PERAMPANEL
Περαμπανέλη
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιεπιληπτικά, άλλα αντιεπιληπτικά, κωδικός ATC: N03AX22 ### Μηχανισμός δράσης Η περαμπανέλη είναι ένας εξαιρετικά εκλεκτικός, μη συναγωνιστικός ανταγωνιστής του ιονοτροπικού AMPA (α- αµινο-3-υδροξυ-5-µεθυλο-4-ισοξαζολοπροπιονικό οξύ) υποδοχέα του …
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
G40 Επιληψία και επιληπτικά σύνδρομα
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις · Δευτερογενώς γενικευμένες επιληπτικές κρίσεις · Επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: από του στόματος
- Χορήγηση: εφάπαξ ημερησίως την ώρα της κατάκλισης
- Δόση έναρξης: 2 mg/ημέρα
- Τιτλοποίηση: Η δόση μπορεί να αυξηθεί με βάση την κλινική απόκριση και την ανοχή μέσω τμηματικών αλλαγών. Οι ρυθμοί τιτλοποίησης εξαρτώνται από την ταυτόχρονη λήψη φαρμάκων που βραχύνουν την ημιζωή της περαμπανέλης. Για ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα που δεν βραχύνουν την ημιζωή, η τιτλοποίηση γίνεται όχι συχνότερα από μεσοδιαστήματα 2 εβδομάδων. Για ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα που βραχύνουν την ημιζωή, η τιτλοποίηση γίνεται όχι συχνότερα από μεσοδιαστήματα 1 εβδομάδας.
-
Ενήλικες και έφηβοι (≥ 12 ετών) - Επιληπτικές Κρίσεις Εστιακής ΈναρξηςΔόση4 - 8 mg/ημέραΜέγ. δόση12 mg/ημέρα
-
Παιδιά (4 - 11 ετών), βάρους ≥ 30 kg - Επιληπτικές Κρίσεις Εστιακής ΈναρξηςΔόση4 - 8 mg/ημέραΜέγ. δόση12 mg/ημέρα
-
Παιδιά (4 - 11 ετών), βάρους 20 - < 30 kg - Επιληπτικές Κρίσεις Εστιακής ΈναρξηςΔόση4 - 6 mg/ημέραΜέγ. δόση8 mg/ημέρα
-
Παιδιά (4 - 11 ετών), βάρους < 20 kg - Επιληπτικές Κρίσεις Εστιακής ΈναρξηςΔόση2 - 4 mg/ημέραΜέγ. δόση6 mg/ημέρα
-
Ενήλικες και έφηβοι (≥ 12 ετών) - Πρωτοπαθείς Γενικευμένες Τονικοκλονικές ΚρίσειςΔόσηΈως και 8 mg/ημέραΜέγ. δόση12 mg/ημέρα
-
Παιδιά (7 - 11 ετών), βάρους ≥ 30 kg - Πρωτοπαθείς Γενικευμένες Τονικοκλονικές ΚρίσειςΔόση4 - 8 mg/ημέραΜέγ. δόση12 mg/ημέρα
-
Παιδιά (7 - 11 ετών), βάρους 20 - < 30 kg - Πρωτοπαθείς Γενικευμένες Τονικοκλονικές ΚρίσειςΔόση4 - 6 mg/ημέραΜέγ. δόση8 mg/ημέρα
-
Παιδιά (7 - 11 ετών), βάρους < 20 kg - Πρωτοπαθείς Γενικευμένες Τονικοκλονικές ΚρίσειςΔόση2 - 4 mg/ημέραΜέγ. δόση6 mg/ημέρα
-
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης. Χορήγηση με προσοχή λόγω πιθανών αλληλεπιδράσεων σε πολυφαρμακευτική αγωγή (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
-
Παιδιατρικός πληθυσμός (< 4 ετών POS, < 7 ετών PGTCS)Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί.
-
Ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργίαΔόση2 mg (αρχική)Μέγ. δόση8 mgΟι αυξήσεις της δόσης πρέπει να βασίζονται στην κλινική απόκριση και την ανοχή. Τιτλοποίηση με δόσεις των 2 mg με περιοδικότητα τουλάχιστον δύο εβδομάδων.
-
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργίαΗ χρήση δεν συνιστάται.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Αυτοκτονικός ιδεασμός και συμπεριφοράΠληθυσμόςΑσθενείς (παιδιά, έφηβοι και ενήλικες)Πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφορών και να εξετάζεται η κατάλληλη θεραπεία. Να αναζητούν ιατρική συμβουλή σε περίπτωση εμφάνισης σημείων αυτοκτονικού ιδεασμού ή συμπεριφοράς.
-
Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (ΣΔΑΕ) (σύνδρομο DRESS, σύνδρομο Stevens - Johnson (SJS))Απειλητικές για τη ζωή ή και θανάσιμεςΠληθυσμόςΑσθενείςΝα ενημερώνονται σχετικά με τα σημεία και συμπτώματα, να παρακολουθούνται συχνά για δερματικές αντιδράσεις. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα, η χορήγηση της περαμπανέλης να διακοπεί αμέσως και να εξεταστεί το ενδεχόμενο εναλλακτικής θεραπείας. Εάν αναπτυχθεί SJS ή DRESS, η θεραπεία με περαμπανέλη δεν θα πρέπει να ξεκινήσει εκ νέου.
-
Αφαιρετικές και μυοκλονικές κρίσειςΠληθυσμόςΑσθενείς με μυοκλονικές κρίσεις και αφαιρετικές κρίσειςΝα παρακολουθούνται ενώ είναι υπό θεραπεία με το Περαμπανέλη.
-
Διαταραχές του νευρικού συστήματος (Ζάλη και υπνηλία)ΠληθυσμόςΑσθενείςΜπορεί να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων (βλ. Οδήγηση).
-
Μειωμένη αποτελεσματικότητα ορμονικών αντισυλληπτικώνΠληθυσμόςΓυναίκες που λαμβάνουν ορμονικά αντισυλληπτικά που περιέχουν προγεσταγόναΣε δόσεις 12 mg/ημέρα, επιπρόσθετες μη ορμονικές μορφές αντισύλληψης συνιστώνται κατά τη χρήση του Περαμπανέλη (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
-
Αυξημένος κίνδυνος πτώσεωνΠληθυσμόςΗλικιωμένοι
-
Επιθετικότητα, εχθρικές και μη φυσιολογικές συμπεριφορές, ψυχωσική διαταραχή, θυμός, ευερεθιστότητα, σκέψεις πρόκλησης βλάβης σε άλλους, σωματική επίθεση ή απειλητική συμπεριφοράΠληθυσμόςΑσθενείςΝα ειδοποιούν έναν επαγγελματία υγείας αμέσως εάν παρατηρηθούν σημαντικές αλλαγές στη διάθεση ή τα πρότυπα συμπεριφοράς. Η δοσολογία της περαμπανέλης θα πρέπει να μειωθεί εάν εμφανιστούν τέτοια συμπτώματα και να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής εάν τα συμπτώματα είναι σοβαρά (βλ. Δοσολογία).
-
Κατάχρηση περαμπανέληςΠληθυσμόςΑσθενείς με ιστορικό κατάχρησης ουσιώνΠροσοχή πρέπει να δίνεται, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται για συμπτώματα κατάχρησης περαμπανέλης.
