και η Cmax του cinacalcet αυξάνονται σχεδόν γραμμικά για δόσεις που κυμαίνονται από 30 έως 180 mg εφάπαξ ημερησίως.
Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις
Σύντομα μετά τη χορήγηση της δόσης, η παραθορμόνη αρχίζει να μειώνεται μέχρι ενός ναδίρ που επιτυγχάνεται περίπου 2 - 6 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης, το οποίο αντιστοιχεί στην μέγιστη συγκέντρωση cinacalcet, Cmax. Στη συνέχεια, καθώς τα επίπεδα του cinacalcet αρχίζουν να μειώνονται, τα επίπεδα της παραθορμόνης αυξάνονται μέχρι τις 12 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης, και στη συνέχεια η καταστολή της παραθορμόνης παραμένει σχεδόν σταθερή ως τη λήξη του διαστήματος μεταξύ των εφάπαξ ημερήσιων χορηγήσεων. Τα επίπεδα της παραθορμόνης στις κλινικές μελέτες του cinacalcet μετρούνταν στο τέλος του διαστήματος μεταξύ των χορηγήσεων της δόσης.
Ηλικιωμένοι
Δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του cinacalcet, οι οποίες να οφείλονται στην ηλικία.
Νεφρική ανεπάρκεια
Το φαρμακοκινητικό προφίλ του cinacalcet σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, καθώς και σε αυτούς υπό αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση είναι συγκρίσιμο με αυτό υγιών εθελοντών.
Ηπατική ανεπάρκεια
Ήπια ηπατική δυσλειτουργία δεν επηρέασε εμφανώς τη φαρμακοκινητική του cinacalcet. Συγκριτικά με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, η μέση AUC του cinacalcet ήταν περίπου 2 φορές υψηλότερη σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και περίπου 4 φορές υψηλότερη σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Ο μέσος χρόνος ημιζωής του cinacalcet παρατείνεται κατά 33% και 70% σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Η δέσμευση του cinacalcet με τις πρωτεΐνες δεν επηρεάζεται από τη διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας. Δεδομένου ότι οι δόσεις τιτλοποιούνται για τον κάθε ασθενή βάσει παραμέτρων ασφάλειας και αποτελεσματικότητας, δεν απαιτείται επιπλέον προσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς με ηπατική βλάβη (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).
Φύλο
Η κάθαρση του cinacalcet μπορεί να είναι μικρότερη στις γυναίκες από ότι στους άνδρες. Δεδομένου ότι η δόση τιτλοποιείται για τον κάθε ασθενή, δεν απαιτείται περαιτέρω προσαρμογή της δόσης βάσει του φύλου.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική του cinacalcet μελετήθηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς με ESRD υπό εξωνεφρική κάθαρση, ηλικίας 3 έως 17 ετών. Μετά από εφάπαξ και πολλαπλές άπαξ ημερησίως από του στόματος δόσεις cinacalcet, οι συγκεντρώσεις του cinacalcet στο πλάσμα (τιμές των AUC και Cmax μετά από κανονικοποίηση για τη δόση και το σωματικό βάρος) ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικους ασθενείς. Μία ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού πραγματοποιήθηκε για την αξιολόγηση των επιδράσεων των δημογραφικών χαρακτηριστικών. Η ανάλυση αυτή δεν κατέδειξε οποιονδήποτε σημαντικό αντίκτυπο της ηλικίας, του φύλου, της φυλής, του εμβαδού επιφανείας σώματος και του σωματικού βάρους στη φαρμακοκινητική του cinacalcet.
Κάπνισμα
Η κάθαρση του cinacalcet είναι υψηλότερη σε καπνιστές σε σχέση με τους μη καπνιστές, πιθανώς λόγω της επαγωγής του μεταβολισμού μέσω CYP1A2. Αν ένας ασθενής σταματήσει ή αρχίσει το κάπνισμα, τα επίπεδα του cinacalcet στο πλάσμα μπορεί να αλλάξουν και να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης.
Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση του cinacalcet, η μέγιστη συγκέντρωση του cinacalcet στο πλάσμα επιτυγχάνεται σε περίπου 2 με 6 ώρες. Βάσει συγκρίσεων μεταξύ μελετών, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του cinacalcet σε ασθενείς που δεν είχαν…
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Ασβέστιο ορού (Ca) | scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά | εντός 1 εβδομάδας | Μετά έναρξη ή προσαρμογή δόσης Cinacalcet/Teva |
| στενά | Σε θεραπεία με cinacalcet, ειδικά με ιστορικό επιληψίας | ||
| στενά | Συγχορήγηση φαρμάκων που μειώνουν τα επίπεδα ασβεστίου | ||
| στενά | Παιδιατρικοί ασθενείς σε θεραπεία με cinacalcet | ||
| Παραθορμόνη (PTH) | endocrinologyΘυρεοειδής & ορμόνες | — | Μείωση επιπέδων PTH κάτω από το εύρος-στόχο |
Κλινική εξέταση & ζωτικά
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Θεραπεία | stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) | στενά | Μέτρια έως σοβαρή ηπατική βλάβη |
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
DrugBank
Description
expand_more
Description
Σινακαλτσέτη (INN): Φάρμακο που δρα ως {\b ασβεστομιμητικό} (δηλ. μιμείται τη δράση του ασβεστίου στους ιστούς) με {\b αλλοστερική ενεργοποίηση} του {\b υποδοχέα ανίχνευσης ασβεστίου}. Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της {\b υπερπαραθυρεοειδισμού} (αυξημένα επίπεδα παραθορμόνης) που οφείλεται σε {\b όγκους} παραθυρεοειδών αδένων και {\b χρόνια νεφρική ανεπάρκεια}.
Πωλείται από την Amgen με την εμπορική ονομασία {\b Sensipar®} στη Βόρεια Αμερική και την Αυστραλία, και ως {\b Mimpara®} στην Ευρώπη.
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
Για τη θεραπεία του {\b δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού} σε ασθενείς με {\b Χρόνια Νεφρική Νόσο} που υποβάλλονται σε {\b αιμοκάθαρση} ή {\b περιτοναϊκή κάθαρση}.
Επίσης, για τη θεραπεία της {\b υπερασβεστιαιμίας} σε ασθενείς με {\b παραθυρεοειδικό καρκίνωμα}.
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
Η σινακαλτσέτη είναι ένα φάρμακο που δρα ως {\b ασβεστομιμητικό} (δηλ. μιμείται τη δράση του ασβεστίου στους ιστούς).
Ο {\b δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός} (HPT) σε ασθενείς με {\b χρόνια νεφρική νόσο} (CKD) είναι μια προοδευτική νόσος, που συνδέεται με αυξήσεις στα επίπεδα της {\b παραθορμόνης} (PTH) και διαταραχές στον {\b μεταβολισμό του ασβεστίου} και του {\b φωσφόρου}.
Η αυξημένη PTH διεγείρει την οστεοκλαστική δραστηριότητα, οδηγώντας σε {\b απορρόφηση του φλοιώδους οστού} και {\b μυελοΐνωση}.
Οι στόχοι της θεραπείας του δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού είναι η {\b μείωση των επιπέδων PTH, ασβεστίου και φωσφόρου} στο αίμα, για την {\b πρόληψη της προοδευτικής οστικής νόσου} και των {\b συστηματικών επιπλοκών} της διαταραγμένης {\b μεταβολικής ομοιόστασης}.
Σε ασθενείς με CKD σε κάθαρση με μη ελεγχόμενο δευτεροπαθή HPT, οι μειώσεις της PTH συνδέονται με {\b ευνοϊκή επίδραση} στην {\b ειδική για τα οστά αλκαλική φωσφατάση} (BALP), τον {\b ημερήσιο κύκλο του οστού} και την {\b οστική ίνωση}.
