ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EX13 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

GILTERITINIB

Εμπορικά Ονόματα

XOSPATA

Ενδείξεις

Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10

clinical_notes

C92 Μυελοειδής λευχαιμία

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Οξεία μυελογενής λευχαιμία

search Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη arrow_forward

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ηλικιωμένοι (≥65 ετών)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Ηπατική δυσλειτουργία (ήπια έως μέτρια, Κατηγορία Α και Β κατά Child-Pugh)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Ηπατική δυσλειτουργία (σοβαρή, Κατηγορία C κατά Child-Pugh)

Δε συνιστάται χρήση, καθώς η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν αξιολογηθεί σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Νεφρική δυσλειτουργία (ήπια, μέτρια ή σοβαρή)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).
Παιδιατρικός πληθυσμός (<18 ετών)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Λόγω της in vitro σύνδεσης με 5HT2B (βλ. Αλληλεπιδράσεις), υπάρχει ενδεχόμενο επίδρασης στην καρδιακή ανάπτυξη σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 μηνών.

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα

warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Σύνδρομο διαφοροποίησης

Εάν πιθανολογείται, ξεκινήστε θεραπεία με κορτικοστεροειδή παράλληλα με αιμοδυναμική παρακολούθηση. Εάν τα σοβαρά σημεία και/ή συμπτώματα εμμένουν για >48 ώρες μετά την έναρξη κορτικοστεροειδών, διακόψτε προσωρινά το gilteritinib έως ότου τα σημεία και συμπτώματα να μην είναι πλέον σοβαρά.
Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (PRES)

Εάν πιθανολογείται PRES, επιβεβαιώστε με απεικονιστική εξέταση του εγκεφάλου (προτίμηση MRI). Συνιστάται οριστική διακοπή της θεραπείας με το gilteritinib σε ασθενείς που αναπτύσσουν PRES.
Παρατεταμένο διάστημα QT

Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με σχετικό ιστορικό καρδιοπάθειας. Διορθώστε υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Διακόψτε προσωρινά το gilteritinib σε ασθενείς που έχουν QTcF >500 msec.
Παγκρεατίτιδα

Αξιολογήστε και παρακολουθήστε ασθενείς με σημεία και συμπτώματα παγκρεατίτιδας. Διακόψτε προσωρινά το gilteritinib και επανεκκινήστε με μειωμένη δόση όταν υποχωρήσουν τα σημεία και τα συμπτώματα.
Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία

Πληθυσμόςασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου

Παρακολουθήστε στενά για τοξικότητες.
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων (ισχυροί επαγωγείς CYP3A4/P-gp)
προσοχή

Αποφύγετε την παράλληλη χρήση.
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων (ισχυροί αναστολείς CYP3A, P-gp και/ή BCRP)
προσοχή

Απαιτείται προσοχή. Εξετάστε εναλλακτικά φαρμακευτικά προϊόντα. Εάν δεν υπάρχουν εναλλακτικές, παρακολουθήστε στενά για τοξικότητες.
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων (προϊόντα που στοχεύουν 5HT2B ή μη ειδικούς υποδοχείς σίγμα)
προσοχή

Αποφύγετε την παράλληλη χρήση, εκτός εάν η χρήση θεωρείται απαραίτητη για τη φροντίδα του ασθενούς.
Εμβρυϊκή τοξικότητα και αντισύλληψη

ΠληθυσμόςΈγκυες γυναίκες

Ενημερώστε για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.
Εμβρυϊκή τοξικότητα και αντισύλληψη

ΠληθυσμόςΓυναίκες με δυνατότητα αναπαραγωγής

Υποβληθείτε σε τεστ εγκυμοσύνης εντός 7 ημερών πριν την έναρξη θεραπείας και χρησιμοποιήστε αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 6 μήνες τουλάχιστον μετά τη διακοπή. Εάν χρησιμοποιείτε ορμονικά αντισυλληπτικά, προσθέστε μέθοδο αντισύλληψης φραγμού.
Εμβρυϊκή τοξικότητα και αντισύλληψη

ΠληθυσμόςΆνδρες με γυναίκες συντρόφους που έχουν δυνατότητα αναπαραγωγής

Χρησιμοποιήστε αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 4 μήνες τουλάχιστον μετά την τελευταία δόση.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A, της P-gp (π.χ. φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, υπερικόν το διάτρητο)
προσοχή

Μείωση των συγκεντρώσεων του gilteritinib στο πλάσμα (η AUC του gilteritinib μειώθηκε κατά 70% με ριφαμπικίνη).