-
Αλληλεπίδραση με CYP3A επαγωγείς (καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, οξκαρβαζεπίνη)Μειωμένα ποσοστά απόκρισηςΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν συγχορηγούμενα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν το CYP3AΗ απόκριση των ασθενών πρέπει να παρακολουθείται όταν κάνουν μετάταξη από συγχορηγούμενα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα που δεν επάγουν ένζυμα σε φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν ένζυμα και αντιστρόφως. Ανάλογα με την κλινική απόκριση και ανοχή, η δόση μπορεί να αυξηθεί ή να μειωθεί 2 mg τη φορά (βλ. Δοσολογία).
-
Αλληλεπίδραση με επαγωγείς ή αναστολείς του κυτοχρώματος P450Επίπεδα περαμπανέλης στο πλάσμα μπορούν να μειωθούν ή να αυξηθούνΠληθυσμόςΑσθενείςΝα παρακολουθούνται στενά για ανοχή και κλινική απόκριση όταν προστίθενται ή αφαιρούνται επαγωγείς ή αναστολείς του κυτοχρώματος P450. Η δόση της περαμπανέλης μπορεί να χρειαστεί να αναπροσαρμοστεί αναλόγως.
-
Ηπατοτοξικότητα (αυξημένα ηπατικά ένζυμα)ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν περαμπανέλη σε συνδυασμό με άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακαΕάν παρατηρηθεί αύξηση ηπατικών ενζύμων, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο παρακολούθησης της ηπατικής λειτουργίας.
-
Δυσανεξία στη λακτόζηΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζηςΔεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Ορμονικά αντισυλληπτικά (που περιέχουν προγεσταγόνα)προσοχήΜειωμένη αποτελεσματικότητα (μείωση έκθεσης λεβονοργεστρέλης κατά 40%, Cmax αιθυνυλοιστραδιόλης κατά 18%)ΣύστασηΠρέπει να εξετασθεί η πιθανότητα μειωμένης αποτελεσματικότητας και να χρησιμοποιηθεί μια επιπρόσθετη αξιόπιστη μέθοδος (IUD, προφυλακτικό) όταν λαμβάνεται Περαμπανέλη 12 mg/ημέρα.
-
παρακολούθησηΜείωση συγκέντρωσης Περαμπανέλη 3 φορές. Μείωση κάθαρσης καρβαμαζεπίνης <10%.ΣύστασηΝα λαμβάνεται υπόψη όταν προστίθεται ή αποσύρεται από το θεραπευτικό σχήμα του ασθενούς.
-
παρακολούθησηΚαμία επίδραση στη συγκέντρωση Περαμπανέλη. Μείωση κάθαρσης κλοβαζάμης <10%.
-
παρακολούθησηΚαμία επίδραση στη συγκέντρωση Περαμπανέλη. Καμία επίδραση στην κάθαρση κλοναζεπάμης.
-
παρακολούθησηΚαμία επίδραση στη συγκέντρωση Περαμπανέλη. Μείωση κάθαρσης λαμοτριγίνης <10%.
-
παρακολούθησηΚαμία επίδραση στη συγκέντρωση Περαμπανέλη. Καμία επίδραση στην κάθαρση λεβετιρακετάμης.
-
ΟξκαρβαζεπίνηπαρακολούθησηΜείωση συγκέντρωσης Περαμπανέλη 2 φορές. Αύξηση κάθαρσης οξκαρβαζεπίνης κατά 35%. Μείωση κάθαρσης οξκαρβαζεπίνης από περαμπανέλη κατά 26%.ΣύστασηΝα λαμβάνεται υπόψη όταν προστίθεται ή αποσύρεται από το θεραπευτικό σχήμα του ασθενούς.
-
παρακολούθησηΜείωση συγκέντρωσης Περαμπανέλη κατά 20%. Καμία επίδραση στην κάθαρση φαινοβαρβιτάλης.
-
παρακολούθησηΜείωση συγκέντρωσης Περαμπανέλη 2 φορές. Καμία επίδραση στην κάθαρση φαινυτοΐνης.ΣύστασηΝα λαμβάνεται υπόψη όταν προστίθεται ή αποσύρεται από το θεραπευτικό σχήμα του ασθενούς.
-
παρακολούθησηΜείωση συγκέντρωσης Περαμπανέλη κατά 20%. Καμία επίδραση στην κάθαρση τοπιραμάτης.
-
παρακολούθησηΚαμία επίδραση στη συγκέντρωση Περαμπανέλη. Μείωση κάθαρσης βαλπροϊκού οξέος <10%.
-
παρακολούθησηΚαμία επίδραση στη συγκέντρωση Περαμπανέλη. Καμία επίδραση στην κάθαρση ζονισαμίδης.
-
Μιδαζολάμη (υπόστρωμα CYP3A)προσοχήΜείωση AUC μιδαζολάμης κατά 13% (με 6 mg Περαμπανέλη).ΣύστασηΜεγαλύτερη μείωση στην έκθεση σε μιδαζολάμη ή άλλα ευαίσθητα υποστρώματα του CYP3A δεν μπορεί να αποκλειστεί σε υψηλότερες δόσεις Περαμπανέλη.
-
προσοχήΑναμένεται μείωση των συγκεντρώσεων της περαμπανέλης.
-
ΥπερικόπροσοχήΑναμένεται μείωση των συγκεντρώσεων της περαμπανέλης.
-
ΦελβαμάτηπροσοχήΜπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της περαμπανέλης.
-
Κετοκοναζόλη (αναστολέας CYP3A4)προσοχήΑύξηση AUC περαμπανέλης κατά 20%, παράταση χρόνου ημιζωής κατά 15%.ΣύστασηΔεν μπορούν να αποκλειστούν μεγαλύτερες επιδράσεις με άλλους αναστολείς CYP3A ή μεγαλύτερη διάρκεια θεραπείας.
-
παρακολούθησηΚαμία επίδραση στην Cmax ή AUC της λεβοντόπα.
-
ΟινόπνευμαπροσοχήΑθροιστικές ή υπεραθροιστικές επιδράσεις στην εγρήγορση και επαγρύπνηση. Αύξηση θυμού, σύγχυσης, κατάθλιψης με 12 mg/ημέρα.
-
Κατασταλτικά του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ)προσοχήΠιθανές αθροιστικές επιδράσεις όπως με το οινόπνευμα (θυμός, σύγχυση, κατάθλιψη).
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Μειωμένη όρεξη
- Αυξημένη όρεξη
- Αυξημένο σωματικό βάρος
- Επιθετικότητα
- Θυμός
- Άγχος
- Συγχυτική κατάσταση
- Ευερεθιστότητα
- Αυτοκτονικός ιδεασμός
- Απόπειρα αυτοκτονίας
- Ψευδαισθήσεις
- Ψυχωσική διαταραχή
- Ζάλη
- Υπνηλία
- Αταξία
- Δυσαρθρία
- Διαταραχή ισορροπίας
- Ίλιγγος
- Διαταραχή βάδισης
- Διπλωπία
- Θαμπή όραση
- Ναυτία
- Σύνδρομο DRESS
- Σύνδρομο Stevens-Johnson
- Οσφυαλγία
- Κόπωση
- Πτώση
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΖάληΝευρικό
-
Πολύ συχνέςΥπνηλίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΆγχοςΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΊλιγγοςΝευρικό
-
ΣυχνέςΑταξίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΑυξημένη όρεξηΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΑυξημένο σωματικό βάροςΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΔιαταραχή βάδισηςΝευρικό
-
ΣυχνέςΔιαταραχή ισορροπίαςΝευρικό
-
ΣυχνέςΔιπλωπίαΟφθαλμικές
-
ΣυχνέςΔυσαρθρίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΕπιθετικότηταΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΕυερεθιστότηταΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΘαμπή όρασηΟφθαλμικές
-
ΣυχνέςΘυμόςΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΚόπωσηΓενικές
-
ΣυχνέςΜειωμένη όρεξηΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΟσφυαλγίαΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΠτώσηΤραυματισμοί
-
ΣυχνέςΣυγχυτική κατάστασηΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΑπόπειρα αυτοκτονίαςΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΑυτοκτονικός ιδεασμόςΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΨευδαισθήσειςΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΨυχωσική διαταραχήΨυχιατρικές
-
Μη γνωστέςΣύνδρομο DRESSΔέρμα
-
Μη γνωστέςΣύνδρομο Stevens-JohnsonΔέρμα
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΤο Περαμπανέλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.Είναι περιορισμένα τα δεδομένα (περιπτώσεις έκβασης εγκυμοσύνης λιγότερες από 300) από τη χρήση της περαμπανέλης στις έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν τερατογόνες επιδράσεις σε αρουραίους ή κουνέλια, αλλά παρατηρήθηκε εμβρυοτοξικότητα σε αρουραίους σε δόσεις τοξικές για τη μητέρα (βλέπε Προκλινικά δεδομένα).