Η σινακαλτσέτη μειώνει τα {\b επίπεδα ασβεστίου} αυξάνοντας την {\b ευαισθησία του υποδοχέα ανίχνευσης ασβεστίου} στην {\b εξωκυττάρια συγκέντρωση ασβεστίου}.
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
Οι {\b υποδοχείς ανίχνευσης ασβεστίου} στην επιφάνεια του {\b κύριου κυττάρου} του {\b παραθυρεοειδούς αδένα} είναι ο κύριος ρυθμιστής της {\b έκκρισης παραθορμόνης} (PTH). Η {\b σινακαλτσέτη} μειώνει άμεσα τα {\b επίπεδα παραθορμόνης} αυξάνοντας την {\b ευαισθησία των υποδοχέων ανίχνευσης ασβεστίου} στην ενεργοποίηση από το {\b εξωκυττάριο ασβέστιο}, οδηγώντας στην {\b αναστολή της έκκρισης PTH}.
Η {\b μείωση της PTH} συνδέεται με {\b ταυτόχρονη μείωση} των {\b επιπέδων ασβεστίου} στον ορό.
DrugBank
Absorption
expand_more
Absorption
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
Ο {\b τελικός χρόνος ημίσειας ζωής} είναι {\b 30 έως 40 ώρες}.
Ο {\b μέσος χρόνος ημίσειας ζωής} της σινακαλτσέτης {\b παρατείνεται} κατά {\b 33%} και {\b 70%} σε ασθενείς με {\b μέτρια} και {\b σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια}, αντίστοιχα.
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
DrugBank
Route of elimination
expand_more
Route of elimination
Η {\b σινακαλτσέτη} μεταβολίζεται από {\b πολλαπλά ένζυμα}, κυρίως {\b CYP3A4, CYP2D6} και {\b CYP1A2}.
Η {\b νεφρική απέκκριση} των {\b μεταβολιτών} ήταν η {\b κύρια οδός απέκκρισης} της ραδιενέργειας.
DrugBank
Volume of distribution
expand_more
Volume of distribution
- 1000 L
DrugBank
Clearance
expand_more
Clearance
DrugBank
Toxicity
expand_more
Toxicity
Δόσεις {\b τιτλοποιημένες έως 300 mg} μία φορά ημερησίως έχουν {\b χορηγηθεί με ασφάλεια} σε ασθενείς σε {\b κάθαρση}.
Η {\b υπερδοσολογία} σινακαλτσέτης μπορεί να οδηγήσει σε {\b υποασβεστιαιμία}.
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Το Cinacalcet είναι ένα φάρμακο που δρα ως ασβεστομιμητικό (δηλ. μιμείται τη δράση του ασβεστίου στους ιστούς).
Ο δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός (ΥΠΘ) σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) είναι μια προοδευτική νόσος, που σχετίζεται με αυξήσεις στα επίπεδα παραθορμόνης (ΡΤΗ) και διαταραχές στο μεταβολισμό του ασβεστίου και του φωσφόρου. Η αυξημένη ΡΤΗ διεγείρει την οστεοκλαστική δραστηριότητα, οδηγώντας σε απορρόφηση του φλοιώδους οστού και ίνωση του μυελού. Οι στόχοι της θεραπείας του δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού είναι η μείωση των επιπέδων ΡΤΗ, ασβεστίου και φωσφόρου στο αίμα, προκειμένου να προληφθεί η προοδευτική οστική νόσος και οι συστηματικές συνέπειες της διαταραγμένης μεταλλικής ισορροπίας.
Σε ασθενείς με ΧΝΝ σε αιμοκάθαρση με μη ελεγχόμενο δευτεροπαθή ΥΠΘ, οι μειώσεις της ΡΤΗ συνδέονται με ευνοϊκή επίδραση στην οστική αλκαλική φωσφατάση (BALP), τον οστικό κύκλο εργασιών και την οστική ίνωση.
