DEUCRAVACITINIB
**Φαρμακοδυναμική** Η δεουκραβασιτινίμπη είναι αναστολέας της τυροσινικής κινάσης 2 (TYK2) που δρα καταστέλλοντας τις ανοσολογικές οδούς σηματοδότησης σε φλεγμονώδεις διαταραχές, όπως η ψωρίαση κατά πλάκας. Σε κλινικές μελέτες που περιελάμβαναν ασθενείς με ψωρίαση, η …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η δεουκραβασιτινίμπη είναι αναστολέας της τυροσινικής κινάσης 2 (TYK2) που δρα καταστέλλοντας τις ανοσολογικές οδούς σηματοδότησης σε φλεγμονώδεις διαταραχές, όπως η ψωρίαση κατά πλάκας. Σε κλινικές μελέτες που περιελάμβαναν ασθενείς με ψωρίαση, η δεουκραβασιτινίμπη μείωσε την έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με την ψωρίαση στο δέρμα ασθενών με ψωρίαση, κατά τρόπο εξαρτώμενο από τη δόση, συμπεριλαμβανομένης της μείωσης γονιδίων που ρυθμίζονται από την οδό IL-23 και την οδό τύπου I IFN. Μετά από 16 εβδομάδες θεραπείας μία φορά την ημέρα, η δεουκραβασιτινίμπη μείωσε τους φλεγμονώδεις δείκτες όπως IL-17A, IL-19 και βήτα-αμυντίνη κατά 47-50%, 72% και 81-84%, αντίστοιχα. Η δεουκραβασιτινίμπη δεν επηρεάζει τις αιμοποιητικές λειτουργίες που εξαρτώνται από την JAK2.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η τυροσινική κινάση 2 (TYK2) ανήκει στην οικογένεια κινασών Janus (JAK), οι οποίες είναι ενδοκυτταρικές τυροσινικές κινάσες που ενεργοποιούν την οδό JAK–signal transducer and activator of transcription. Σε αντίθεση με άλλα μέλη της οικογένειας JAK που προάγουν ευρύτερες ανοσολογικές και μη-ανοσολογικές οδούς, όπως ο μεταβολισμός λιπιδίων, η οδός σηματοδότησης TYK2 είναι υπεύθυνη για επιλεγμένες ανοσολογικές οδούς. Η TYK2 διαμεσολαβεί τη σηματοδότηση φλεγμονωδών κυτοκινών τόσο της επίκτητης (π.χ., ιντερλευκίνη (IL) 12 και IL-23) όσο και της έμφυτης (π.χ., ιντερφερόνες τύπου Ι) ανοσολογικής απόκρισης. Η IL-23 έχει εμπλακεί στην παθογένεση αυτοάνοσων διαταραχών όπως η ψωρίαση και η ψωριασική αρθρίτιδα. Ενεργοποιεί και προάγει τον πολλαπλασιασμό των Th17 κυττάρων: στη συνέχεια, τα Th17 κύτταρα εκκρίνουν φλεγμονώδεις μεσολαβητές, όπως IL-17 και παράγοντας νέκρωσης όγκου-άλφα, που διεγείρουν τα επιθηλιακά κύτταρα να παράγουν κυτοκίνες και χημειοκίνες που προσελκύουν και ενεργοποιούν κύτταρα του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος. Η αυξημένη δραστηριότητα των Th17 κυττάρων οδηγεί σε παρατεταμένες φλεγμονώδεις αποκρίσεις στο δέρμα και τις αρθρώσεις, όπως εκδηλώνεται στην ψωριασική αρθρίτιδα.