-
ΓαλουχίαΠρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με Περαμπανέλη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.Μελέτες σε θηλάζοντες αρουραίους έδειξαν απέκκριση της περαμπανέλης ή και των μεταβολιτών της στο γάλα (για λεπτομέρειες βλέπε Προκλινικά δεδομένα). Δεν είναι γνωστό εάν η περαμπανέλη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
-
ΓονιμότηταΗ επίδραση της περαμπανέλης στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχει τεκμηριωθεί.Στη μελέτη γονιμότητας σε αρουραίους, παρατεταμένοι και άτακτοι οιστρικοί κύκλοι παρατηρήθηκαν στη μέγιστη ανεκτή δόση (30 mg/kg) σε θήλεις. Ωστόσο, αυτές οι μεταβολές δεν επηρέασαν τη γονιμότητα και την πρώιμη εμβρυϊκή ανάπτυξη. Δεν παρουσιάστηκε καμία επίδραση στη γονιμότητα του άρρενος (βλέπε Προκλινικά δεδομένα).
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
- μεταβολή της νοητικής κατάστασης
- διέγερση
- επιθετική συμπεριφορά
- κώμα
- μειωμένο επίπεδο συνείδησης
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιεπιληπτικά, άλλα αντιεπιληπτικά, κωδικός ATC: N03AX22
Μηχανισμός δράσης
Η περαμπανέλη είναι ένας εξαιρετικά εκλεκτικός, μη συναγωνιστικός ανταγωνιστής του ιονοτροπικού AMPA (α- αµινο-3-υδροξυ-5-µεθυλο-4-ισοξαζολοπροπιονικό οξύ) υποδοχέα του γλουταμινικού οξέος σε μετα-συναπτικούς νευρώνες. Το γλουταμινικό οξύ είναι ο κύριος διεγερτικός νευροδιαβιβαστής του κεντρικού νευρικού συστήματος και έχει εμπλακεί σε μια σειρά από νευρολογικές διαταραχές που προκαλούνται από νευρωνική υπερδιέγερση. Η ενεργοποίηση των AMPA υποδοχέων από το γλουταμινικό οξύ πιστεύεται ότι ευθύνεται για τη γρηγορότερη διεγερτική συναπτική διαβίβαση στον εγκέφαλο. Σε in vitro μελέτες, η περαμπανέλη δεν ανταγωνίστηκε το AMPA στη σύνδεση με τον AMPA υποδοχέα, αλλά η σύνδεση της περαμπανέλης εκτοπίστηκε από μη συναγωνιστικούς ανταγωνιστές του AMPA υποδοχέα, υποδεικνύοντας ότι η περαμπανέλη είναι ένας μη συναγωνιστικός ανταγωνιστής του AMPA υποδοχέα. In vitro, η περαμπανέλη ανέστειλε την επαγόμενη από το AMPA (αλλά όχι επαγόμενη από το NMDA) αύξηση στο ενδοκυττάριο ασβέστιο. In vivo, η περαμπανέλη παρέτεινε σημαντικά τη λανθάνουσα περίοδο των επιληπτικών κρίσεων σε ένα μοντέλο επιληπτικών κρίσεων επαγόμενες από το AMPA. Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο η περαμπανέλη ασκεί τις αντιεπιληπτικές δράσεις της στον άνθρωπο αναμένεται να διευκρινιστεί πλήρως.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Μια φαρμακοκινητική-φαρμακοδυναμική (αποτελεσματικότητας) ανάλυση διεξήχθη βάσει συγκεντρωτικών στοιχείων από τις 3 δοκιμές αποτελεσματικότητας για επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης. Επιπλέον, μια φαρμακοκινητική-φαρμακοδυναμική (αποτελεσματικότητας) ανάλυση διεξήχθη σε μία δοκιμή αποτελεσματικότητας για πρωτοπαθείς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις. Σε αμφότερες τις αναλύσεις, η έκθεση στην περαμπανέλη συσχετίζεται με τη μείωση στη συχνότητα των επιληπτικών κρίσεων.
Ψυχοκινητική απόδοση Εφάπαξ και πολλαπλές δόσεις των 8 mg και 12 mg εξασθένισαν την ψυχοκινητική απόδοση σε υγιείς εθελοντές κατά ένα δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Οι επιδράσεις της περαμπανέλης σε πολύπλοκες εργασίες, όπως η ικανότητα οδήγησης, ήταν αθροιστικές ή υπεραθροιστικές στις επιδράσεις εξασθένισης του οινοπνεύματος. Ο έλεγχος της ψυχοκινητικής απόδοσης επέστρεψε στα αρχικά επίπεδα εντός 2 εβδομάδων από τη διακοπή της χορήγησης δόσης περαμπανέλης.
Γνωστική λειτουργία Σε μια μελέτη σε υγιείς εθελοντές για την αξιολόγηση των επιδράσεων της περαμπανέλης στην εγρήγορση και τη μνήμη χρησιμοποιώντας ένα πρότυπο σύνολο αξιολογήσεων, δεν βρέθηκε καμία επίδραση της περαμπανέλης μετά από εφάπαξ και πολλαπλές δόσεις περαμπανέλης έως και 12 mg/ημέρα. Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που διεξήχθη σε εφήβους ασθενείς, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές στη γνωστική λειτουργία σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, όπως μετρήθηκε με τη Συνολική Βαθμολογία Γνωστικής Λειτουργίας του Συστήματος Φαρμακευτικής Έρευνας Γνωστικής Λειτουργίας (CDR) για την περαμπανέλη. Στην επέκταση ανοιχτής επισήμανσης, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές στη συνολική βαθμολογία του συστήματος CDR μετά από 52 εβδομάδες θεραπείας με περαμπανέλη (βλ. Φαρμακοδυναμικές Παιδιατρικός πληθυσμός). Σε μια μη ελεγχόμενη μελέτη ανοιχτής επισήμανσης που διεξήχθη σε παιδιατρικούς ασθενείς, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στη γνωστική λειτουργία σε σχέση με την έναρξη, όπως μετρήθηκαν βάσει της κλίμακας ABNAS μετά από συμπληρωματική θεραπεία με περαμπανέλη (βλ. Φαρμακοδυναμικές Παιδιατρικός πληθυσμός).
