PRASUGREL
Πρασουγρέλη
Για χρήση/θεραπεία σε **εγκεφαλικά επεισόδια** και **στεφανιαία νόσο**.
Εμπορικά Ονόματα
Κλινική Σύνοψη
Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank
clinical_notes
DrugBank
Ενδείξεις
expand_more
Ενδείξεις
neurology
DrugBank
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
monitor_heart
DrugBank
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
biotech
PubChem
Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοκινητική
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
bloodtype
PubChem
Απέκκριση
expand_more
Απέκκριση
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
DrugBank
Description
expand_more
Description
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
DrugBank
Toxicity
expand_more
Toxicity
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η πρασουγκρέλη είναι ένας αναστολέας των υποδοχέων ADP της θειοπυριδίνης, ο οποίος αναστέλλει τη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων μέσω μη αναστρέψιμης σύνδεσης με τους υποδοχείς P2Y12.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η πρασουγκρέλη είναι θειοπυριδίνη και προφάρμακο που αναστέλλει τους υποδοχείς ADP δρώντας μη αναστρέψιμα στον υποδοχέα P2Y12 στα αιμοπετάλια. Ο ενεργός μεταβολίτης της πρασουγκρέλης εμποδίζει τη σύνδεση της αδενοσινο-διφωσφορικής (ADP) στον αιμοπεταλιακό υποδοχέα της, παρεμποδίζοντας την ενεργοποίηση του συμπλέγματος της γλυκοπρωτεΐνης GPIIb/IIIa που μεσολαβείται από την ADP. Η πρασουγκρέλη προτείνεται ότι έχει παρόμοιο μηχανισμό δράσης με την κλοπιδογρέλη.
Ο υποδοχέας P2Y(12) παίζει κρίσιμο ρόλο στη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων και αποτελεί στόχο των αναστολέων συσσωμάτωσης των αιμοπεταλίων, συμπεριλαμβανομένης της θειοπυριδίνης πρασουγκρέλης. Η παρούσα μελέτη ανέλυσε τις επιδράσεις του R-138727 (2-[1-[2-κυκλοπροπυλ-1-(2-φθοροφαινυλ)-2-οξοαιθυλ]-4-μερκαπτο-3-πιπεριδινυλιδενο]οξικό οξύ), του ενεργού μεταβολίτη της πρασουγκρέλης, σε ανασυνδυασμένους υποδοχείς P2Y(12) άγριου τύπου και μεταλλαγμένους ανθρώπινους, προκειμένου να προσδιοριστεί η μοριακή θέση δράσης του R-138727. Η λειτουργία των σταθερά εκφραζόμενων υποδοχέων P2Y(12) άγριου τύπου και μεταλλαγμένων σε κύτταρα ωοθηκών κινεζικού ινδικού χοιριδίου αξιολογήθηκε με μέτρηση της αναστολής της παραγωγής cAMP που διεγείρεται από τη φορσολίνη, μέσω της 2-μεθυλθειο-ADP. Αποτελέσματα: Σε κύτταρα που εκφράζουν υποδοχείς άγριου τύπου, το R-138727 ανέστειλε ισχυρά τη λειτουργία του υποδοχέα με ημι-μέγιστη συγκέντρωση κάτω του 1 uM. Ο τρόπος δράσης ήταν μη αναστρέψιμος. Η ίδια επίδραση του R-138727 παρατηρήθηκε σε κύτταρα που εκφράζουν κατασκευές Cys17Ala/Cys270Ala. Αντίθετα, σε κύτταρα που εκφράζουν είτε κατασκευή Cys97Ala είτε κατασκευή Cys175Ala, το R-138727 απέτυχε να αναστείλει την απόκριση στον αγωνιστή. Όταν κύτταρα που εκφράζουν υποδοχείς άγριου τύπου προ-θεραπεύτηκαν με ανταγωνιστές υποδοχέων P2, ATP ή