GAVRETO

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα

αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EX23.

Μηχανισμός δράσης

Το pralsetinib είναι ένας ισχυρός αναστολέας της πρωτεϊνικής κινάσης που στοχεύει εκλεκτικά στις ογκογονικές συντήξεις του RET (KIF5B-RET και CCDC6-RET). Στον ΜΜΚΠ, οι συντήξεις του RET είναι μία από τις κύριες οδηγούς μεταλλάξεις.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Καρδιακή Ηλεκτροφυσιολογία

Η δυνατότητα του pralsetinib για παράταση του διαστήματος QT αξιολογήθηκε σε 34 ασθενείς με θετικούς στη σύντηξη RET συμπαγείς όγκους, στους οποίους χορηγήθηκαν 400 mg άπαξ ημερησίως, σε μια επίσημη υπομελέτη ηλεκτροκαρδιογραφήματος. Σε ασθενείς που λάμβαναν pralsetinib στη μελέτη ARROW, αναφέρθηκε παράταση του QT (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Επομένως, ενδέχεται να απαιτείται προσωρινή διακοπή ή τροποποίηση της δόσης σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με pralsetinib (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η Cmax και η AUC του pralsetinib αυξήθηκαν χωρίς συνέπεια στο εύρος δόσης από 60 mg έως 600 mg άπαξ ημερησίως (0,15 έως 1,5 φορές η συνιστώμενη δόση)˙η φαρμακοκινητική ήταν γραμμική στο εύρος δόσης από 200mg και 400mg σε υγιείς εθελοντές. Οι συγκεντρώσεις του pralsetinib στο πλάσμα επήλθαν σε σταθεροποιημένη κατάσταση σε 3 έως 5 ημέρες. Στη συνιστώμενη δοσολογία των 400 mg άπαξ ημερησίως, υπό συνθήκες νηστείας, η μέση Cmax του pralsetinib σε σταθερή κατάσταση ήταν 2.830 ng/mL και η μέση επιφάνεια κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC0-24h) σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 43.900 h-ng/mL. Η μέση αναλογία συσσώρευσης ήταν ~2-πλάσια μετά την επαναλαμβανόμενη δοσολογία.

Απορρόφηση

Ο διάμεσος χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση (Tmax) κυμάνθηκε από 2,0 έως 4,0 ώρες μετά από μεμονωμένες δόσεις pralsetinib 60 mg έως 600 mg (0,15 έως 1,5 φορές η εγκεκριμένη συνιστώμενη δόση). Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του pralsetinib δεν έχει καθοριστεί.

Επίδραση της τροφής

Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 200 mg Πραλσετινίμπη μαζί με γεύμα πλούσιο σε λιπαρά (περίπου 800 έως 1000 θερμίδες με 50 έως 60% θερμίδες από λιπαρά), η μέση (90% CI) Cmax του pralsetinib αυξήθηκε κατά 104% (65%, 153%), η μέση (90% CI) AUC0-∞ αυξήθηκε κατά 122% (96%, 152%), και η διάμεση Tmax, καθυστέρησε από 4 έως 8,5 ώρες, συγκριτικά με την κατάσταση νηστείας.

Κατανομή

Ο μέσος φαινομενικός όγκος κατανομής του pralsetinib είναι 3,8 L/kg (268 L). H δέσμευση του pralsetinib στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 97,1% και είναι ανεξάρτητη της συγκέντρωσης. Η αναλογία αίματος προς πλάσμα είναι 0,6 έως 0,7.

Βιομετασχηματισμός

Το pralsetinib μεταβολίζεται κυρίως από το κυτόχρωμα CYP3A4 και UGT1A4 και σε μικρότερο βαθμό από το CYP2D6 και το CYP1A2 in vitro. Μετά από μία εφάπαξ δόση από του στόματος περίπου 310 mg ραδιοσημασμένου pralsetinib σε υγιή άτομα, οι μεταβολίτες του pralsetinib από την οξείδωση (M531, M453, M549b) και τη γλυκουρονιδίωση (M709) ανιχνεύτηκαν σε μικρές ποσότητες έως ίχνη (~ 5%).

Αποβολή

Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής του pralsetinib στο πλάσμα ήταν 14,7 ώρες μετά από εφάπαξ δόση pralsetinib 400 mg (η συνιστώμενη δόση) και 22,2 ώρες μετά από πολλαπλές δόσεις pralsetinib 400mg. Η μέση φαινομενική κάθαρση από του στόματος του pralsetinib σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 9,1 L/h. Μετά από μία εφάπαξ δόση ραδιοσημασμένου pralsetinib από του στόματος σε υγιή άτομα, το 72,5% της ραδιοσημασμένης δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα (66% ως αμετάβλητο) και το 6,1% στα ούρα (4,8% ως αμετάβλητο).