ΣύστασηΝα αποφεύγεται η παράλληλη χρήση.
Ισχυροί αναστολείς του CYP3A, της P-gp και, ή της BCRP (π.χ. βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη, καπτοπρίλη, καρβεδιλόλη, ριτοναβίρη, αζιθρομυκίνη)
προσοχή

Αύξηση των συγκεντρώσεων του gilteritinib στο πλάσμα (η AUC του gilteritinib αυξήθηκε κατά 2,2 φορές με ιτρακοναζόλη).
Υποστρώματα της P-gp (π.χ. διγοξίνη, ditigatran etexilate), της BCRP (π.χ. μιτοξαντρόνη, μεθοτρεξάτη, ροσουβαστατίνη), του OCT1 (π.χ. μετφορμίνη)
προσοχή

Το gilteritinib μπορεί να αναστείλει αυτούς τους μεταφορείς.

ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή κατά τη συγχορήγηση.
Φαρμακευτικά προϊόντα που στοχεύουν στον υποδοχέα 5HT2B ή σε μη ειδικούς υποδοχείς σίγμα (π.χ. εσιταλοπράμη, φλουοξετίνη, σερτραλίνη)
προσοχή

Το gilteritinib μπορεί να μειώσει τις επιδράσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων.

ΣύστασηΝα αποφεύγεται η παράλληλη χρήση, εκτός εάν η χρήση θεωρείται απαραίτητη.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Ανοσοποιητικό

Αναφυλακτική αντίδραση

Νευρικό

Ζάλη
Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας

Καρδιά

Παρατεταμένο διάστημα QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα
Περικαρδιακή συλλογή
Περικαρδίτιδα
Καρδιακή ανεπάρκεια

Αγγειακές

Υπόταση

Αναπνευστικό

Βήχας
Δύσπνοια
Σύνδρομο διαφοροποίησης

Γαστρεντερικό

Διάρροια
Ναυτία
Δυσκοιλιότητα

Εργαστηριακές

Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος
Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος

Μυοσκελετικό

Πόνος στα άκρα
Αρθραλγία
Μυαλγία
Μυοσκελετικός πόνος

Νεφρά/Ουροποιητικό

Οξεία νεφρική βλάβη

Γενικές

Κόπωση
Περιφερικό οίδημα
Εξασθένιση
Αίσθημα κακουχίας

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Αρθραλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Βήχας

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δύσπνοια

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Εξασθένιση

Γενικές

Πολύ συχνές
Ζάλη

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Μυαλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Περιφερικό οίδημα

Γενικές

Πολύ συχνές
Πόνος στα άκρα

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Υπόταση

Αγγειακές

Πολύ συχνές
Αίσθημα κακουχίας

Γενικές

Συχνές
Αναφυλακτική αντίδραση

Ανοσοποιητικό

Συχνές
Καρδιακή ανεπάρκεια

Καρδιά

Συχνές
Μυοσκελετικός πόνος

Μυοσκελετικό

Συχνές
Οξεία νεφρική βλάβη

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Παρατεταμένο διάστημα QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα

Καρδιά

Συχνές
Περικαρδίτιδα

Καρδιά

Συχνές
Περικαρδιακή συλλογή

Καρδιά

Συχνές
Σύνδρομο διαφοροποίησης

Αναπνευστικό

Συχνές
Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας

Νευρικό

Όχι συχνές

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Αποφεύγεται

Το gilteritinib μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο εάν χορηγηθεί σε έγκυες γυναίκες. Δε διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του gilteritinib σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες αναπαραγωγής σε αρουραίους έδειξαν ότι το gilteritinib προκάλεσε καταστολή της εμβρυϊκής ανάπτυξης, εμβρυϊκούς θανάτους και τερατογένεση (βλ. Προκλινικά δεδομένα). To gilteritinib δε συνιστάται κατά τη διάρκεια της κύησης και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δε χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη.
Γαλουχία
Αποφεύγεται

Δεν είναι γνωστό αν το gilteritinib ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση του gilteritinib και των μεταβολιτών του στο ζωικό γάλα αρουραίων που θηλάζουν και κατανέμεται στους ιστούς σε μωρά αρουραίων μέσω του γάλακτος (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο κίνδυνος σε παιδιά που θηλάζουν δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το gilteritinib και για διάστημα τουλάχιστον δύο μηνών μετά την τελευταία δόση.
Γονιμότητα
Άγνωστο

Δε διατίθενται δεδομένα σχετικά με την επίδραση του gilteritinib στην ανθρώπινη γονιμότητα.

e911_emergency

Υπερδοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Αντιμετώπιση

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η θεραπεία με Gilteritinib θα πρέπει να διακόπτεται. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και πρέπει να ξεκινά κατάλληλη συμπτωματική και υποστηρικτική θεραπεία, λαμβάνοντας υπόψη το μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής που εκτιμάται σε 113 ώρες.