Εγρήγορση και διάθεση Τα επίπεδα εγρήγορσης (διέγερσης) μειώθηκαν κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο σε υγιή άτομα που έλαβαν δόσεις περαμπανέλης από 4 έως 12 mg/ημέρα. Η διάθεση χειροτέρευσε μόνο μετά τη χορήγηση δόσης των 12 mg/ημέρα. Οι μεταβολές στη διάθεση ήταν μικρές και αντανακλούσαν μια γενική μείωση της εγρήγορσης. Η χορήγηση πολλαπλών δόσεων περαμπανέλης των 12 mg/ημέρα ενίσχυσε επίσης τις επιδράσεις του οινοπνεύματος στην επαγρύπνηση και την εγρήγορση και αύξησε τα επίπεδα του θυμού, της σύγχυσης και της κατάθλιψης, όπως αξιολογούνται χρησιμοποιώντας το προφίλ της κλίμακας 5 σημείων αξιολόγησης της κατάστασης της διάθεσης.
Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία Η περαμπανέλη δεν παρέτεινε το διάστημα QTc όταν χορηγήθηκε σε ημερήσιες δόσεις έως και 12 mg/ημέρα και δεν είχε δοσοεξαρτώμενη ή κλινικά σημαντική επίδραση στη διάρκεια QRS.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Επιληπτικές Κρίσεις Εστιακής Έναρξης Η αποτελεσματικότητα της περαμπανέλης σε επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης τεκμηριώθηκε σε τρεις συμπληρωματικής θεραπείας διάρκειας 19 εβδομάδων, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρικές δοκιμές σε ενήλικες και εφήβους ασθενείς. Οι ασθενείς είχαν επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση και δεν ελέγχθηκαν επαρκώς με ένα έως τρία συγχορηγούμενα αντιεπιληπτικά φάρμακα (AEDs). Κατά τη διάρκεια μιας αρχικής περιόδου διάρκειας 6 εβδομάδων, οι ασθενείς έπρεπε να έχουν περισσότερες από πέντε επιληπτικές κρίσεις με καμία περίοδο πλήρως απαλλαγμένη από τις επιληπτικές κρίσεις να μην υπερβαίνει τις 25 ημέρες. Σε αυτές τις τρεις μελέτες, οι ασθενείς είχαν μέση διάρκεια επιληψίας περίπου 21,06 χρόνια. Μεταξύ του 85,3% και του 89,1% των ασθενών λάμβαναν δύο έως τρία συγχορηγούμενα αντιεπιληπτικά φάρμακα (AEDs) με ή χωρίς ταυτόχρονη διέγερση του πνευμονογαστρικού νεύρου. Οι δύο μελέτες (μελέτες 304 και 305) συνέκριναν τις δόσεις της περαμπανέλης των 8 και 12 mg/ημέρα με εικονικό φάρμακο και η τρίτη μελέτη (μελέτη 306) συνέκρινε τις δόσεις της περαμπανέλης των 2, 4 και 8 mg/ημέρα με εικονικό φάρμακο. Και στις τρεις μελέτες, μετά από μια αρχική φάση διάρκειας 6 εβδομάδων για την τεκμηρίωση της συχνότητας των αρχικών επιληπτικών κρίσεων πριν από την τυχαιοποίηση, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και τιτλoποιήθηκαν στην τυχαιοποιημένη δόση. Κατά τη διάρκεια της φάσης τιτλοποίησης και στις τρεις μελέτες, η θεραπεία ξεκίνησε με δόση των 2 mg/ημέρα και αυξήθηκε με εβδομαδιαίες προσαυξήσεις των 2 mg/ημέρα στη δόση-στόχο. Οι ασθενείς που εμφάνισαν μη ανεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούσαν να παραμείνουν στην ίδια δόση ή να τους μειώσουν τη δόση τους στην προηγούμενη ανεκτή δόση. Και στις τρεις μελέτες, τη φάση τιτλοποίησης ακολούθησε η φάση συντήρησης που διήρκεσε 13 εβδομάδες, κατά την οποία οι ασθενείς επρόκειτο να παραμείνουν σε μια σταθερή δόση περαμπανέλης. Τα συγκεντρωτικά 50% ποσοστά ανταποκριθέντων ήταν 19% με εικονικό φάρμακο, 29% με δόση των 4 mg, 35% με δόση των 8 mg και 35% με δόση των 12 mg. Μια στατιστικά σημαντική επίδραση στη μείωση της συχνότητας των επιληπτικών κρίσεων των 28 ημερών (αρχική τιμή στη φάση της θεραπείας) σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου παρατηρήθηκε με τη θεραπεία με περαμπανέλη σε δόσεις των 4 mg/ημέρα (Μελέτη 306), των 8 mg/ημέρα (Μελέτες 304, 305 και 306) και των 12 mg/ημέρα (Μελέτες 304 και 305). Τα 50% ποσοστά ανταποκριθέντων στις ομάδες των 4 mg, 8 mg και 12 mg ήταν αντίστοιχα 23,0%, 31,5%, και 30,0% σε συνδυασμό με αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν ένζυμα και ήταν 33,3%, 46,5% και 50,0% όταν η περαμπανέλη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα που δεν επάγουν ένζυμα. Αυτές οι μελέτες δείχνουν ότι η εφάπαξ ημερήσια χορήγηση της περαμπανέλης σε δόσεις των 4 mg έως 12 mg ήταν σημαντικά πιο αποτελεσματική από το εικονικό φάρμακο ως συμπληρωματική θεραπεία σε αυτό τον πληθυσμό. Τα δεδομένα από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες καταδεικνύουν ότι παρατηρείται βελτίωση στον έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων με εφάπαξ ημερήσια δόση περαμπανέλης των 4 mg και αυτό το όφελος ενισχύεται καθώς η δόση αυξάνεται στα 8 mg/ημέρα. Δεν παρατηρήθηκε όφελος αποτελεσματικότητας στη δόση των 12 mg σε σύγκριση με τη δόση των 8 mg στο συνολικό πληθυσμό. Παρατηρήθηκε όφελος στη δόση των 12 mg σε ορισμένους ασθενείς που ανέχτηκαν τη δόση των 8 mg και όταν η κλινική απόκριση σε αυτή τη δόση ήταν ανεπαρκής. Μια κλινικά σημαντική μείωση στη συχνότητα των επιληπτικών κρίσεων σε σχέση με το εικονικό φάρμακο επετεύχθη ακόμα και από τη δεύτερη εβδομάδα χορήγησης δόσης όταν οι ασθενείς κατέληξαν σε ημερήσια δόση των 4 mg. 1,7 έως 5,8% των ασθενών που λάμβαναν περαμπανέλη στις κλινικές μελέτες απαλλάχθηκαν πλήρως από τις κρίσεις κατά τη διάρκεια της περιόδου συντήρησης διάρκειας 3 μηνών σε σύγκριση με 0% - 1,0% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.
Ανοιχτής επισήμανσης επέκταση μελέτης Ενενήντα επτά τοις εκατό των ασθενών που ολοκλήρωσαν τις τυχαιοποιημένες δοκιμές σε ασθενείς με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης εισήχθησαν στην ανοιχτής επισήμανσης επέκταση μελέτης (n=1.186). Οι ασθενείς από την τυχαιοποιημένη δοκιμή άλλαξαν σε θεραπεία με περαμπανέλη διάρκειας άνω των 16 εβδομάδων ακολουθούμενη από μια μακροχρόνια περίοδο συντήρησης (≥1 έτος). Η μέση κατά μέσο όρο ημερήσια δόση ήταν 10,05 mg.
