KENGREXAL

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς συσσώρευσης αιμοπεταλίων εκτός ηπαρίνης, κωδικός ATC code: B01AC25.

Μηχανισμός δράσης

Το Κανγρελόρη περιέχει κανγρελόρη, έναν άμεσο ανταγωνιστή του υποδοχέα P2Y12 των αιμοπεταλίων, που αποκλείει την επαγόμενη από διφωσφορική αδενοσίνη (adenosine diphosphate, ADP) ενεργοποίηση και συσσώρευση των αιμοπεταλίων in vitro και ex vivo. Η κανγρελόρη δεσμεύεται επιλεκτικά και αναστρέψιμα στον υποδοχέα P2Y12 για να αποτρέψει περαιτέρω σηματοδότηση και ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η κανγρελόρη παρουσιάζει αναστολή της ενεργοποίησης και της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων, όπως καταδεικνύεται από δοκιμασίες μέτρησης της συσσώρευσης αιμοπεταλίων (μετάδοσης φωτός και εμπέδησης) από παρακλίνιες μεθόδους, όπως η μέθοδος VerifyNow P2Y12, η μέθοδος VASP-P και από την κυτταρομετρία ροής. Η έναρξη της αναστολής του υποδοχέα P2Y12 εμφανίζεται ταχέως με τη χορήγηση της κανγρελόρης.

Η αναστολή των αιμοπεταλίων παρατηρείται εντός δύο λεπτών μετά τη χορήγηση δόσης bolus 30 μικρογραμμαρίων/kg που ακολουθείται από έγχυση 4 μικρογραμμαρίων/kg/λεπτό. Η φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική (ΦΚ/ΦΔ) επίδραση της κανγρελόρης διατηρείται σταθερά κατά τη διάρκεια της έγχυσης.

Ανεξάρτητα από τη δόση, μετά την παύση της έγχυσης, τα επίπεδα στο αίμα μειώνονται απότομα και η λειτουργία των αιμοπεταλίων επιστρέφει στο φυσιολογικό εντός μίας ώρας.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Τα πρωταρχικά κλινικά στοιχεία για την αποτελεσματικότητα της κανγρελόρης προέρχονται από την CHAMPION PHOENIX, μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη, σύγκρισης της κανγρελόρης (n=5.472) με την κλοπιδογρέλη (n=5.470), όπου και οι δύο χορηγήθηκαν σε συνδυασμό με ασπιρίνη και την λοιπή καθιερωμένη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης (78%), της μπιβαλιρουδίνης (23%), της ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH) (14%) ή της φονταπαρινόξης (2,7%). Η διάμεση διάρκεια της έγχυσης της κανγρελόρης ήταν 129 λεπτά. Η χρήση των αναστολέων υποδοχέα GPIIb/IIIa επιτράπηκε μόνον ως θεραπεία διάσωσης και πραγματοποιήθηκε στο 2,9% των ασθενών. Συμπεριελήφθησαν ασθενείς με αθηροσκλήρωση των στεφανιαίων αγγείων, οι οποίοι χρειάζονταν PCI για σταθερή στηθάγχη (58%), οξύ στεφανιαίο σύνδρομο χωρίς ανάσπαση του ST (non-ST-segment elevation acute coronary syndrome, NSTE-ACS) (26%) ή έμφραγμα του μυοκαρδίου με ανάσπαση του ST (ST-elevation myocardial infraction, STEMI) (16%).

Δεδομένα από τον συγκεντρωτικό πληθυσμό CHAMPION από πάνω από 25.000 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε PCI παρέχουν επιπλέον κλινική υποστήριξη σχετικά με την ασφάλεια. Στην CHAMPION PHOENIX, η κανγρελόρη μείωσε σημαντικά (μείωση σχετικού κινδύνου 22%, μείωση απόλυτου κινδύνου 1,2%) το κύριο σύνθετο τελικό σημείο θνησιμότητας από όλες τις αιτίες, MI, IDR, και ST συγκριτικά με την κλοπιδογρέλη στις 48 ώρες (Πίνακας 3).

Πίνακας 3: Θρομβωτικά συμβάντα στις 48 ώρες στην CHAMPION PHOENIX (πληθυσμός mITT)

Οι σημαντικές μειώσεις στα συμβάντα θανάτου/MI/IDR/ST και ST που παρατηρήθηκαν στην ομάδα της κανγρελόρης στις 48 ώρες διατηρήθηκαν στις 30 ημέρες (Πίνακας 4).