directions_car

Επίδραση στην οδήγηση

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Επηρεάζει την οδήγησηΠιθανώς

Έχει αναφερθεί ζάλη σε ασθενείς που λαμβάνουν gilteritinib και αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την αξιολόγηση της ικανότητας ενός ασθενούς να οδηγεί ή να χειρίζεται μηχανήματα (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

science

Έκδοχα

ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1

expand_more

Πυρήνας δισκίου

Μαννιτόλη (E421)

Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη

Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, χαμηλής υποκατάστασης

Μαγνήσιο στεατικό

Επικάλυψη με λεπτό υμένιο

Υπρομελλόζη

Τάλκης

Πολυαιθυλενογλυκόλη

Τιτανίου διοξείδιο

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EX13 ### Μηχανισμός δράσης Το φουμαρικό gilteritinib είναι ένας αναστολέας των FLT3 και AXL. Το gilteritinib αναστέλλει τη σηματοδότηση και τον πολλαπλασιασμό μέσω του υποδοχέα του FLT3 σε κύτταρα που εκφράζουν εξωγενώς το FLT3 συμπεριλαμβανομένων των FLT3-ITD, FLT3-D835Y και FLT3-ITD-D835Y, και προκαλεί απόπτωση σε λευχαιμικά κύτταρα που εκφράζουν τον FLT3-ITD. ### Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΜΛ που λάμβαναν gilteritinib 120 mg, η σημαντική (> 90%) αναστολή της φωσφορυλίωσης του FLT3 ήταν ταχεία (εντός 24 ωρών από την πρώτη δόση) και διαρκής, όπως προσδιορίστηκε μέσω μίας ex vivo δοκιμασίας της ανασταλτικής δράσης στο πλάσμα (PIA). ### Παρατεταμένο διάστημα QT Παρατηρήθηκε σχετιζόμενη με τη συγκέντρωση αύξηση του διαστήματος QTcF σε σχέση με την έναρξη σε όλες τις δόσεις gilteritinib που κυμαίνονταν από 20 έως 450 mg. Η προβλεπόμενη μέση μεταβολή του διαστήματος QTcF από την έναρξη στη μέση Cmax (282.0 ng/mL) σε σταθεροποιημένη κατάσταση με ημερήσια δόση 120 mg ήταν 4,96 msec με ανώτερο μονόπλευρο 95% CI = 6,20 msec. ### Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΜΛ Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια αξιολογήθηκαν στην ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, φάσης 3 μελέτη (2215-CL-0301). Μελέτη ADMIRAL (2215-CL-0301) Η μελέτη ADMIRAL είναι μία Φάσης 3, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη σε ενήλικους ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΜΛ με μετάλλαξη του FLT3 όπως προσδιορίστηκε με τη δοκιμασία LeukoStrat® CDx FLT3 Mutation Assay. Σε αυτή τη μελέτη, 371 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 2:1 σε λήψη gilteritinib ή μίας από τις ακόλουθες χημειοθεραπείες διάσωσης (247 στο σκέλος του gilteritinib και 124 στο σκέλος της χημειοθεραπείας διάσωσης): - κυταραβίνη 20 mg δις ημερησίως χορηγούμενη με υποδόρια ένεση (SC) ή με ενδοφλέβια έγχυση (IV) για 10 ημέρες (ημέρες 1 έως 10) (LoDAC) - αζακιτιδίνη 75 mg/m2 άπαξ ημερησίως χορηγούμενη SC ή IV για 7 ημέρες (ημέρες 1 έως 7) - μιτοξαντρόνη 8 mg/m2, ετοποσίδη 100 mg/m2 και κυταραβίνη 1.000 mg/m2 άπαξ ημερησίως χορηγούμενες IV για 5 ημέρες (ημέρες 1 έως 5) (MEC) - παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων 300 mcg/m2 άπαξ ημερησίως χορηγούμενος SC για 5 ημέρες (ημέρες 1 έως 5), φλουδαραβίνη 30 mg/m2 άπαξ ημερησίως χορηγούμενη IV για 5 ημέρες (ημέρες 2 έως 6), κυταραβίνη 2.000 mg/m2 άπαξ ημερησίως χορηγούμενη IV για 5 ημέρες (ημέρες 2 έως 6), ιδαρουβικίνη 10 mg/m2 άπαξ ημερησίως χορηγούμενη IV για 3 ημέρες (ημέρες 2 έως 4) (FLAG-Ida) Οι ασθενείς που συμπεριελήφθησαν ήταν υποτροπιάζοντες ή ανθεκτικοί μετά την θεραπεία πρώτης γραμμής για ΟΜΛ και η διαστρωμάτωση έγινε με βάση την ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία ΟΜΛ και προεπιλεγμένη χημειοθεραπεία δηλ. υψηλής ή χαμηλή έντασης. Ενώ η μελέτη περιλάμβανε ασθενείς με διάφορες κυτταρογενετικές ανωμαλίες σχετιζόμενες με ΟΜΛ, εξαιρέθηκαν οι ασθενείς με οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (ΟΠΛ) ή οι ασθενείς που εμφάνισαν ΟΜΛ λόγω άλλων θεραπειών. Δεκαέξι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν άλλα δεν έλαβαν θεραπεία στη μελέτη (1 ασθενής στο σκέλος του gilteritinib και 15 ασθενείς στο σκέλος της χημειοθεραπείας). Το gilteritinib χορηγήθηκε από του στόματος σε αρχική δόση 120 mg ημερησίως έως την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας ή την έλλειψη κλινικού οφέλους. Επιτρέπονταν μειώσεις της δόσης για την αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών, καθώς και αυξήσεις της δόσης για τους ασθενείς εκείνους που δεν ανταποκρίθηκαν στην αρχική δόση των 120 mg. Από τους ασθενείς που είχαν προεπιλεχθεί για να λάβουν χημειοθεραπεία διάσωσης, το 60,5% τυχαιοποιήθηκε σε θεραπεία υψηλής έντασης και το 39,5% σε θεραπεία χαμηλής έντασης. Τα σχήματα MEC και FLAG-Ida χορηγήθηκαν για δύο κύκλους ανάλογα με την ανταπόκριση στον πρώτο κύκλο. Το σχήμα LoDAC και η αζακιτιδίνη χορηγήθηκαν σε συνεχόμενους κύκλους των 4 εβδομάδων έως την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας ή την έλλειψη κλινικού οφέλους. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν καλά ισορροπημένα μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας. Η διάμεση ηλικία στην τυχαιοποίηση ήταν 62 έτη (εύρος 20 έως 84 έτη) στο σκέλος του gilteritinib και 62 έτη (εύρος 19 έως 85 έτη) στο σκέλος της χημειοθεραπείας διάσωσης. Στη μελέτη το 42% των ασθενών ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και το 12% ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω. Πενήντα τέσσερα τοις εκατό των ασθενών ήταν γυναίκες. Οι περισσότεροι ασθενείς στη μελέτη ήταν Καυκάσιοι (59,3%), 27,5% Ασιάτες, 5,7% Μαύροι, 4% άλλες φυλές και 3,5% άγνωστης φυλής. Η πλειοψηφία των ασθενών (83,8%) είχαν κατάσταση ικανότητας 0 ή 1 κατά ECOG. Οι ασθενείς είχαν τις εξής επιβεβαιωμένες μεταλλάξεις: FLT3-ITD μόνο (88,4%), FLT3-TKD μόνο (8,4%) ή FLT3-ITD και FLT3-TKD μαζί (1,9%). Δώδεκα τοις εκατό των ασθενών είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία με άλλον αναστολέα FLT3. Η πλειοψηφία των ασθενών είχαν ΟΜΛ με κυτταρογενετικό προφίλ ενδιάμεσου κινδύνου (73%), 10% είχαν δυσμενές κυτταρογενετικό προφίλ, 1,3% είχαν ευνοϊκό κυτταρογενετικό προφίλ και 15,6% είχαν αταξινόμητο κυτταρογενετικό προφίλ. Πριν από τη θεραπεία με το gilteritinib, 39,4% των ασθενών είχε πρωτοπαθής ανθεκτική ΟΜΛ, και η πλειοψηφία αυτών των ασθενών ταξινομήθηκε ως ανθεκτική μετά από 1 κύκλο χημειοθεραπείας εφόδου, 19,7% είχε υποτροπιάζουσα ΟΜΛ μετά από αλλογενή μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT) και 41% είχε υποτροπιάζουσα ΟΜΛ χωρίς αλλογενή HSCT. Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας για την τελική ανάλυση ήταν η OS στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ITT), η οποία εκτιμήθηκε από την ημερομηνία της τυχαιοποίησης έως το θάνατο οποιασδήποτε αιτιολογίας (ο αριθμός συμβάντων που αναλύθηκαν ήταν 261). Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος του gilteritinib είχαν σημαντικά μεγαλύτερη επιβίωση σε σύγκριση με το σκέλος της χημειοθεραπείας (HR 0,637, 95% CI 0,490 - 0,830, τιμή p: 0,0004 σε μονόπλευρο έλεγχο). Η διάμεση OS ήταν 9,3 μήνες για τους ασθενείς που λάμβαναν gilteritinib και 5,6 μήνες για τους ασθενείς που λάμβαναν χημειοθεραπεία. Η αποτελεσματικότητα υποστηρίχθηκε περαιτέρω από το ποσοστό πλήρους ύφεσης (CR)/πλήρους ύφεσης με μερική αιματολογική ανάκαμψη (CRh) (Πίνακας 3, Εικόνα 1). Πίνακας 3: Συνολική επιβίωση και πλήρης ύφεση σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΜΛ στη μελέτη ADMIRAL | | Gilteritinib (N=247) | Χημειοθεραπεία (N=124) | |—|—|—| | Συνολική επιβίωση | | | | Θάνατοι, n (%) | 171 (69,2) | 90 (72,6) | | Διάμεση τιμή σε μήνες (95% CI) | 9,3 (7,7, 10,7) | 5,6 (4,7, 7,3) | | Αναλογία κινδύνου (95% CI) | 0,637 (0,490, 0,830) | | | Τιμή p (μονόπλευρος έλεγχος) | 0,0004 | | | Ποσοστό επιβίωσης στο 1 έτος,% (95% CI) | 37,1 (30,7, 43,6) | 16,7 (9,9, 25) | | Πλήρης ύφεση | | | | CRα (95% CIβ) | 21,1% (16,1, 