Πρωτοπαθείς Γενικευμένες Τονικοκλονικές Κρίσεις Η περαμπανέλη ως συμπληρωματική θεραπεία σε ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω με ιδιοπαθή γενικευμένη επιληψία που εμφανίζουν πρωτοπαθείς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις τεκμηριώθηκε σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (Μελέτη 332). Οι κατάλληλοι ασθενείς σε μια σταθερή δόση των 1 έως 3 AEDs που εμφανίστηκαν τουλάχιστον 3 πρωτοπαθείς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις κατά τη διάρκεια της αρχικής περιόδου διάρκειας 8 εβδομάδων τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε περαμπανέλη είτε εικονικό φάρμακο. Ο πληθυσμός περιελάμβανε 164 ασθενείς (περαμπανέλη N=82, εικονικό φάρμακο Ν=82). Οι ασθενείς τιτλοποιήθηκαν επί τέσσερις εβδομάδες για μια δόση στόχο των 8 mg την ημέρα ή τη μέγιστη ανεκτή δόση και υποβλήθηκαν σε θεραπεία για 13 πρόσθετες εβδομάδες στο τελευταίο επίπεδο δόσης που επετεύχθη στο τέλος της περιόδου τιτλοποίησης. Η συνολική περίοδος θεραπείας ήταν 17 εβδομάδες. Το φάρμακο της μελέτης χορηγήθηκε μία φορά την ημέρα. Το 50% ποσοστό ανταποκριθέντων με πρωτοπαθείς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις κατά τη διάρκεια της περιόδου συντήρησης ήταν σημαντικά υψηλότερο στην ομάδα της περαμπανέλης (58,0%) από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (35,8%), P=0,0059. Το 50% ποσοστό ανταποκριθέντων ήταν 22,2% σε συνδυασμό με αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν ένζυμα και ήταν 69,4% όταν η περαμπανέλη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα που δεν επάγουν ένζυμα. Ο αριθμός των ασθενών της περαμπανέλης που λάμβαναν αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν ένζυμα ήταν μικρός (n = 9). Η διάμεση ποσοστιαία μεταβολή στη συχνότητα των πρωτοπαθών γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων ανά 28 ημέρες κατά τη διάρκεια των περιόδων τιτλοποίησης και συντήρησης (συνδυασμένες) σε σχέση με την περίοδο πριν την τυχαιοποίηση ήταν μεγαλύτερη με την περαμπανέλη (-76,5%) από ό,τι με το εικονικό φάρμακο (-38,4%), Ρ<0,0001. Κατά τη διάρκεια της περιόδου συντήρησης διάρκειας τριών μηνών, 30,9% (25/81) των ασθενών που λάμβαναν περαμπανέλη στις κλινικές μελέτες απαλλάχθηκαν πλήρως από τις πρωτοπαθείς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις σε σύγκριση με 12,3% (10/81) για το εικονικό φάρμακο.
Άλλοι υπότυποι ιδιοπαθούς γενικευμένης επιληπτικής κρίσης Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της περαμπανέλης σε ασθενείς με μυοκλονικές κρίσεις δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα διαθέσιμα δεδομένα είναι ανεπαρκή για να εξαχθούν οποιαδήποτε συμπεράσματα. Η αποτελεσματικότητα της περαμπανέλης στη θεραπεία των αφαιρετικών κρίσεων δεν έχει αποδειχθεί. Στη μελέτη 332, σε ασθενείς με πρωτοπαθείς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις που είχαν επίσης ταυτόχρονες μυοκλονικές κρίσεις, η πλήρης απαλλαγή από τις κρίσεις επετεύχθη στο 16,7% (4/24) των ασθενών που λάμβαναν περαμπανέλη σε σύγκριση με 13,0% (3/23) σε εκείνους που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Σε ασθενείς με ταυτόχρονες αφαιρετικές κρίσεις, η πλήρης απαλλαγή από τις κρίσεις επετεύχθη στο 22,2% (6/27) των ασθενών που λάμβαναν περαμπανέλη σε σύγκριση με 12,1% (4/33) για το εικονικό φάρμακο. Πλήρης απαλλαγή από όλες τις κρίσεις επετεύχθη στο 23,5% (19/81) των ασθενών που λάμβαναν περαμπανέλη σε σύγκριση με 4,9% (4/81) των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.
Ανοιχτής επισήμανσης φάση επέκτασης μελέτης Από τους 140 ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη μελέτη 332, 114 ασθενείς (81,4%) εισήχθησαν στη φάση επέκτασης. Οι ασθενείς από την τυχαιοποιημένη δοκιμή άλλαξαν σε θεραπεία με περαμπανέλη διάρκειας άνω των 6 εβδομάδων ακολουθούμενη από μια μακροχρόνια περίοδο συντήρησης (≥1 έτος). Στη φάση επέκτασης, 73,7% (84/114) των ασθενών λάμβανε μια μέση ημερήσια δόση περαμπανέλης μεγαλύτερη από 4 έως 8 mg/ημέρα και 16,7% (19/114) λάμβανε μια μέση ημερήσια δόση μεγαλύτερη από 8 έως 12 mg/ημέρα. Μια μείωση στη συχνότητα των πρωτοπαθών γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων τουλάχιστον 50% παρατηρήθηκε σε 65,9% (29/44) των ασθενών μετά από 1 χρόνο θεραπείας κατά τη διάρκεια της φάσης επέκτασης (σε σχέση με την προ-περαμπανέλης αρχική συχνότητα κρίσεών τους). Αυτά τα δεδομένα ήταν σύμφωνα με εκείνα για την ποσοστιαία μεταβολή στη συχνότητα των κρίσεων και έδειξαν ότι το 50% ποσοστό ανταποκριθέντων με πρωτοπαθείς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις ήταν γενικά σταθερό καθ’ όλη τη διάρκεια από περίπου την εβδομάδα 26 μέχρι το τέλος του έτους 2. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν όταν όλες οι κρίσεις και η απουσία έναντι των μυοκλονικών κρίσεων αξιολογήθηκαν με την πάροδο του χρόνου.