σουραμίνη, δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση του R-138727. Παρόμοια πειράματα με N-ακετυλοκυστεΐνη 10 uM δεν έδειξαν παρεμβολή της N-ακετυλοκυστεΐνης με το R-138727. Τα πειράματα καταδεικνύουν ισχυρή και μη αναστρέψιμη δράση του R-138727 στον ανασυνδυασμένο ανθρώπινο υποδοχέα P2Y(12). Τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι το R-138727 αλληλεπιδρά με την κυστεΐνη 97 (άνω τμήμα της προβλεπόμενης τρίτης διαμεμβρανικής περιοχής) και την κυστεΐνη 175 (δεύτερη εξωκυττάρια έλικα) του υποδοχέα, οι οποίες πιθανώς σχηματίζουν μια δισουλφιδική γέφυρα στους φυσικούς υποδοχείς. Επιπλέον, τα δεδομένα υποδηλώνουν επίσης ότι αυτή η θέση δράσης του R-138727 βρίσκεται κοντά στην περιοχή σύνδεσης του αγωνιστή του υποδοχέα. /R-138727/
Η πρασουγκρέλη είναι αναστολέας της ενεργοποίησης και συσσωμάτωσης των αιμοπεταλίων μέσω της μη αναστρέψιμης σύνδεσης του ενεργού μεταβολίτη της στην κατηγορία των υποδοχέων ADP P2Y12 στα αιμοπετάλια.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
- Απορρόφηση: Το 79% ή περισσότερο της δόσης απορροφάται μετά από από του στόματος χορήγηση. Η απορρόφηση και ο μεταβολισμός συμβαίνουν ταχέως και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) επιτυγχάνονται περίπου 30 λεπτά μετά από από του στόματος χορήγηση. Η χορήγηση με γεύμα πλούσιο σε λιπαρά και θερμίδες δεν επηρέασε την AUC του ενεργού μεταβολίτη σε υγιή άτομα, αλλά η Cmax μειώθηκε κατά ~49% και η Tmax αυξήθηκε σε 0,5 έως 1,5 ώρες. Η πρασουγκρέλη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.
- Απέκκριση: Περίπου το 68% της από του στόματος χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται στα ούρα και το 27% στα κόπρανα, ως ανενεργοί μεταβολίτες. Ο ενεργός μεταβολίτης δεν αναμένεται να απομακρυνθεί με αιμοκάθαρση.
- Κατανομή: Ο φαινόμενος όγκος κατανομής του ενεργού μεταβολίτη κυμαίνεται από 44-68 L.
- Κάθαρση: Ο φαινόμενος ρυθμός κάθαρσης ανέρχεται σε 112 - 166 L/hr.
- Κατανομή σε ιστούς: Η κατανομή της ραδιενέργειας που σχετίζεται με την πρασουγκρέλη μελετήθηκε σε αρουραίους μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενη από του στόματος χορήγηση. Η ραδιενέργεια κατανεμήθηκε ευρέως και ταχέως σε όλο το σώμα. Η συγκέντρωση της ραδιενέργειας ήταν υψηλότερη στους περισσότερους ιστούς που εμπλέκονται στην απορρόφηση και την απέκκριση της ουσίας και των μεταβολιτών της, δηλαδή στο στομάχι, τα έντερα, το ήπαρ, τους νεφρούς και την ουροδόχο κύστη. Η πρασουγκρέλη κατανεμήθηκε στον μυελό των οστών αρουραίων με λόγο ιστού προς πλάσμα μικρότερο του 0,5. Μετά από επαναλαμβανόμενη ημερήσια χορήγηση, παρατηρήθηκε συσσώρευση σε πολλούς οργανισμούς, συνεπής με τον χρόνο ημιζωής της πρασουγκρέλης.
- Χρόνος ημιζωής (ενεργού μεταβολίτη): Στους ανθρώπους, ο μέσος τερματικός χρόνος ημιζωής του ενεργού μεταβολίτη R-138727 ήταν περίπου 7 ώρες.
- Απέκκριση (σύνολο): Περίπου το 21% μιας δόσης (¹⁴C-prasugrel) απεκκρίνεται στα κόπρανα των ανθρώπων εντός 48 ωρών.