26,7) | 10,5% (5,7, 17,3) | | CRhγ (95% CIβ) | 13% (9, 17,8) | 4,8% (1,8, 10,2) | | CR/CRh (95% CIβ) | 34% (28,1, 40,3) | 15,3% (9,5, 22,9) | *CI: διάστημα εμπιστοσύνης α. Η CR ορίστηκε ως απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων ≥1,0 x 109/L, αιμοπετάλια ≥100 x 109/L, προσδιορισμός φυσιολογικών κυτταρικών τύπων μυελού με <5% βλάστες, ο ασθενής έπρεπε να είναι ανεξάρτητος από μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων και αιμοπεταλίων και χωρίς ενδείξεις εξωμυελικής λευχαιμίας. β. Το ποσοστό 95% CI υπολογίστηκε με χρήση της ακριβούς μεθόδου βάσει διωνυμικής κατανομής. γ. Η CRh ορίστηκε ως βλάστες <5% στον μυελό, μερική αιματολογική ανάκαμψη με απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων ≥0,5 x 109/L και αιμοπετάλια ≥50 x 109/L, απουσία ενδείξεων εξωμυελικής λευχαιμίας και η ανταπόκριση δεν μπορούσε να ταξινομηθεί ως CR. Για ασθενείς που πέτυχαν CR/CRh, το διάμεσο χρονικό διάστημα έως την πρώτη ανταπόκριση ήταν 3,7 μήνες (εύρος 0,9 έως 10,6 μήνες) στο σκέλος του gilteritinib και 1,2 μήνες (εύρος: 1 έως 2,6 μήνες) στο σκέλος της χημειοθεραπείας διάσωσης. Το διάμεσο χρονικό διάστημα έως την καλύτερη ανταπόκριση της CR/CRh ήταν 3,8 μήνες (εύρος 0,9 έως 16 μήνες) στο σκέλος του gilteritinib και 1,2 μήνες (εύρος: 1 έως 2,6 μήνες) στο σκέλος της χημειοθεραπείας διάσωσης. Μελέτη CHRYSALIS (2215-CL-0101) Η υποστηρικτική μελέτη 2215-CL-0101 κλιμακούμενης δόσης Φάσης 1/2 συμπεριλάμβανε 157 ασθενείς με μετάλλαξη FLT3 ΟΜΛ, που έλαβαν είτε 1 ή > 1 προηγούμενες γραμμές θεραπείας στη συνδυασμένη ομάδα δόσης (δηλ. 80 mg, 120 mg ή 200 mg). Το 31,2% έλαβε 1 προηγούμενη γραμμή θεραπείας και το 68,8% έλαβε > 1 προηγούμενες γραμμές θεραπείας. Το ποσοστό ανταπόκρισης (CR/CRh) που παρατηρήθηκε στη μελέτη 2215-CL-0101 στους ασθενείς που έλαβαν περισσότερες από 1 προηγούμενες γραμμές θεραπείας ήταν 21,4% και 15,7% για τη δόση των 120 mg και τα συνδυασμένα επίπεδα δόσης αντίστοιχα. Η διάμεση OS ήταν 7,2 μήνες και 7,1 μήνες για τη δόση των 120 mg και τα συνδυασμένα επίπεδα δόσης, αντίστοιχα. ### Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Gilteritinib σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας. Βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση Μετά τη χορήγηση gilteritinib από του στόματος, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρατηρούνται σε διάμεσο tmax μεταξύ 4 και 6 ωρών περίπου σε υγιείς εθελοντές και σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΜΛ. Το gilteritinib υφίσταται απορρόφηση πρώτης τάξεως με εκτιμώμενο ρυθμό απορρόφησης (ka) 0,43 h-1 με χρονική υστέρηση 0,34 ώρες βάσει μοντέλου πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής. Η διάμεση μέγιστη συγκέντρωση σε σταθεροποιημένη κατάσταση (Cmax) είναι 282,0 ng/mL (CV% = 50,8) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα στο δοσολογικό μεσοδιάστημα των 24 ωρών (AUC0-24) είναι 6.180 ng·h/mL (CV% = 46,4) μετά από χορήγηση 120 mg gilteritinib άπαξ ημερησίως. Τα επίπεδα σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 15 ημερών χορήγησης άπαξ ημερησίως με δεκαπλάσια συσσώρευση περίπου. ### Επίδραση της τροφής Σε υγιείς ενήλικες, η Cmax και η AUC του gilteritinib μειώθηκαν περίπου κατά 26% και λιγότερο από 10%, αντίστοιχα, όταν χορηγήθηκε μία εφάπαξ δόση 40 mg gilteritinib μαζί με ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, συγκριτικά με την έκθεση στο gilteritinib σε κατάσταση νηστείας. Ο διάμεσος tmax παρατάθηκε κατά 2 ώρες όταν το gilteritinib χορηγήθηκε μαζί με ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά. ### Κατανομή Ο εκτιμώμενος κεντρικός και περιφερικός όγκος κατανομής στον πληθυσμό ήταν 1.092 L και 1.100 L, αντίστοιχα. Αυτά τα δεδομένα δείχνουν ότι το gilteritinib κατανέμεται εκτεταμένα εκτός του πλάσματος, γεγονός που μπορεί να υποδηλώνει εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς. Η in vivo σύνδεση με τις