Το Cinacalcet μειώνει τα επίπεδα ασβεστίου αυξάνοντας την ευαισθησία του υποδοχέα ανίχνευσης ασβεστίου (calcium sensing receptor) στο εξωκυττάριο ασβέστιο.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Το Cinacalcet μειώνει άμεσα τα επίπεδα παραθορμόνης (ΡΤΗ) αυξάνοντας την ευαισθησία των υποδοχέων ανίχνευσης ασβεστίου (calcium sensing receptors) στην ενεργοποίηση από το εξωκυττάριο ασβέστιο, οδηγώντας στην αναστολή της έκκρισης ΡΤΗ. Η μείωση της ΡΤΗ σχετίζεται με ταυτόχρονη μείωση των επιπέδων ασβεστίου στον ορό.
Τα ασβεστομιμητικά είναι θετικοί αλλοστερικοί ρυθμιστές που ενεργοποιούν τον παραθυρεοειδικό υποδοχέα ασβεστίου (CaR) και έτσι καταστέλλουν άμεσα την έκκριση παραθορμόνης (PTH). Προκλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι τα ασβεστομιμητικά αναστέλλουν την έκκριση ΡΤΗ και την υπερπλασία των παραθυρεοειδών αδένων και βελτιώνουν τις οστικές ιδιότητες σε αρουραίους με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια.
Κλινικές δοκιμές με cinacalcet hydrochloride, μια ασβεστομιμητική ένωση, έχουν δείξει ότι τα ασβεστομιμητικά έχουν μειωτικές επιδράσεις όχι μόνο στα επίπεδα ΡΤΗ στον ορό, αλλά και στα επίπεδα φωσφόρου στον ορό σε ασθενείς με δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό (2HPT) υπό αιμοκάθαρση. Έτσι, τα ασβεστομιμητικά έχουν σημαντικές δυνατότητες ως καινοτόμος ιατρική προσέγγιση για τη διαχείριση του 2HPT.
Σε αυτήν την ανασκόπηση, εξάγονται ομοιότητες μεταξύ της φαρμακολογικής επίδρασης των ασβεστομιμητικών στο σημείο ρύθμισης της έκκρισης ΡΤΗ που ρυθμίζεται από το ασβέστιο και κλινικών παρατηρήσεων σε ασθενείς με ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του CaR.
Το Cinacalcet είναι ένας ασβεστομιμητικός παράγοντας που αυξάνει την ευαισθησία του υποδοχέα ανίχνευσης ασβεστίου στην ενεργοποίηση από το εξωκυττάριο ασβέστιο. Ο δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός (ΥΠΘ) σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) είναι μια προοδευτική νόσος, που σχετίζεται με αυξήσεις στα επίπεδα ΡΤΗ και διαταραχές στο μεταβολισμό του ασβεστίου και του φωσφόρου. Η αυξημένη ΡΤΗ διεγείρει την οστεοκλαστική δραστηριότητα, οδηγώντας σε απορρόφηση του φλοιώδους οστού και ίνωση του μυελού των οστών. Οι στόχοι της θεραπείας του δευτεροπαθούς ΥΠΘ είναι η μείωση των επιπέδων ΡΤΗ, ασβεστίου και φωσφόρου στο αίμα, προκειμένου να προληφθεί η προοδευτική οστική νόσος και οι συστηματικές συνέπειες της διαταραγμένης μεταλλικής ισορροπίας.
Σε ασθενείς με ΧΝΝ σε αιμοκάθαρση με μη ελεγχόμενο δευτεροπαθή ΥΠΘ, οι μειώσεις της ΡΤΗ συνδέονται με ευνοϊκή επίδραση στην οστική αλκαλική φωσφατάση, στον οστικό κύκλο εργασιών και στην οστική ίνωση. Ο υποδοχέας ανίχνευσης ασβεστίου στην επιφάνεια των κύριων κυττάρων (chief cells) του παραθυρεοειδούς αδένα είναι ο κύριος ρυθμιστής της έκκρισης ΡΤΗ. Το Cinacalcet μειώνει άμεσα τα επίπεδα ΡΤΗ αυξάνοντας την ευαισθησία του υποδοχέα ανίχνευσης ασβεστίου στο εξωκυττάριο ασβέστιο. Η μείωση της ΡΤΗ σχετίζεται με ταυτόχρονη μείωση των επιπέδων ασβεστίου στον ορό.