- Απέκκριση (σε ζώα): Σε ποντίκια, το 90% της δόσης απεκκρίθηκε κατά τις πρώτες 24 ώρες μετά τη χορήγηση, κυρίως μέσω της οδού απέκκρισης στα ούρα. Σε αρουραίους και σκύλους, η πλειονότητα της ραδιενέργειας (>90%) απεκκρίθηκε εντός των πρώτων 72 ωρών χορήγησης στα κόπρανα, πιθανώς μέσω της χολής. Περίπου το 20% της δόσης απεκκρίθηκε μέσω των ούρων. Η ραδιενέργεια που σχετίζεται με την πρασουγκρέλη ανιχνεύθηκε επίσης στο γάλα θηλαζόντων αρουραίων σε συγκεντρώσεις έως και περίπου πέντε φορές υψηλότερες από το επίπεδο στο πλάσμα. Ωστόσο, η ραδιενέργεια από το γάλα (χρόνος ημιζωής = 9,5 ώρες) απομακρύνθηκε ταχύτερα από αυτήν στο πλάσμα (χρόνος ημιζωής περίπου 24 ώρες).
- Πλακουντιακή μεταφορά: Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 5 mg/kg ¹⁴C-prasugrel σε αρουραίους την 13η ημέρα της κύησης, η εμβρυϊκή συγκέντρωση ραδιενέργειας της πρασουγκρέλης ήταν 0,27 φορές αυτήν στο μητρικό αίμα 1 ώρα μετά τη χορήγηση και στη συνέχεια μειώθηκε, υποδηλώνοντας χαμηλή πλακουντιακή μεταφορά της πρασουγκρέλης ή των μεταβολιτών της.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Περίπου το 98% του ενεργού μεταβολίτη συνδέθηκε με λευκώματα του ανθρώπινου ορού σε διάλυμα με 4% ρυθμιστικό διάλυμα. Οι κύριοι ανενεργοί μεταβολίτες επίσης συνδέονται σε υψηλό βαθμό με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η πρασουγκρέλη δεν ανιχνεύεται στο πλάσμα μετά από από του στόματος χορήγηση. Υδρολύεται ταχέως στο έντερο σε θειολάκταμη από την ανθρώπινη καρβοξυλεστέραση (hCE) 2. Αυτό το ενδιάμεσο μεταβολίζεται περαιτέρω στον ενεργό μεταβολίτη του, R-138727, σε ένα μόνο βήμα από ένζυμα του κυτοχρώματος P450 στο ήπαρ (κυρίως CYP3A4 και CYP2B6 και σε μικρότερο βαθμό από CYP2C9 και CYP2C19). Ο ενεργός μεταβολίτης μεταβολίζεται περαιτέρω μέσω S-μεθυλίωσης ή συζεύξεως με κυστεΐνη σε δύο ανενεργούς μεταβολίτες. Σε αντίθεση με την κλοπιδογρέλη, ο μετασχηματισμός της πρασουγκρέλης στον ενεργό μεταβολίτη της δεν φαίνεται να επηρεάζεται από πολυμορφισμούς του κυτοχρώματος P450.
Η πρασουγκρέλη μεταβολίστηκε εκτενώς σε όλα τα είδη. Συνολικά δεκαοκτώ μεταβολίτες ταυτοποιήθηκαν στο ανθρώπινο πλάσμα. Με βάση τη μέση ραδιενέργεια άνω του 10%, οι ακόλουθοι κύριοι μεταβολίτες θα μπορούσαν να ταυτοποιηθούν: διαστερεομερή των M1, M2 (R-95913) και M5 (R-106583). Οι μεταβολίτες της πρασουγκρέλης που βρέθηκαν στο ανθρώπινο πλάσμα, ούρα και κόπρανα ανιχνεύθηκαν επίσης σε ποντίκια, αρουραίους και σκύλους. η μόνη εξαίρεση ήταν ο M16, ο οποίος ταυτοποιήθηκε μόνο σε ποντίκια. Ο M16 είναι ο M10 συζευγμένος με γλυκουρονικό οξύ και ο M10 βρέθηκε σε όλα τα είδη. Επιπλέον, ο βαθμός σχηματισμού ενός δεδομένου μεταβολίτη διέφερε σημαντικά ανά είδος. Ο μεταβολίτης M1 σχηματίστηκε σε μεγάλες ποσότητες σε ανθρώπους και ανιχνεύθηκε σε πλάσμα ζώων, αλλά η ποσοτικοποίηση δεν έγινε σε ζώα λόγω ομο-εκλούσεως των ραδιενεργών κορυφών. Οι μεταβολίτες M2, M5, M7 και M14 σχηματίστηκαν επίσης σε μεγαλύτερες ποσότητες σε ανθρώπους σε σύγκριση με τα ζωικά είδη.