πρωτεΐνες πλάσματος στους ανθρώπους είναι περίπου 90% και το gilteritinib συνδέεται κυρίως στη λευκωματίνη. ### Βιομετασχηματισμός Με βάση in vitro δεδομένα, το gilteritinib μεταβολίζεται κυρίως μέσω του CYP3A4. Οι κύριοι μεταβολίτες στον άνθρωπο περιλαμβάνουν τους M17 (σχηματίζεται μέσω N-απαλκυλίωσης και οξείδωσης), M16 και M10 (αμφότεροι σχηματίζονται μέσω N-απαλκυλίωσης) και παρατηρήθηκαν σε ζώα. Κανένας από αυτούς τους τρεις μεταβολίτες δεν ξεπερνούσε το 10% της συνολικής έκθεσης της μητρικής ουσίας. Η φαρμακολογική δράση των μεταβολιτών στους υποδοχείς των FLT3 και AXL δεν είναι γνωστή. ### Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με μεταφορείς φαρμάκων In vitro πειράματα έδειξαν ότι το gilteritinib είναι υπόστρωμα της P-gp και της BCRP. To gilteritinib μπορεί δυνητικά να αναστείλει την BCRP, την P-gp καθώς και τον OCT1 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις (βλ. Αλληλεπιδράσεις). ### Αποβολή Μετά από εφάπαξ δόση gilteritinib σεσημασμένου με [14C], το gilteritinib αποβάλλεται κυρίως στα κόπρανα με ποσοστό 64,5% της συνολικής χορηγούμενης δόσης να ανακτάται στα κόπρανα. Περίπου το 16,4% της συνολικής δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα ως αμετάβλητο φάρμακο και μεταβολίτες. Οι συγκεντρώσεις του gilteritinib στο πλάσμα μειώθηκαν κατά διεκθετικό τρόπο με μέση εκτιμώμενη ημίσεια ζωή στον πληθυσμό 113 ώρες. Η εκτιμώμενη φαινόμενη κάθαρση (CL/F) βάσει του μοντέλου πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής είναι 14,85 L/ώρα. ### Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Γενικά, το gilteritinib επέδειξε γραμμική φαρμακοκινητική ανάλογη προς τη δόση μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης και πολλαπλών δόσεων που κυμαίνονταν από 20 έως 450 mg σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΜΛ. ### Ειδικοί πληθυσμοί Διεξήχθη μία ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής για να αξιολογηθεί η επίδραση των ενδογενών και εξωγενών συμμεταβλητών στην προβλεπόμενη έκθεση στο gilteritinib σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΜΛ. Η ανάλυση των συμμεταβλητών έδειξε ότι η ηλικία (20 έως 90 ετών) και το σωματικό βάρος (36 kg έως 157 kg) ήταν στατιστικά σημαντικά. Ωστόσο, η προβλεπόμενη μεταβολή στην έκθεση στο gilteritinib ήταν μικρότερη από διπλάσια. ### Ηπατική δυσλειτουργία Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του gilteritinib μελετήθηκε σε άτομα με ήπια (Κατηγορία Α κατά Child-Pugh) και μέτρια (Κατηγορία Β κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η έκθεση στο μη δεσμευμένο gilteritinib στα άτομα με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία είναι συγκρίσιμη με εκείνη που παρατηρείται σε άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η επίδραση της ήπιας ηπατικής δυσλειτουργίας [οριζόμενη βάσει των κριτηρίων του NCI-ODWG] στην έκθεση στο gilteritinib αξιολογήθηκε επίσης χρησιμοποιώντας το μοντέλο πληθυσμιακής ΡΚ και τα αποτελέσματα καταδεικνύουν μικρή διαφορά στην προβλεπόμενη έκθεση στο gilteritinib σε σταθεροποιημένη κατάσταση σε σύγκριση με έναν τυπικό ασθενή με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΜΛ και φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Το gilteritinib δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία C κατά Child-Pugh). ### Νεφρική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική του gilteritinib αξιολογήθηκε σε πέντε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCL 15 - <30 mL/min) και σε τέσσερα άτομα με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (CrCL <15 mL/min). Σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή με νεφρική νόσο τελικού σταδίου παρατηρήθηκε μια αύξηση 1,4 φορές στη μέση Cmax και 1,5 φορές στη μέση AUCinf του gilteritinib σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργεία (n=8) (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Μηχανισμός δράσης