Το από του στόματος cinacalcet hydrochloride (HCl) είναι το πρώτο μιας νέας κατηγορίας θεραπευτικών παραγόντων, των ασβεστομιμητικών, και έχει έναν καινοτόμο μηχανισμό δράσης. Ρυθμίζει άμεσα τον κύριο ρυθμιστή της έκκρισης παραθορμόνης (PTH), δηλαδή τον υποδοχέα ανίχνευσης ασβεστίου (CaR) στα κύρια κύτταρα (chief cells) του παραθυρεοειδούς αδένα. Το Cinacalcet HCl μειώνει τα κυκλοφορούντα επίπεδα ΡΤΗ αυξάνοντας την ευαισθησία του CaR στο εξωκυττάριο ασβέστιο.
Σε τρεις καθοριστικές τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, πολυκεντρικές μελέτες φάσης ΙΙΙ, διάρκειας 26 εβδομάδων, σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) (n = 1136) υπό αιμοκάθαρση με μη ελεγχόμενο δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό (ΥΠΘ), ένα σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν από του στόματος cinacalcet HCl 30-180 mg/ημέρα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, πέτυχε μείωση των επιπέδων intact PTH σε < ή = 250 pg/mL. Η θεραπεία με Cinacalcet HCl μείωσε ταυτόχρονα τα επίπεδα ασβεστίου και φωσφόρου στον ορό, καθώς και το γινόμενο ασβεστίου-φωσφόρου.
Αξιοσημείωτα, το cinacalcet HCl αποδείχθηκε αποτελεσματικό σε ένα ευρύ φάσμα ασθενών με ΧΝΝ σε αιμοκάθαρση με μη ελεγχόμενο δευτεροπαθή ΥΠΘ, ανεξαρτήτως σοβαρότητας της νόσου, διάρκειας της θεραπείας με αιμοκάθαρση, τρόπου αιμοκάθαρσης, φυλής, ηλικίας, φύλου ή ταυτόχρονης χρήσης δεσμευτικών φωσφορικών αλάτων ή στεροειδών βιταμίνης D.
Το Cinacalcet HCl (60-360 mg/ημέρα) μείωσε επίσης τα αυξημένα επίπεδα ασβεστίου στον ορό κατά > ή = 1 mg/dL σε 15 από 21 (71%) ασθενείς με καρκίνωμα παραθυρεοειδούς σε μια ανοικτή, πολυκεντρική μελέτη τιτλοποίησης δόσης. Το Cinacalcet HCl ήταν γενικά καλά ανεκτό στις κλινικές δοκιμές. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονταν με τη θεραπεία ήταν ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας.
/Cinacalcet hydrochloride/
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
- Απορρόφηση: Ταχέως απορροφάται μετά από από του στόματος χορήγηση.
- Κατανομή: Ο όγκος κατανομής είναι υψηλός (περίπου 1000 L), υποδεικνύοντας εκτεταμένη κατανομή.
- Μεταβολισμός: Το Cinacalcet μεταβολίζεται από πολλαπλά ένζυμα, κυρίως CYP3A4, CYP2D6 και CYP1A2. Ο μεταβολισμός περιλαμβάνει οξειδωτική N-απελευθέρωση δεσμού, οδηγώντας σε υδροκιναμικό οξύ και υδροξυ-υδροκιναμικό οξύ, τα οποία υφίστανται περαιτέρω β-οξείδωση και συζεύξεις με γλυκίνη. Επίσης, γίνεται οξείδωση του δακτυλίου ναφθαλινίου προς διυδροδιόλες, οι οποίες συζεύγονται περαιτέρω με γλυκουρονικό οξύ.