Η πρασουγκρέλη δεν ανιχνεύεται στο πλάσμα μετά από από του στόματος χορήγηση. Υδρολύεται ταχέως στο έντερο σε θειολάκταμη, η οποία στη συνέχεια μετατρέπεται στον ενεργό μεταβολίτη με ένα μόνο βήμα, κυρίως από CYP3A4 και CYP2B6 και σε μικρότερο βαθμό από CYP2C9 και CYP2C19. Οι εκτιμήσεις του φαινομένου όγκου κατανομής του ενεργού μεταβολίτη της πρασουγκρέλης κυμαίνονταν από 44 έως 68 L και οι εκτιμήσεις του φαινομένου ρυθμού κάθαρσης κυμαίνονταν από 112 έως 166 L/ώρα σε υγιή άτομα και ασθενείς με σταθερή αθηροσκλήρωση. Ο ενεργός μεταβολίτης μεταβολίζεται σε δύο ανενεργές ενώσεις μέσω S-μεθυλίωσης ή σύζευξης με κυστεΐνη. Οι κύριοι ανενεργοί μεταβολίτες συνδέονται σε υψηλό βαθμό με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος. Περίπου το 68% της δόσης πρασουγκρέλης απεκκρίνεται στα ούρα και το 27% στα κόπρανα ως ανενεργοί μεταβολίτες.
Όταν χορηγήθηκε σε υψηλές δόσεις (> ή = 100 mg/kg) σε αρουραίους, η πρασουγκρέλη επάγαγε ένζυμα CYP450 (CYP2B και CYP3A2) και ένζυμα μεταβολισμού φάσης II, UDP-γλυκουρονυλοτρανσφεράση και γλουταθειόνη-S-τρανσφεράση, ωστόσο, με βάση τη μη κλινική μελέτη in vitro με ηπατοκύτταρα ανθρώπου, αυτή η επαγωγή δεν παρατηρείται σε ανθρώπους. Επιπλέον, η AUC για κάθε μετρηθέντα μεταβολίτη μειώθηκε μετά από πολλαπλή χορήγηση σε σύγκριση με τις τιμές που ελήφθησαν μετά την πρώτη δόση σε ποντίκια (> ή = 100 mg/kg/ημέρα), σε αρουραίους σε 100 και 300 mg/kg/ημέρα, και σε σκύλους σε 20 mg/kg/ημέρα (μετά από 20 εβδομάδες χορήγησης και πέραν). Ωστόσο, τα δεδομένα έκθεσης σε σκύλους που έλαβαν πρασουγκρέλη σε δόση 20 mg/kg για ένα μήνα παρέμειναν ουσιαστικά αμετάβλητα. Στη μελέτη εννέα μηνών με σκύλους, τα δεδομένα AUC για δύο από τους μεταβολίτες, R-100932 και R-106583, μειώθηκαν μετά από 20 εβδομάδες χορήγησης, ενώ οι τιμές AUC του άλλου μεταβολίτη, R-95913, ήταν υψηλότερες σε σκύλους που έλαβαν πρασουγκρέλη σε δόση 20 mg/kg. Έτσι, τα δεδομένα δείχνουν κάποια αυτο-επαγωγή του μεταβολισμού της πρασουγκρέλης στη δόση των 20 mg/kg σε σκύλους.
Η πρασουγκρέλη… υφίσταται ταχεία υδρόλυση in vivo σε θειολάκταμη, R-95913, η οποία περαιτέρω μετατρέπεται στον φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη της, R-138727, μέσω οξείδωσης μέσω κυτοχρωμάτων P450 (P450). Παγιδεύσαμε έναν μεταβολίτη σουλφενικού οξέος ως μικτό δισουλφίδιο με 2-νιτρο-5-θειοβενζοϊκό οξύ σε ένα μείγμα επώασης που περιείχε τη θειολάκταμη R-95913, εκφρασμένο CYP3A4 και NADPH. Περαιτέρω πειράματα διερεύνησαν έναν πιθανό μηχανισμό για τη μετατροπή του σουλφενικού οξέος στον ενεργό θειολικό μεταβολίτη in vitro. Μια μικτή δισουλφιδική μορφή του R-138727 με γλουταθειόνη βρέθηκε να είναι πιθανός πρόδρομος του R-138727 in vitro όταν ήταν παρούσα η γλουταθειόνη. Η σταθερά ρυθμού για την αναγωγή του συζεύγματος γλουταθειόνης του R-138727 σε R-138727 αυξήθηκε με την προσθήκη κυτοσόλης ανθρώπινου ήπατος σε μικροσωμάτια ανθρώπινου ήπατος. Έτσι, ένας πιθανός μηχανισμός για τον τελικό σχηματισμό του R-138727 in vitro μπορεί να είναι μέσω του σχηματισμού ενός σουλφενικού οξέος που μεσολαβείται από P450, ακολουθούμενο πιθανώς από σύζευξη γλουταθειόνης σε μικτό δισουλφίδιο και αναγωγή του δισουλφιδίου στον ενεργό μεταβολίτη R-138727.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημιζωής
Ο ενεργός μεταβολίτης έχει χρόνο ημιζωής περίπου 7,4 ώρες (εύρος 2-15 ώρες).