Μεταστροφή σε μονοθεραπεία Σε μια αναδρομική μελέτη κλινικής πρακτικής, 51 ασθενείς με επιληψία που έλαβαν περαμπανέλη ως συμπληρωματική θεραπεία άλλαξαν σε μονοθεραπεία με περαμπανέλη. Η πλειοψηφία από αυτούς τους ασθενείς είχαν ιστορικό επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης. Από αυτούς, 14 ασθενείς (27%) επέστρεψαν σε συμπληρωματική θεραπεία στους επόμενους μήνες. Τριάντα τέσσερις (34) ασθενείς παρακολουθήθηκαν για τουλάχιστον 6 μήνες και, από αυτούς, 24 ασθενείς (71%) παρέμειναν σε μονοθεραπεία με περαμπανέλη για τουλάχιστον 6 μήνες. Δέκα (10) ασθενείς παρακολουθήθηκαν για τουλάχιστον 18 μήνες και, από αυτούς, 3 ασθενείς (30%) παρέμειναν σε μονοθεραπεία με περαμπανέλη για τουλάχιστον 18 μήνες.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Περαμπανέλη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στις ανθεκτικές στη θεραπεία επιληψίες (σχετιζόμενα με τη θέση εντόπισης και την ηλικία σύνδρομα επιληψίας) (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με τη χρήση σε εφήβους και παιδιά). Οι τρεις βασικές διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο φάσης 3 μελέτες περιλάμβαναν 143 εφήβους ηλικίας μεταξύ 12 και 18 ετών. Τα αποτελέσματα σε αυτούς τους εφήβους ήταν παρόμοια με εκείνα που παρατηρήθηκαν στον πληθυσμό των ενηλίκων. Η μελέτη 332 περιλάμβανε 22 εφήβους ηλικίας μεταξύ 12 και 18 ετών. Τα αποτελέσματα σε αυτούς τους εφήβους ήταν παρόμοια με εκείνα που παρατηρήθηκαν στον πληθυσμό των ενηλίκων. Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 19 εβδομάδων με μια φάση επέκτασης ανοιχτής επισήμανσης (Μελέτη 235) διεξήχθη για την αξιολόγηση των βραχυπρόθεσμων επιδράσεων του Περαμπανέλη στη γνωστική λειτουργία (εύρος δόσης στόχου 8 έως 12 mg μία φορά την ημέρα) ως συμπληρωματική θεραπεία σε 133 (Περαμπανέλη n=85, εικονικό φάρμακο n=48) εφήβους ασθενείς, ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών, με ανεπαρκώς ελεγχόμενες εστιακές επιληπτικές κρίσεις. Η γνωστική λειτουργία αξιολογήθηκε με τη Συνολική Βαθμολογία t-τεστ Γνωστικής Λειτουργίας του Συστήματος Φαρμακευτικής Έρευνας Γνωστικής Λειτουργίας (CDR), η οποία αποτελεί μια σύνθετη βαθμολογία που προέρχεται από 5 πεδία ελέγχου Δύναμη Προσοχής, Συνέχεια στην Προσοχή, Ποιότητα Επεισοδιακής Δευτερεύουσας Μνήμης, Ποιότητα Μνήμης Εργασίας και Ταχύτητα Μνήμης. Η μέση μεταβολή (SD) από την έναρξη έως το τέλος της διπλά τυφλής θεραπείας (19 εβδομάδες) στη Συνολική Βαθμολογία t-τεστ Γνωστικής Λειτουργίας του Συστήματος CDR ήταν 1,1 (7,14) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου και (μείον) -1,0 (8,86) στην ομάδα περαμπανέλης, με τη διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας στη μέση τιμή της μεθόδου ελαχίστων τετραγώνων να είναι (95% CI) = (μείον) -2,2 (-5,2, 0,8). Δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας (p = 0,145). Οι Συνολικές Βαθμολογίες t-τεστ Γνωστικής Λειτουργίας του Συστήματος CDR για το εικονικό φάρμακο και την περαμπανέλη ήταν 41,2 (10,7) και 40,8 (13,0), αντίστοιχα κατά την έναρξη. Για ασθενείς με περαμπανέλη στην επέκταση ανοιχτής επισήμανσης (n = 112), η μέση μεταβολή (SD) από την έναρξη έως το τέλος της θεραπείας ανοιχτής επισήμανσης (52 εβδομάδες) στη Συνολική Βαθμολογία t-τεστ Γνωστικής Λειτουργίας του Συστήματος CDR ήταν (μείον) -1,0 (9,91). Αυτό δεν ήταν στατιστικά σημαντικό (p = 0,96). Μετά από έως και 52 εβδομάδες θεραπείας με περαμπανέλη (n = 114), δεν παρατηρήθηκε επίδραση στην ανάπτυξη των οστών. Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στο βάρος, το ύψος και τη σεξουαλική ανάπτυξη μετά από έως και 104 εβδομάδες θεραπείας (n = 114). Διεξήχθη μια μη ελεγχόμενη μελέτη ανοιχτής επισήμανσης (Μελέτη 311) για την αξιολόγηση της σχέσης έκθεσης-αποτελεσματικότητας της περαμπανέλης ως συμπληρωματικής θεραπείας σε 180 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας από 4 έως 11 ετών) με ανεπαρκώς ελεγχόμενες εστιακές επιληπτικές κρίσεις ή πρωτοπαθείς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις. Οι ασθενείς τιτλοποιήθηκαν σε διάστημα 11 εβδομάδων σε μια δόση στόχο 8 mg/ημέρα ή στη μέγιστη ανεκτή δόση (μη υπερβαίνουσα τα 12 mg/ημέρα) για τους ασθενείς που δεν λάμβαναν συγχορηγούμενα αντιεπιληπτικά φάρμακα επαγωγής του CYP3A (καρβαμαζεπίνη, οξυκαρβαζεπίνη, εσλικαρβαζεπίνη και φαινυτοΐνη) ή 12 mg/ημέρα ή τη μέγιστη ανεκτή δόση (μη υπερβαίνουσα τα 16 mg/ημέρα) για τους ασθενείς που λάμβαναν συγχορηγούμενο αντιεπιληπτικό φάρμακο επαγωγής του CYP3A. Η δόση περαμπανέλης που επιτεύχθηκε στο τέλος της τιτλοποίησης διατηρήθηκε για 12 εβδομάδες (για συνολικά 23 εβδομάδες έκθεσης) κατά την ολοκλήρωση της βασικής μελέτης. Οι ασθενείς που εισήχθησαν στη φάση επέκτασης υποβλήθηκαν σε θεραπεία για 29 ακόμη εβδομάδες, για συνολική διάρκεια έκθεσης 52 εβδομάδων. Σε ασθενείς με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης (n = 148 ασθενείς), η διάμεση μεταβολή στη συχνότητα επιληπτικών κρίσεων ανά 28 ημέρες, το ποσοστό ανταποκριθέντων 50% ή υψηλότερο και το ποσοστό χωρίς επιληπτικές κρίσεις μετά από 23 εβδομάδες θεραπείας με περαμπανέλη ήταν -40,1%, 46,6% (n = 69/148) και 11,5% (n = 17/148), αντίστοιχα, για το σύνολο των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης. Οι επιδράσεις της θεραπείας στη διάμεση μείωση της συχνότητας επιληπτικών κρίσεων (Εβδομάδες 40-52: n = 108 ασθενείς, -69,4%), του ποσοστού ανταποκριθέντων 50% (Εβδομάδες 40-52: 62,0%, n = 67/108) και του ποσοστού χωρίς επιληπτικές κρίσεις (Εβδομάδες 40-52: 13,0%, n = 14/108) διατηρήθηκαν μετά από 52 εβδομάδες θεραπείας με περαμπανέλη. Σε ένα υποσύνολο ασθενών με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης με δευτερογενώς γενικευμένες επιληπτικές κρίσεις (n = 54 ασθενείς), οι αντίστοιχες τιμές ήταν -58,7%, 64,8% (n = 35/54) και 18,5% (n = 10/54), αντίστοιχα, για τις δευτερογενώς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις. Οι επιδράσεις της θεραπείας στη διάμεση μείωση της συχνότητας επιληπτικών κρίσεων (Εβδομάδες 40-52: n = 41 ασθενείς, -73,8%), του ποσοστού ανταποκριθέντων 50% (Εβδομάδες 40-52: 80,5%, n = 33/41) και του ποσοστού χωρίς επιληπτικές κρίσεις (Εβδομάδες 40-52: 24,4%, n = 10/41) διατηρήθηκαν μετά από 52 εβδομάδες θεραπείας με περαμπανέλη. Στους ασθενείς με πρωτοπαθείς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις (n = 22 ασθενείς, με 19 ασθενείς ηλικίας 7-<12 ετών και 3 ασθενείς ηλικίας 4-<7 ετών), η διάμεση μεταβολή στη συχνότητα κρίσεων ανά 28 ημέρες, το ποσοστό ανταποκριθέντων 50% ή υψηλότερο και το ποσοστό χωρίς επιληπτικές κρίσεις ήταν -69,2%, 63,6% (n = 14/22) και 54,5% (n = 12/22), αντίστοιχα. Οι επιδράσεις της θεραπείας στη διάμεση μείωση της συχνότητας επιληπτικών κρίσεων (Εβδομάδες 40-52: n = 13 ασθενείς, -100,0%), του ποσοστού ανταποκριθέντων 50% (Εβδομάδες 40-52: 61,5%, n = 8/13) και του ποσοστού χωρίς επιληπτικές κρίσεις (Εβδομάδες 40-52: 38,5%, n = 5/13) διατηρήθηκαν μετά από 52 εβδομάδες θεραπείας με περαμπανέλη. Αυτά τα αποτελέσματα θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη με επιφύλαξη, καθώς ο αριθμός ασθενών είναι πολύ μικρός. Παρόμοια αποτελέσματα προέκυψαν σε ένα υποσύνολο ασθενών με πρωτοπαθείς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις ιδιοπαθούς γενικευμένης επιληψίας (IGE) (n = 19 ασθενείς, με 17 ασθενείς ηλικίας 7- <12 ετών και 2 ασθενείς ηλικίας 4- <7 ετών. Οι αντίστοιχες τιμές ήταν -56,5%, 63,2% (n = 12/19) και 52,6% (n = 10/19), αντίστοιχα. Οι επιδράσεις της θεραπείας στη διάμεση μείωση της συχνότητας επιληπτικών κρίσεων (Εβδομάδες 40-52: n = 11 ασθενείς, -100,0%), του ποσοστού ανταποκριθέντων 50% (Εβδομάδες 40-52: 54,5%, n = 6/11) και του ποσοστού χωρίς επιληπτικές κρίσεις (Εβδομάδες 40-52: 36,4%, n = 4/11) διατηρήθηκαν μετά από 52 εβδομάδες θεραπείας με περαμπανέλη. Αυτά τα αποτελέσματα θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη με επιφύλαξη, καθώς ο αριθμός ασθενών είναι πολύ μικρός.