- Απέκκριση: Η νεφρική απέκκριση των μεταβολιτών ήταν η κύρια οδός αποβολής της ραδιενέργειας. Περίπου το 80% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα και το 15% στα κόπρανα. Το Cinacalcet δεν ανιχνεύθηκε στα ούρα σε ανθρώπους.
- Χρόνος επίτευξης σταθερής κατάστασης: Τα επίπεδα σταθερής κατάστασης του φαρμάκου επιτυγχάνονται εντός 7 ημερών.
- Συσσώρευση: Ο μέσος λόγος συσσώρευσης είναι περίπου 2 με χορήγηση μία φορά την ημέρα από το στόμα. Ο διάμεσος λόγος συσσώρευσης είναι περίπου 2 έως 5 με χορήγηση δύο φορές την ημέρα από το στόμα.
- Φαρμακοκινητική: Η Cmax επιτυγχάνεται σε περίπου 2 έως 6 ώρες μετά από από του στόματος χορήγηση. Η χορήγηση με γεύμα πλούσιο σε λιπαρά αύξησε την Cmax και την AUC κατά 82% και 68% αντίστοιχα, σε σύγκριση με τη νηστεία. Η χορήγηση με γεύμα χαμηλό σε λιπαρά αύξησε την Cmax και την AUC κατά 65% και 50% αντίστοιχα, σε σύγκριση με τη νηστεία.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για το CINACALCET (σύνολο 6), παρακαλώ επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Περίπου 93% έως 97% συνδέεται με πρωτεΐνες του πλάσματος.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Ο μεταβολισμός είναι ηπατικός, μέσω πολλαπλών ενζύμων, κυρίως CYP3A4, CYP2D6 και CYP1A2. Μετά τη χορήγηση μιας ραδιοσημασμένης δόσης 75 mg σε υγιείς εθελοντές, το cinacalcet μεταβολίστηκε ταχέως και εκτενώς μέσω:
- Οξειδωτικής N-απελευθέρωσης δεσμού σε υδροκιναμικό οξύ και υδροξυ-υδροκιναμικό οξύ, τα οποία υφίστανται περαιτέρω β-οξείδωση και συζεύξεις με γλυκίνη. Η διαδικασία οξειδωτικής N-απελευθέρωσης παράγει επίσης μεταβολίτες που περιέχουν τον δακτύλιο ναφθαλινίου.
- Οξείδωσης του δακτυλίου ναφθαλινίου στο μητρικό φάρμακο για τον σχηματισμό διυδροδιολών, οι οποίες περαιτέρω συζεύγονται με γλυκουρονικό οξύ.
Οι κύριες οδοί μεταβολισμού του cinacalcet ήταν η N-απελευθέρωση που οδηγεί σε καρβοξυλικά οξέα (απεκκρίνονται στα ούρα ως συζεύξεις γλυκίνης) και η οξείδωση του δακτυλίου ναφθαλινίου για τον σχηματισμό διυδροδιολών (απεκκρίνονται στα ούρα και τη χολή ως συζεύξεις γλυκουρονιδίου).
Ο μεταβολισμός του cinacalcet περιλαμβάνει πολλαπλές ισοένζυμες του κυτοχρώματος P-450 (CYP), κυρίως CYP3A4, CYP2D6 και CYP1A2, και είναι ισχυρός αναστολέας της CYP2D6 in vitro.