Μηχανισμός Δράσης Το gilteritinib είναι ένας ισχυρός εκλεκτικός αναστολέας και των δύο μεταλλάξεων, εσωτερική διπλασιασμός αλληλουχίας (ITD) και πεδίο τυροσινικής κινάσης (TKD), του υποδοχέα FLT3. Παρομοίως, το gilteritinib αναστέλλει επίσης τις…

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση Μετά τη χορήγηση gilteritinib από του στόματος, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρατηρούνται σε διάμεσο tmax μεταξύ 4 και 6 ωρών περίπου σε υγιείς εθελοντές και σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΜΛ. Το gilteritinib υφίσταται…

Μεταβολισμός

Μεταβολισμός Το gilteritinib μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ μέσω της δραστηριότητας του CYP3A4. Ο μεταβολισμός του καθοδηγείται από αντιδράσεις N-αποαλκυλίωσης και οξείδωσης, οι οποίες σχηματίζουν τους μεταβολίτες M17, M16 και M10. Από την πλασματική…

Απέκκριση

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Σε προκλινικές μελέτες, η μέγιστη πλασματική συγκέντρωση του gilteritinib παρατηρήθηκε 2 ώρες μετά τη χορήγηση από το στόμα και ακολούθησε μέγιστη ενδο-ογκομική συγκέντρωση μετά από 4-8 ώρες. Η μέγιστη συγκέντρωση, καθώς…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αιμοδυναμική παρακολούθηση	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	—	Πιθανολογούμενο σύνδρομο διαφοροποίησης

cardiology

ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	πριν από την έναρξη της θεραπείας, την ημέρα 8 και 15 του πρώτου κύκλου, και πριν από την έναρξη των επόμενων τριών μηνών θεραπείας	—
Ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	μετά από 15 ημέρες χορήγησης και πριν από την έναρξη των επόμενων τριών μηνών της θεραπείας	Επανέναρξη gilteritinib σε μειωμένη δόση μετά από παράταση QT

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Σε προκλινικές μελέτες, το gilteritinib έδειξε IC50 για τον υποδοχέα wild-type 5 nM, 0.7-1.8 nM για μεταλλάξεις ITD και συγκρίσιμη αναστολή με άλλες θεραπείες για μεταλλάξεις TKD. Επίσης, τα δεδομένα έδειξαν αναστολή του υποδοχέα τυροσινικής κινάσης AXL από το gilteritinib, ο οποίος είναι γνωστό ότι ρυθμίζει τη δραστηριότητα του FLT3 στην οξεία μυελογενή λευχαιμία. Ένα άλλο σημαντικό αποτέλεσμα in vivo ήταν η εντόπιση σε υψηλά επίπεδα σε ξενoμοσχευμένους όγκους, που υποδηλώνει υψηλή εκλεκτικότητα.

Σε κλινικές μελέτες φάσης 1/2, το gilteritinib έδειξε συνδυαστική πλήρη ανταπόκριση 41%, συνολικό ρυθμό ανταπόκρισης 52%, διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης 20 εβδομάδες με διάμεση συνολική επιβίωση 31 εβδομάδες.

Σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ, το gilteritinib ανέφερε πλήρη ύφεση ή πλήρη ύφεση με μερική αιματολογική ανάκαμψη στο 21% των ασθενών.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Το gilteritinib είναι ένας ισχυρός εκλεκτικός αναστολέας και των δύο μεταλλάξεων, εσωτερική διπλασιασμός αλληλουχίας (ITD) και πεδίο τυροσινικής κινάσης (TKD), του υποδοχέα FLT3. Παρομοίως, το gilteritinib αναστέλλει επίσης τις τυροσινικές κινάσες AXL και ALK. Τα FLT3 και AXL είναι μόρια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων.

Η δραστηριότητα του gilteritinib επιτρέπει την αναστολή της φωσφορυλίωσης του FLT3 και των κατάντη στόχων του, όπως STAT5, ERK και AKT.

Το ενδιαφέρον για τις διαμεμβρανικές τυροσινικές κινάσες FLT3 αυξήθηκε όταν μελέτες ανέφεραν ότι περίπου το 30% των ασθενών με οξεία μυελογενή λευχαιμία παρουσίαζαν μια μεταλλαγμένα ενεργοποιημένη ισομορφή. Επιπλέον, η μετάλλαξη ITD σχετίζεται με κακά έκβαση για τον ασθενή, ενώ η μετάλλαξη TKD δημιουργεί έναν μηχανισμό αντίστασης στους αναστολείς τυροσινικής κινάσης FLT3 και η τυροσινική κινάση AXL τείνει να δημιουργεί έναν μηχανισμό αντίστασης στις χημειοθεραπείες.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Σε προκλινικές μελέτες, η μέγιστη πλασματική συγκέντρωση του gilteritinib παρατηρήθηκε 2 ώρες μετά τη χορήγηση από το στόμα και ακολούθησε μέγιστη ενδο-ογκομική συγκέντρωση μετά από 4-8 ώρες. Η μέγιστη συγκέντρωση, καθώς και η AUC, τροποποιήθηκαν αναλόγως της δόσης και αναφέρθηκαν σε 374 ng/ml και 6943 ng.h/ml, αντίστοιχα.

Το επίπεδο σταθερής κατάστασης στο πλάσμα επιτυγχάνεται εντός 15 ημερών από τη χορήγηση με περίπου 10-πλάσια βιοσυσσώρευση.

Σε κατάσταση νηστείας σε ανθρώπους, ο tmax αναφέρεται ότι είναι 4-6 ώρες. Η Cmax και η AUC μειώθηκαν κατά 26% και 10% αντίστοιχα από τη συν-λήψη ενός γεύματος υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, με καθυστέρηση του tmax κατά 2 ώρες.

Από τη χορηγηθείσα δόση, το gilteritinib απεκκρίνεται κυρίως στα κόπρανα, τα οποία αντιπροσωπεύουν το 64,5% της χορηγηθείσας δόσης, ενώ το 16,4% ανακτάται στα ούρα είτε ως αμετάβλητο φάρμακο είτε ως μεταβολίτες του.

Ο εκτιμώμενος φαινομενικός κεντρικός και περιφερικός όγκος κατανομής είναι 1092 L και 1100 L αντίστοιχα. Αυτή η τιμή υποδεικνύει εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς.

Η εκτιμώμενη κάθαρση του gilteritinib είναι 14,85 L/h.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Πρωτεϊνική Σύνδεση

Το gilteritinib αναφέρεται ότι συνδέεται υψηλά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, αντιπροσωπεύοντας το 94% της δόσης. Από αυτό το ποσοστό, η κύρια πρωτεΐνη σύνδεσης είναι η αλβουμίνη του ορού.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Το gilteritinib μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ μέσω της δραστηριότητας του CYP3A4. Ο μεταβολισμός του καθοδηγείται από αντιδράσεις N-αποαλκυλίωσης και οξείδωσης, οι οποίες σχηματίζουν τους μεταβολίτες M17, M16 και M10. Από την πλασματική συγκέντρωση, η κύρια μορφή είναι το αμετάβλητο φάρμακο.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Ο αναφερόμενος διάμεσος χρόνος ημίσειας ζωής του gilteritinib ήταν περίπου 45-159 ώρες.

MeSH classification

expand_more

Κατάταξη MeSH

Αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης που αναστέλλουν τις ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΙΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

45-159 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

94%

PubChem

Απέκκριση

Κόπρανα

PubChem

Καθαρίζει (~5×t½)

≈ 33 ημέρες

Εργαλείο washout arrow_forward

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

49803313

Μοριακός τύπος

C29H44N8O3

Μοριακό βάρος

552.7

IUPAC

6-ethyl-3-[3-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]anilino]-5-(oxan-4-ylamino)pyrazine-2-carboxamide

InChIKey

GYQYAJJFPNQOOW-UHFFFAOYSA-N

Κατάταξη MeSH

Κατάταξη MeSH

Αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης που αναστέλλουν τις ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΙΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.