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της περαμπανέλης έχουν μελετηθεί σε υγιή ενήλικα άτομα (εύρος ηλικίας 18 έως 79 ετών), ενήλικες, εφήβους και παιδιατρικούς ασθενείς με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης και με πρωτοπαθείς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις, ενήλικες με τη νόσο του Parkinson, ενήλικες με διαβητική νευροπάθεια, ενήλικες με σκλήρυνση κατά πλάκας και ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.
Απορρόφηση
Η περαμπανέλη απορροφάται αμέσως μετά την από στόματος χορήγηση χωρίς ενδείξεις έντονου μεταβολισμού πρώτης διόδου. Η συγχορήγηση δισκίων περαμπανέλης με γεύμα υψηλό σε λιπαρά δεν είχε επίδραση στη μέγιστη έκθεση στο πλάσμα (Cmax) ή τη συνολική έκθεση (AUC0-inf) της περαμπανέλης. Ο tmax καθυστέρησε κατά περίπου 1 ώρα σε σύγκριση με εκείνο υπό συνθήκες νηστείας.
Κατανομή
Στοιχεία από in vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η περαμπανέλη συνδέεται κατά 95% περίπου με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. In vitro μελέτες δείχνουν ότι η περαραμπανέλη δεν είναι υπόστρωμα ή σημαντικός αναστολέας των πολυπεπτιδίων μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP) 1B1 και 1B3, των μεταφορέων οργανικών ανιόντων (ΟΑΤ) 1, 2, 3 και 4, των μεταφορέων οργανικών κατιόντων (OCT) 1, 2 και 3 και των μεταφορέων απομάκρυνσης φαρμάκων Ρ-γλυκοπρωτεΐνη και Πρωτεΐνη Αντίστασης Καρκίνου του Μαστού (BCRP).
Βιομετασχηματισμός
Η περαμπανέλη μεταβολίζεται εκτενώς μέσω πρωτογενούς οξείδωσης και διαδοχικής γλυκουρονιδίωσης. Ο μεταβολισμός της περαμπανέλης γίνεται κυρίως με τη μεσολάβηση του CYP3A βάσει αποτελεσμάτων κλινικών μελετών σε υγιή άτομα στα οποία χορηγήθηκε ραδιοεπισημασμένη περαμπανέλη και υποστηρίχτηκε από in vitro μελέτες που χρησιμοποιούν ανασυνδυασμένα ανθρώπινα CYPs και ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα. Μετά τη χορήγηση της ραδιοεπισημασμένης περαμπανέλης, μόνον ίχνη των μεταβολιτών της περαμπανέλης παρατηρήθηκαν στο πλάσμα.
Αποβολή
Μετά τη χορήγηση μιας δόσης ραδιοεπισημασμένης περαμπανέλης είτε σε 8 υγιείς ενήλικες ή ηλικιωμένους ασθενείς, περίπου το 30% της ανακτηθείσας ραδιενέργειας βρέθηκε στα ούρα και το 70% στα κόπρανα. Στα ούρα και τα κόπρανα, η ανακτηθείσα ραδιενέργεια αποτελείτο κυρίως από ένα μίγμα οξειδωτικών και συζευγμένων μεταβολιτών. Σε μια ανάλυση της φαρμακοκινητικής πληθυσμού συγκεντρωτικών δεδομένων από 19 Φάσης 1 μελέτες, ο κατά μέσο όρο t1/2 της περαμπανέλης ήταν 105 ώρες. Όταν χορηγείτο σε συνδυασμό με τον ισχυρό επαγωγέα του CYP3A καρβαμαζεπίνη, ο κατά μέσο όρο t1/2 ήταν 25 ώρες.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Σε μια ανάλυση της φαρμακοκινητικής πληθυσμού συγκεντρωτικών δεδομένων από 20 μελέτες Φάσης 1 σε υγιή άτομα που λάμβαναν περαμπανέλη από 0,2 έως 36 mg ως εφάπαξ ή πολλαπλές δόσεις, μία μελέτη Φάσης 2 και πέντε μελέτες Φάσης 3 σε ασθενείς με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης που λάμβαναν περαμπανέλη από 2 έως 16 mg/ημέρα και δύο μελέτες Φάσης 3 σε ασθενείς με πρωτοπαθείς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις που λάμβαναν περαμπανέλη από 2 έως 14 mg/ημέρα, διαπιστώθηκε γραμμική σχέση μεταξύ της δόσης και των συγκεντρώσεων της περαμπανέλης στο πλάσμα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηπατική δυσλειτουργία Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της περαμπανέλης μετά από μια εφάπαξ δόση του 1 mg αξιολογήθηκαν σε 12 ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Α και Β, αντίστοιχα) σε σύγκριση με 12 υγιή, δημογραφικά όμοια άτομα. Η μέση φαινομενική κάθαρση της αδέσμευτης περαμπανέλης σε ασθενείς με ήπια δυσλειτουργία ήταν 188 ml/min έναντι 338 ml/min σε όμοιους μάρτυρες και σε ασθενείς με μέτρια δυσλειτουργία ήταν 120 ml/min έναντι 392 ml/min σε όμοιους μάρτυρες. Ο t1/2 ήταν μεγαλύτερος σε ασθενείς με ήπια δυσλειτουργία (306 ώρες έναντι 125 ώρες) και μέτρια δυσλειτουργία (295 ώρες έναντι 139 ώρες) σε σύγκριση με όμοια υγιή άτομα.
Νεφρική δυσλειτουργία Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της περαμπανέλης δεν έχουν επίσημα αξιολογηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Η περαμπανέλη αποβάλλεται σχεδόν αποκλειστικά μέσω του μεταβολισμού που ακολουθείται από ταχεία απέκκριση των μεταβολιτών. Μόνον ίχνη των μεταβολιτών της περαμπανέλης παρατηρούνται στο πλάσμα. Σε μια ανάλυση της φαρμακοκινητικής πληθυσμού ασθενών με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης με κάθαρση κρεατινίνης που κυμαινόταν από 39 έως 160 ml/min και που λάμβαναν περαμπανέλη έως και 12 mg/ημέρα σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές, η κάθαρση της περαμπανέλης δεν επηρεάστηκε από την κάθαρση της κρεατινίνης. Σε μια ανάλυση της φαρμακοκινητικής πληθυσμού ασθενών με πρωτοπαθείς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις που λάμβαναν περαμπανέλη έως και 8 mg/ημέρα σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη, η κάθαρση της περαμπανέλης δεν επηρεάστηκε από την αρχική κάθαρση της κρεατινίνης.