Ταχέως και εκτενώς μεταβολίζεται ηπατικά από πολλαπλά ένζυμα, κυρίως CYP3A4, CYP2D6 και CYP1A2 μέσω οξειδωτικής N-απελευθέρωσης σε υδροκιναμικό οξύ και υδροξυ-υδροκιναμικό οξύ, τα οποία μεταβολίζονται περαιτέρω μέσω β-οξείδωσης και συζεύξεων γλυκίνης· η διαδικασία οξειδωτικής N-απελευθέρωσης παράγει επίσης μεταβολίτες που περιέχουν τον δακτύλιο ναφθαλινίου· και οξείδωση του δακτυλίου ναφθαλινίου στο μητρικό φάρμακο για τον σχηματισμό διυδροδιολών, οι οποίες συζεύγονται περαιτέρω με γλυκουρονικό οξύ.
Ο μεταβολίτης υδροκιναμικό οξύ έδειξε ότι ήταν ανενεργός σε συγκεντρώσεις έως 10 uM σε δοκιμασία κυτταρικής βάσης που μέτρησε την ενεργοποίηση του υποδοχέα ασβεστίου. Οι συζεύξεις γλυκουρονιδίου που σχηματίστηκαν μετά την οξείδωση έδειξαν δραστικότητα περίπου 0,003 φορές αυτήν του cinacalcet σε δοκιμασία κυτταρικής βάσης που μέτρησε την ασβεστομιμητική απόκριση.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι 30 έως 40 ώρες. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής του cinacalcet παρατείνεται κατά 33% και 70% σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, αντίστοιχα.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH
- Ορμόνες και μόρια με δράση παρόμοια με ορμόνες που ρυθμίζουν το ασβέστιο, τα οποία ρυθμίζουν την ΟΣΤΕΟΛΥΣΗ και άλλες εξωσκελετικές δραστηριότητες για τη διατήρηση της ομοιόστασης του ασβεστίου.
- Μικρά οργανικά μόρια που δρουν ως αλλοστερικοί ενεργοποιητές του υποδοχέα ανίχνευσης ασβεστίου (CaSR) στους ΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΕΙΣ ΑΔΕΝΕΣ και άλλους ιστούς. Μειώνουν το κατώφλι για την ενεργοποίηση του CaSR από τα ιόντα εξωκυττάριου ασβεστίου και μειώνουν την ΠΑΡΑΘΟΡΜΟΝΗ (PTH) από τα παραθυρεοειδικά κύτταρα.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Ταξινόμηση FDA
- UAZ6V7728S
- CINACALCET
- Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC]: Αγωνιστής του Υποδοχέα Ανίχνευσης Ασβεστίου
- Μηχανισμοί Δράσης [MoA]: Αυξημένη Ευαισθησία του Υποδοχέα Ανίχνευσης Ασβεστίου
Το Cinacalcet είναι Αγωνιστής του Υποδοχέα Ανίχνευσης Ασβεστίου. Ο μηχανισμός δράσης του cinacalcet είναι ως Αυξημένη Ευαισθησία του Υποδοχέα Ανίχνευσης Ασβεστίου.
CINACALCET
Αυξημένη Ευαισθησία Υποδοχέα Ανίχνευσης Ασβεστίου [MoA]; Αγωνιστής Υποδοχέα Ανίχνευσης Ασβεστίου [EPC]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Επιστημονικό Προφίλ
expand_more
Ταξινόμηση MeSH
- Ορμόνες και μόρια με δράση παρόμοια με ορμόνες που ρυθμίζουν το ασβέστιο, τα οποία ρυθμίζουν την ΟΣΤΕΟΛΥΣΗ και άλλες εξωσκελετικές δραστηριότητες για τη διατήρηση της ομοιόστασης του ασβεστίου.
- Μικρά οργανικά μόρια που δρουν ως αλλοστερικοί ενεργοποιητές του υποδοχέα ανίχνευσης ασβεστίου (CaSR) στους ΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΕΙΣ ΑΔΕΝΕΣ και άλλους ιστούς. Μειώνουν το κατώφλι για την ενεργοποίηση του CaSR από τα ιόντα εξωκυττάριου ασβεστίου και μειώνουν την ΠΑΡΑΘΟΡΜΟΝΗ (PTH) από τα παραθυρεοειδικά κύτταρα.