Ο τερματικός χρόνος ημιζωής της ραδιενέργειας φάνηκε να είναι παρόμοιος σε ποντίκια και αρουραίους, περίπου 24 ώρες, αλλά είναι σημαντικά μεγαλύτερος σε σκύλους, περίπου 3 ημέρες. Στους ανθρώπους, ο μέσος τερματικός χρόνος ημιζωής του ενεργού μεταβολίτη R-138727 ήταν περίπου 7 ώρες.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση
Φάρμακα ή παράγοντες που ανταγωνίζονται ή εξασθενούν οποιονδήποτε μηχανισμό που οδηγεί στη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων, είτε κατά τις φάσεις ενεργοποίησης και αλλαγής σχήματος είτε μετά την αντίδραση απελευθέρωσης πυκνών κοκκίων και τη διέγερση του συστήματος προσταγλανδίνης-θρομβοξάνης.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
FDA Φαρμακολογική Ταξινόμηση
34K66TBT99
PRASUGREL
Φυσιολογικές Επιπτώσεις [PE] - Μειωμένη Συσσωμάτωση Αιμοπεταλίων
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Αιμοπεταλίων P2Y12
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Ανταγωνιστές Υποδοχέων P2Y12
Η πρασουγκρέλη είναι Αναστολέας Αιμοπεταλίων P2Y12. Ο μηχανισμός δράσης της πρασουγκρέλης είναι ως Ανταγωνιστής Υποδοχέων P2Y12. Η φυσιολογική επίπτωση της πρασουγκρέλης είναι μέσω Μειωμένης Συσσωμάτωσης Αιμοπεταλίων.
PRASUGREL
Αναστολέας Αιμοπεταλίων P2Y12 [EPC]; Ανταγωνιστές Υποδοχέων P2Y12 [MoA]; Μειωμένη Συσσωμάτωση Αιμοπεταλίων [PE]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση
Φάρμακα ή παράγοντες που ανταγωνίζονται ή εξασθενούν οποιονδήποτε μηχανισμό που οδηγεί στη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων, είτε κατά τις φάσεις ενεργοποίησης και αλλαγής σχήματος είτε μετά την αντίδραση απελευθέρωσης πυκνών κοκκίων και τη διέγερση του συστήματος προσταγλανδίνης-θρομβοξάνης.
Σχετικά Εργαλεία
Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης
Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:
-
ΒΗΜΑ DAPT-12mo B01AC22Διπλή αντιαιμοπεταλιακή 12 μήνες — Οξύ Στεφανιαίο ΣύνδρομοΟξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο (ACS) — τα ΟΣΣ θεωρούνται καταστάσεις αυξημένου θρομβωτικού κινδύνουΔοσολογία: Aspirin 75–100 mg × 1 + Prasugrel 10 mg × 1 (loading 60 mg) · 12 μήνες
-
ΒΗΜΑ Dual-CCS B01AC22Διπλή αντιθρομβωτική σε Χρόνιο Στεφανιαίο Σύνδρομο (CCS)CCS σε φλεβοκομβικό ρυθμό + υψηλός ισχαιμικός κίνδυνος + ΧΩΡΙΣ υψηλό αιμορραγικό κίνδυνοΔοσολογία: Aspirin 75–100 mg × 1 + Prasugrel 10 mg × 1 (5 mg εάν > 75 ή < 60 kg) · Παράταση post-MI