Φύλο Σε μια ανάλυση της φαρμακοκινητικής πληθυσμού ασθενών με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης που λάμβαναν περαμπανέλη έως και 12 mg/ημέρα και ασθενών με πρωτοπαθείς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις που λάμβαναν περαμπανέλη έως και 8 mg/ημέρα σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές, η κάθαρση της περαμπανέλης ήταν 18% χαμηλότερη σε θήλεις (0,54 l/h) από εκείνη σε άρρενες (0,66 l/h).
Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών και άνω) Σε μια ανάλυση της φαρμακοκινητικής πληθυσμού ασθενών με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης (ηλικιακό εύρος 12 έως 74 ετών) και ασθενών με πρωτοπαθείς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις (ηλικιακό εύρος 12 έως 58 ετών) και που λάμβαναν περαμπανέλη έως και 8 ή 12 mg/ημέρα σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές, δεν βρέθηκε καμία σημαντική επίδραση της ηλικίας στην κάθαρση της περαμπανέλης. Δεν θεωρείται απαραίτητη μια προσαρμογή της δόσης στους ηλικιωμένους (βλ. Δοσολογία).
Παιδιατρικός πληθυσμός Σε μια ανάλυση της φαρμακοκινητικής πληθυσμού συγκεντρωτικών δεδομένων από παιδιά ηλικίας από 4 έως 11 ετών, εφήβους ασθενείς ηλικίας ≥12 ετών και ενήλικες, η κάθαρση της περαμπανέλης αυξήθηκε με μια αύξηση του σωματικού βάρους. Συνεπώς, χρειάζεται προσαρμογή δόσης σε παιδιά ηλικίας από 4 έως 11 ετών με σωματικό βάρος < 30 kg (βλ. Δοσολογία).
Μελέτες αλληλεπιδράσεων φαρμάκων
In vitro αξιολόγηση των αλληλεπιδράσεων φαρμάκων Αναστολή ενζύμου που μεταβολίζει το φάρμακο Σε ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα, η περαμπανέλη (30 μmol/l) παρουσίασε μια ασθενή ανασταλτική δράση στο CYP2C8 και το UGT1A9, μεταξύ των σημαντικότερων ηπατικών CYPs και UGTs.
Επαγωγή ενζύμου που μεταβολίζει το φάρμακο Σε σύγκριση με θετικούς μάρτυρες (συμπεριλαμβανομένης της φαινοβαρβιτάλης, της ριφαμπικίνης), η περαμπανέλη βρέθηκε να επάγει ασθενώς το CYP2B6 (30 μmol/l) και το CYP3A4/5 (≥3 μmol/l), μεταξύ των σημαντικότερων ηπατικών CYPs και UGTs σε καλλιεργημένα ανθρώπινα ηπατοκύτταρα.
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Ηπατικά ένζυμα | gastroenterologyΗπατική λειτουργία | — | Αύξηση ηπατικών ενζύμων |
Κλινική εξέταση & ζωτικά
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Ιδεασμός αυτοκτονίας | neurologyΝευρολογικός / ψυχικός έλεγχος | — | — |
| Δερματολογικός έλεγχος | dermatologyΔερματολογικός έλεγχος | συχνά | — |
| Κλινική απόκριση | stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) | στενά | Προσθήκη ή αφαίρεση επαγωγέων ή αναστολέων του κυτοχρώματος P450 |
| Κλινική παρακολούθηση (γενική) | stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) | — | Με IGE |
| — | Μετάταξη από αντιεπιληπτικά που δεν επάγουν ένζυμα σε αυτά που επάγουν και αντιστρόφως | ||
| Συμπτώματα κατάχρησης περαμπανέλης | stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) | — | Ιστορικό κατάχρησης ουσιών |
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η περαμπανέλη εμπλέκεται στην αναστολή της νευρωνικής διέγερσης στο κεντρικό νευρικό σύστημα, οδηγώντας σε αποτελέσματα όπως η μειωμένη ψυχοκινητική λειτουργία.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Ο ακριβής μηχανισμός δράσης της περαμπανέλης στις επιληπτικές κρίσεις δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί, αλλά είναι γνωστό ότι η περαμπανέλη μειώνει τη νευρωνική διέγερση μέσω μη ανταγωνιστικής αναστολής του υποδοχέα AMPA.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Μετά από από του στόματος χορήγηση, η περαμπανέλη απορροφάται ταχέως και πλήρως.
Η περαμπανέλη απεκκρίνεται κυρίως στα κόπρανα (48%) και σε μικρότερο βαθμό στα ούρα (22%).
Ο όγκος κατανομής της περαμπανέλης δεν ποσοτικοποιήθηκε.
Σε υγιείς ασθενείς, η περαμπανέλη έχει κάθαρση περίπου 12 mL/min.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Η περαμπανέλη συνδέεται σε ποσοστό 95-96% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, με την κύρια σύνδεση να γίνεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη και λευκωματίνη.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η περαμπανέλη μεταβολίζεται εκτενώς από το CYP3A4 ή/και το CYP3A5 μέσω πρωτογενούς οξείδωσης και μέσω διαδοχικής γλυκουρονιδίωσης.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Η περαμπανέλη έχει μακρύ χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής περίπου 105 ώρες.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Ταξινόμηση FDA
H821664NPK
PERAMPANEL
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Μη ανταγωνιστικός ανταγωνιστής γλουταμινικής του υποδοχέα AMPA
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Ανταγωνιστές υποδοχέα AMPA
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς UGT2B7
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς UGT1A9
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Cytochrome P450 3A4
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Cytochrome P450 2C8
Η περαμπανέλη είναι ένας Μη ανταγωνιστικός ανταγωνιστής γλουταμινικής του υποδοχέα AMPA. Ο μηχανισμός δράσης της περαμπανέλης είναι ως Ανταγωνιστής υποδοχέα AMPA, και ως Αναστολέας UGT2B7, και ως Αναστολέας UGT1A9, και ως Αναστολέας Cytochrome P450 3A4, και ως Αναστολέας Cytochrome P450 2C8.
PERAMPANEL
Μη ανταγωνιστικός ανταγωνιστής γλουταμινικής του υποδοχέα AMPA [EPC]; Αναστολείς UGT2B7 [MoA]; Αναστολείς Cytochrome P450 2C8 [MoA]; Αναστολείς UGT1A9 [MoA]; Ανταγωνιστές υποδοχέα AMPA [MoA]; Αναστολείς Cytochrome P450 3A4 [MoA]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης
Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:
-
ΒΗΜΑ Α2 N03AX22Ενήλικες — Εστιακές κρίσεις: Πρόσθετη αγωγή (επί μη ανταπόκρισης στη μονοθεραπεία)
- Μη ανταπόκριση στη μονοθεραπεία 1ης/2ης επιλογής
Δοσολογία: Τιτλοποίηση · Συνεχής -
ΒΗΜΑ Β N03AX22Ενήλικες — Γενικευμένες τονικο-κλονικές κρίσεις
- Πρωτοπαθώς γενικευμένες ή αμφοτερόπλευρης έναρξης τονικο-κλονικές κρίσεις
Δοσολογία: Πρόσθετη αγωγή · Συνεχής