Η δεουκραβασιτινίμπη αναστέλλει την TYK2 μέσω αλλοστερικού μηχανισμού: συνδέεται με την ρυθμιστική περιοχή του ενζύμου - γνωστή και ως ψευδοκινάση (JH2) περιοχή - αντί της καταλυτικής περιοχής. Αυτή η δραστηριότητα σύνδεσης επιτρέπει υψηλή εκλεκτικότητα προς την TYK2 έναντι άλλων ενζύμων τυροσινικής κινάσης. Σε κυτταρικές αναλύσεις in vitro, η δεουκραβασιτινίμπη έδειξε 100 έως 2000 φορές μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για την TYK2 έναντι των JAK 1/2/3 και παρουσίασε ελάχιστη ή καθόλου δραστηριότητα έναντι των JAK 1/2/3. Μετά τη σύνδεση με την TYK2, η δεουκραβασιτινίμπη προκαλεί διαμορφωτική αλλαγή και παγιδεύει την ρυθμιστική περιοχή της TYK2 σε μια ανασταλτική διαμόρφωση με την καταλυτική περιοχή, παγιδεύοντας την TYK2 σε ανενεργή κατάσταση. Η αναστολή της TYK2 οδηγεί στην κατάργηση της ρύθμισης της οδού IL-23/TH17, της σηματοδότησης IL-12, της οδού ιντερφερόνης τύπου 1 και της ενεργοποίησης των κερατινοκυττάρων.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Μετά από από του στόματος χορήγηση, η Cmax και η AUC στο πλάσμα της δεουκραβασιτινίμπης αυξήθηκαν αναλογικά σε εύρος δόσεων από 3 mg έως 36 mg (0,5 έως 6 φορές τη συνιστώμενη εγκεκριμένη δόση) σε υγιείς εθελοντές. Η Cmax σε σταθερή κατάσταση και η AUC24 μετά τη χορήγηση 6 mg μία φορά την ημέρα ήταν 45 ng/mL και 473 ng x hr/mL, αντίστοιχα. Η Cmax σε σταθερή κατάσταση και η AUC24 του ενεργού μεταβολίτη της δεουκραβασιτινίμπης, BMT-153261, μετά τη χορήγηση 6 mg μία φορά την ημέρα ήταν 5 ng/mL και 95 ng x hr/mL, αντίστοιχα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος της δεουκραβασιτινίμπης ήταν 99% και η διάμεση Tmax κυμάνθηκε από δύο έως τρεις ώρες. Ένα γεύμα πλούσιο σε λιπαρά και θερμίδες μείωσε την Cmax και την AUC της δεουκραβασιτινίμπης κατά 24% και 11%, αντίστοιχα, και παρέτεινε την Tmax κατά μία ώρα· ωστόσο, αυτό δεν έχει κλινικά σημαντικές επιπτώσεις στην απορρόφηση και την έκθεση στο φάρμακο.
Μετά από εφάπαξ δόση ραδιοσημασμένης δεουκραβασιτινίμπης, περίπου 13% και 26% της δόσης ανακτήθηκε ως αμετάβλητη στα ούρα και τα κόπρανα, αντίστοιχα. Περίπου 6% και 12% της δόσης ανιχνεύθηκε ως BMT-153261 στα ούρα και τα κόπρανα, αντίστοιχα.
Ο όγκος κατανομής της δεουκραβασιτινίμπης σε σταθερή κατάσταση είναι 140 L.
Η νεφρική κάθαρση της δεουκραβασιτινίμπης κυμάνθηκε από 27 έως 54 mL/λεπτό.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Η σύνδεση της δεουκραβασιτινίμπης με πρωτεΐνες ήταν 82-90% και ο λόγος συγκέντρωσης αίματος προς πλάσμα ήταν 1,26.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η δεουκραβασιτινίμπη υφίσταται N-απομεθυλίωση μέσω κυτοχρώματος P-450 (CYP) 1A2 σχηματίζοντας τον κύριο μεταβολίτη BMT-153261, ο οποίος έχει συγκρίσιμη φαρμακολογική δραστηριότητα με το μητρικό φάρμακο. Ωστόσο, η κυκλοφορούσα έκθεση του BMT-153261 αντιστοιχεί περίπου στο 20% της συστηματικής έκθεσης των συνολικών συστατικών που σχετίζονται με το φάρμακο. Η δεουκραβασιτινίμπη μεταβολίζεται επίσης από CYP2B6, CYP2D6, καρβοξυλεστέραση (CES) 2 και ουριδινο-γλυκουρονυλτρανσφεράση (UGT) 1A9.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της δεουκραβασιτινίμπης ήταν 10 ώρες.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH
- Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία ή την πρόληψη δερματικών διαταραχών ή για τη συνήθη φροντίδα του δέρματος.
- Παράγοντες που αναστέλλουν τις ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Ταξινόμηση FDA
N0A21N6RAU
DEUCRAVACITINIB
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Τυροσινικής Κινάσης 2
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Τυροσινικής Κινάσης 2
Η δεουκραβασιτινίμπη είναι Αναστολέας Τυροσινικής Κινάσης 2. Ο μηχανισμός δράσης της δεουκραβασιτινίμπης είναι ως Αναστολέας Τυροσινικής Κινάσης 2.
DEUCRAVACITINIB
Αναστολέας Τυροσινικής Κινάσης 2 [EPC]· Αναστολείς Τυροσινικής Κινάσης 2 [MoA]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Ταξινόμηση MeSH
- Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία ή την πρόληψη δερματικών διαταραχών ή για τη συνήθη φροντίδα του δέρματος.
- Παράγοντες που αναστέλλουν τις ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.