Πίνακας 4: Θρομβωτικά συμβάντα στις 30 ημέρες στην CHAMPION PHOENIX (πληθυσμός mITT)

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Κανγρελόρη σε μία ή περισσότερες υποομάδες του παιδιατρικού πληθυσμού στην πρόληψη του μη ειδικού ανά θέση εμβολισμού και θρόμβωσης, για την αντιμετώπιση της θρόμβωσης σε παιδιατρικούς ασθενείς που υποβάλλονται σε διαγνωστικές και/ή θεραπευτικές διαδερμικές αγγειακές επεμβάσεις. Βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

Σε μια προοπτική, ανοικτής επισήμανσης, μονού σκέλους, πολυκεντρική μελέτη Φάσης Ι, η κανγρελόρη αξιολογήθηκε σε 2 δοσολογικά επίπεδα των 0,5 και 0,25 μικρογραμμαρίων/kg/min σε 15 νεογνά ≤28 ημερών ζωής με συγγενή καρδιοπάθεια που απαιτούσε ανακούφιση με παράκαμψη της συστηματικής κυκλοφορίας προς την πνευμονική αρτηρία, παράκαμψη από τη δεξιά κοιλία προς την πνευμονική αρτηρία ή τοποθέτηση ενδοπρόθεσης στον αρτηριακό πόρο (βλ. Δοσολογία). Η αναστολή της συσσώρευσης αιμοπεταλίων αξιολογήθηκε μέσω συσσωρευομετρίας οπτικής διαπερατότητας (LTA - light transmission aggregometry) σε απόκριση σε διέγερση με 20 και 5 μΜ ADP. Η% αναστολή της μέγιστης συσσώρευσης 45 λεπτά από την έναρξη της έγχυσης της κανγρελόρης και ο αριθμός συμμετεχόντων που πέτυχαν >90% της μέγιστης αναστολής της συσσώρευσης αιμοπεταλίων συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα.

Απορρόφηση

Η βιοδιαθεσιμότητα της κανγρελόρης είναι πλήρης και άμεση. Η κανγρελόρη κατανέμεται ταχέως επιτυγχάνοντας C max εντός δύο λεπτών μετά τη χορήγηση μιας ενδοφλέβιας δόσης bolus που ακολουθείται από έγχυση. Η μέση συγκέντρωση της κανγρελόρης σε σταθερή κατάσταση κατά τη διάρκεια σταθερής ενδοφλέβιας έγχυσης 4 μικρογραμμαρίων/kg/λεπτό είναι 488 ng/mL.

Κατανομή

Η κανγρελόρη έχει όγκο κατανομής 3,9 L. Η κανγρελόρη είναι κατά 97-98% δεσμευμένη σε πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός

Η κανγρελόρη αδρανοποιείται ταχέως στο πλάσμα μέσω αποφωσφορυλίωσης για να σχηματίσει τον κύριο μεταβολίτη της, ένα νουκλεοσίδιο. Ο μεταβολισμός της κανγρελόρης είναι ανεξάρτητος από τη λειτουργία των οργάνων και δεν παρεμβαίνει σε άλλα φάρμακα που μεταβολίζονται από ηπατικά ένζυμα.

Αποβολή

Ο χρόνος ημίσειας ζωής του Κανγρελόρη είναι τρία έως έξι λεπτά, ανεξαρτήτως της δόσης. Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση μιας έγχυσης 2 μικρογραμμαρίων/kg/λεπτό [3H] κανγρελόρης σε υγιείς άρρενες εθελοντές, ανακτήθηκε το 93% της συνολικής ραδιενέργειας. Από το υλικό που ανακτήθηκε, το 58% ανευρέθηκε στα ούρα και το υπόλοιπο 35% ανευρέθηκε στα κόπρανα, προφανώς μετά από απέκκριση με τη χολή. Η αρχική απέκκριση ήταν ταχεία, έτσι ώστε περίπου το 50% της χορηγούμενης ραδιενέργειας ανακτήθηκε τις πρώτες 24 ώρες και το 75% ανακτήθηκε έως τις 48 ώρες. Η μέση κάθαρση ήταν περίπου 43,2 L/kg.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της κανγρελόρης έχουν αξιολογηθεί και έχουν ανευρεθεί να είναι γραμμικές σε ασθενείς και υγιείς εθελοντές.

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις

Ειδικοί πληθυσμοί

Η φαρμακοκινητική της κανγρελόρης δεν επηρεάζεται από το φύλο, την ηλικία ή τη νεφρική ή ηπατική κατάσταση. Καμία προσαρμογή στη δόση δεν είναι απαραίτητη για αυτούς τους πληθυσμούς.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η κανγρελόρη δεν έχει αξιολογηθεί σε παιδιατρικό πληθυσμό (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοδυναμικές).

Απορρόφηση Η βιοδιαθεσιμότητα της κανγρελόρης είναι πλήρης και άμεση. Η κανγρελόρη κατανέμεται ταχέως επιτυγχάνοντας C max εντός δύο λεπτών μετά τη χορήγηση μιας ενδοφλέβιας δόσης bolus που ακολουθείται από έγχυση. Η μέση συγκέντρωση της κανγρελόρης σε…