Αλληλεπιδράσεις με υποστρώτα CYP

Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το pralsetinib είναι ένας χρονο-εξαρτώμενος αναστολέας του CYP3A4/5 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Το pralsetinib μπορεί να έχει τη δυνατότητα να αναστέλλει ή να επάγει τα CYP2C8, CYP2C9 και CYP3A4/5 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.

Αλληλεπιδράσεις με πρωτεΐνες μεταφοράς

Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το pralsetinib μπορεί να έχει τη δυνατότητα να αναστέλλει τα P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 και MATE2-K σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Το pralsetinib είναι ένα υπόστρωμα της P-gp (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

In vitro μελέτες με μεταφορείς φαρμάκων

In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι το pralsetinib μπορεί να είναι ένα πιθανό υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και του BCRP σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.

Ειδικοί πληθυσμοί

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του pralsetinib με βάση την ηλικία (19 έως 87 ετών), το φύλο, τη φυλή (Λευκή, Μαύρη ή Ασιατική), το σωματικό βάρος (34,9 έως 128 kg), την ήπια έως μέτρια (CLCR 30 έως 89 mL/min, εκτιμώμενη με βάση την Cockcroft-Gault) νεφρική δυσλειτουργία ή την ήπια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη ≤ ULN και AST > ULN ή ολική χολερυθρίνη > 1 έως 1,5 φορές το ULN και οποιαδήποτε τιμή AST). Η επίδραση της σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας (CLCR 15 έως 29 mL/min), της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου (CLCR < 15 mL/min) ή της μέτριας έως σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας (ολική χολερυθρίνη > 1,5 φορές το ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) στη φαρμακοκινητική του pralsetinib είναι άγνωστη (βλ. Δοσολογία). Ως εκ τούτου, δεν απαιτούνται τροποποιήσεις της δόσης στους προαναφερθέντες ειδικούς πληθυσμούς.

Ηπατική δυσλειτουργία

Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 200 mg pralsetinib, η μέγιστη έκθεση στο pralsetinib ήταν παρόμοια σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (όπως ορίζεται από τα κριτήρια Child-Pugh) σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, με γεωμετρικούς μέσους λόγους (GMR) (90% CI) 98,6% (59,7, 163) για τη Cmax και 112% (65,4, 193) για την AUC0-∞. Σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (όπως ορίζεται από τα κριτήρια Child-Pugh), η AUC0-∞ ήταν επίσης παρόμοια σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία [85,8% (51,1, 144)]. Η Cmax ήταν ελαφρώς χαμηλότερη σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, με GMR για τη Cmax 67,9% (35,3, 131). Η Cmax (Cmax,u) και η AUC0-∞ (AUC0-∞,u) του μη δεσμευμένου ήταν ελαφρώς υψηλότερες σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (όπως ορίζεται από τα κριτήρια Child-Pugh) σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, με Cmax,u GMR 129% (70,4, 236) και AUC0-∞,u GMR 163% (98,7, 268). Δεν υπήρχε σαφής σχέση μεταξύ της Cmax ή της AUC και της συνολικής βαθμολογίας Child-Pugh ή των συνιστωσών της βαθμολογίας Child-Pugh. Παρόμοια αποτελέσματα ΦΚ ελήφθησαν όταν τα άτομα με ηπατική δυσλειτουργία ταξινομήθηκαν με τα κριτήρια NCI-ODWG. Επομένως, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EX23. ### Μηχανισμός δράσης Το pralsetinib είναι ένας ισχυρός αναστολέας της πρωτεϊνικής κινάσης που στοχεύει εκλεκτικά στις ογκογονικές συντήξεις…

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EX23. ### Μηχανισμός δράσης Το pralsetinib είναι ένας ισχυρός αναστολέας της πρωτεϊνικής κινάσης που στοχεύει εκλεκτικά στις ογκογονικές συντήξεις…

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Η Cmax και η AUC του pralsetinib αυξήθηκαν χωρίς συνέπεια στο εύρος δόσης από 60 mg έως 600 mg άπαξ ημερησίως (0,15 έως 1,5 φορές η συνιστώμενη δόση)˙η φαρμακοκινητική ήταν γραμμική στο εύρος δόσης από 200mg και 400mg σε υγιείς…