GILTERITINIB
Gilteritinib
**Φαρμακοδυναμική** Σε προκλινικές μελέτες, το gilteritinib έδειξε IC50 για τον υποδοχέα wild-type 5 nM, 0.7-1.8 nM για μεταλλάξεις ITD και συγκρίσιμη αναστολή με άλλες θεραπείες για μεταλλάξεις TKD. Επίσης, τα δεδομένα έδειξαν αναστολή του υποδοχέα τυροσινικής κινάσης AXL από …
Εμπορικά Ονόματα
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Σε προκλινικές μελέτες, το gilteritinib έδειξε IC50 για τον υποδοχέα wild-type 5 nM, 0.7-1.8 nM για μεταλλάξεις ITD και συγκρίσιμη αναστολή με άλλες θεραπείες για μεταλλάξεις TKD. Επίσης, τα δεδομένα έδειξαν αναστολή του υποδοχέα τυροσινικής κινάσης AXL από το gilteritinib, ο οποίος είναι γνωστό ότι ρυθμίζει τη δραστηριότητα του FLT3 στην οξεία μυελογενή λευχαιμία. Ένα άλλο σημαντικό αποτέλεσμα in vivo ήταν η εντόπιση σε υψηλά επίπεδα σε ξενoμοσχευμένους όγκους, που υποδηλώνει υψηλή εκλεκτικότητα.
Σε κλινικές μελέτες φάσης 1/2, το gilteritinib έδειξε συνδυαστική πλήρη ανταπόκριση 41%, συνολικό ρυθμό ανταπόκρισης 52%, διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης 20 εβδομάδες με διάμεση συνολική επιβίωση 31 εβδομάδες.
Σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ, το gilteritinib ανέφερε πλήρη ύφεση ή πλήρη ύφεση με μερική αιματολογική ανάκαμψη στο 21% των ασθενών.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Το gilteritinib είναι ένας ισχυρός εκλεκτικός αναστολέας και των δύο μεταλλάξεων, εσωτερική διπλασιασμός αλληλουχίας (ITD) και πεδίο τυροσινικής κινάσης (TKD), του υποδοχέα FLT3. Παρομοίως, το gilteritinib αναστέλλει επίσης τις τυροσινικές κινάσες AXL και ALK. Τα FLT3 και AXL είναι μόρια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων.
Η δραστηριότητα του gilteritinib επιτρέπει την αναστολή της φωσφορυλίωσης του FLT3 και των κατάντη στόχων του, όπως STAT5, ERK και AKT.
Το ενδιαφέρον για τις διαμεμβρανικές τυροσινικές κινάσες FLT3 αυξήθηκε όταν μελέτες ανέφεραν ότι περίπου το 30% των ασθενών με οξεία μυελογενή λευχαιμία παρουσίαζαν μια μεταλλαγμένα ενεργοποιημένη ισομορφή. Επιπλέον, η μετάλλαξη ITD σχετίζεται με κακά έκβαση για τον ασθενή, ενώ η μετάλλαξη TKD δημιουργεί έναν μηχανισμό αντίστασης στους αναστολείς τυροσινικής κινάσης FLT3 και η τυροσινική κινάση AXL τείνει να δημιουργεί έναν μηχανισμό αντίστασης στις χημειοθεραπείες.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Σε προκλινικές μελέτες, η μέγιστη πλασματική συγκέντρωση του gilteritinib παρατηρήθηκε 2 ώρες μετά τη χορήγηση από το στόμα και ακολούθησε μέγιστη ενδο-ογκομική συγκέντρωση μετά από 4-8 ώρες. Η μέγιστη συγκέντρωση, καθώς και η AUC, τροποποιήθηκαν αναλόγως της δόσης και αναφέρθηκαν σε 374 ng/ml και 6943 ng.h/ml, αντίστοιχα.
Το επίπεδο σταθερής κατάστασης στο πλάσμα επιτυγχάνεται εντός 15 ημερών από τη χορήγηση με περίπου 10-πλάσια βιοσυσσώρευση.
Σε κατάσταση νηστείας σε ανθρώπους, ο tmax αναφέρεται ότι είναι 4-6 ώρες. Η Cmax και η AUC μειώθηκαν κατά 26% και 10% αντίστοιχα από τη συν-λήψη ενός γεύματος υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, με καθυστέρηση του tmax κατά 2 ώρες.
Από τη χορηγηθείσα δόση, το gilteritinib απεκκρίνεται κυρίως στα κόπρανα, τα οποία αντιπροσωπεύουν το 64,5% της χορηγηθείσας δόσης, ενώ το 16,4% ανακτάται στα ούρα είτε ως αμετάβλητο φάρμακο είτε ως μεταβολίτες του.
Ο εκτιμώμενος φαινομενικός κεντρικός και περιφερικός όγκος κατανομής είναι 1092 L και 1100 L αντίστοιχα. Αυτή η τιμή υποδεικνύει εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς.
Η εκτιμώμενη κάθαρση του gilteritinib είναι 14,85 L/h.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Πρωτεϊνική Σύνδεση
Το gilteritinib αναφέρεται ότι συνδέεται υψηλά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, αντιπροσωπεύοντας το 94% της δόσης. Από αυτό το ποσοστό, η κύρια πρωτεΐνη σύνδεσης είναι η αλβουμίνη του ορού.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Το gilteritinib μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ μέσω της δραστηριότητας του CYP3A4. Ο μεταβολισμός του καθοδηγείται από αντιδράσεις N-αποαλκυλίωσης και οξείδωσης, οι οποίες σχηματίζουν τους μεταβολίτες M17, M16 και M10. Από την πλασματική συγκέντρωση, η κύρια μορφή είναι το αμετάβλητο φάρμακο.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο αναφερόμενος διάμεσος χρόνος ημίσειας ζωής του gilteritinib ήταν περίπου 45-159 ώρες.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Κατάταξη MeSH
Αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης που αναστέλλουν τις ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΙΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Κατάταξη MeSH
Αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης που αναστέλλουν τις ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΙΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.