LESCOL

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αναστολείς αναγωγάσης HMG-CoA, κωδικός ATC: C10A A04

Η φλουβαστατίνη, ένας πλήρως συνθετικός παράγοντας μείωσης της χοληστερόλης, είναι ανταγωνιστικός αναστολέας της αναγωγάσης HMG-CoA, η οποία ευθύνεται για τη μετατροπή της HMG-CoA σε μεβαλονικό, έναν πρόδρομο των στερολών, συμπεριλαμβανομένης της χοληστερόλης. Η φλουβαστατίνη ασκεί την κύρια δράση της στο ήπαρ και είναι κυρίως ρακεμικό μείγμα των δύο ερυθρο-εναντιομερών, από τα οποία το ένα ασκεί τη φαρμακολογική δράση. Η αναστολή της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης μειώνει τη χοληστερόλη στα ηπατικά κύτταρα, γεγονός που διεγείρει τη σύνθεση υποδοχέων LDL και, συνεπώς, αυξάνει την πρόσληψη σωματιδίων LDL. Το τελικό αποτέλεσμα αυτών των μηχανισμών είναι μείωση της συγκέντρωσης χοληστερόλης στο πλάσμα.

Το Φλουβαστατίνη XL μειώνει την ολική-C, την LDL-C, την Apo B και τα τριγλυκερίδια και αυξάνει την HDL-C σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία και μεικτή δυσλιπιδαιμία.

Σε 12 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ασθενείς με Τύπου IIa ή IIb υπερλιποπρωτεϊναιμία, το Φλουβαστατίνη (καψάκια φλουβαστατίνης) μεμονωμένα χορηγήθηκε σε 1.621 ασθενείς σε σχήματα ημερήσιας δόσης των 20 mg, 40 mg και 80 mg (40 mg δις ημερησίως) για διάρκεια τουλάχιστον 6 εβδομάδων. Σε ανάλυση 24 εβδομάδων, ημερήσιες δόσεις των 20 mg, 40 mg και 80 mg παρήγαγαν μειώσεις που σχετίζονται με τη δόση της ολικής-C, της LDL-C, της Apo B και των τριγλυκεριδίων και αυξήσεις της HDL-C (βλ. Πίνακα 2).

Το Φλουβαστατίνη XL (φλουβαστατίνη 80 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης) χορηγήθηκε σε περισσότερους από 800 ασθενείς σε τρεις πιλοτικές μελέτες με δραστική θεραπεία διάρκειας 24 εβδομάδων και συγκρίθηκε με Φλουβαστατίνη (καψάκια φλουβαστατίνης) 40 mg άπαξ ή δις ημερησίως. Χορηγούμενο ως μεμονωμένη ημερήσια δόση 80 mg, το Φλουβαστατίνη XL μείωσε σημαντικά την ολική C, την LDL-C, τα τριγλυκερίδια (TG) και την Apo B (βλ. Πίνακα 2).

Η θεραπευτική ανταπόκριση έχει τεκμηριωθεί καλά μέσα σε δύο εβδομάδες και μέγιστη ανταπόκριση επιτυγχάνεται μέσα σε τέσσερις εβδομάδες. Μετά από τέσσερις εβδομάδες θεραπείας, η διάμεση μείωση της LDL-C ήταν 38% και την εβδομάδα 24 (καταληκτικό σημείο), η διάμεση μείωση της LDL-C ήταν 35%. Παρατηρήθηκαν επίσης σημαντικές αυξήσεις της HDL-C.

Πίνακας 2 Διάμεση ποσοστιαία μεταβολή λιπιδικών παραμέτρων από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 24

Δεδομένα για τα καψάκια Φλουβαστατίνης 20 mg και 40 mg από 12 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες Δεδομένα για το Φλουβαστατίνη XL 80 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης από τρεις ελεγχόμενες μελέτες διάρκειας 24 εβδομάδων

Στη Μελέτη Λιποπρωτεΐνη και Αρτηριοσκλήρυνση Στεφανιαίων (LCAS), η επίδραση της φλουβαστατίνης στην αρτηριοσκλήρυνση των στεφανιαίων αξιολογήθηκε με βάση ποσοτική στεφανιαία αγγειογραφία σε άνδρες και γυναίκες ασθενείς (ηλικίας 35 έως 75 ετών) με στεφανιαία νόσο και αρχικά επίπεδα LDL-C 3,0 έως 4,9 mmol/l (115 έως 190 mg/dl). Σε αυτή την τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, ελεγχόμενη κλινική μελέτη, 429 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με φλουβαστατίνη 40 mg/ημέρα ή εικονικό φάρμακο. Ποσοτικές στεφανιαίες αγγειογραφίες αξιολογήθηκαν στην έναρξη της μελέτης και μετά από 2,5 έτη θεραπείας και ήταν αξιολογήσιμα σε 340 από 429 ασθενείς. Η θεραπεία με φλουβαστατίνη επιβράδυνε την εξέλιξη βλαβών που οφείλονταν σε αρτηριοσκλήρυνση των στεφανιαίων κατά 0,072 mm (95% διαστήματα εμπιστοσύνης για διαφορά ανάμεσα στις θεραπείες από −0,1222 έως −0,022 mm) μέσα σε 2,5 έτη, όπως μετράται με βάση τη μεταβολή της ελάχιστης διαμέτρου του αυλού −0,028 mm έναντι εικονικού φαρμάκου −0,100 mm). Δεν έχει καταδειχθεί άμεση συσχέτιση ανάμεσα στα αγγειογραφικά ευρήματα και τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων.

Στη Μελέτη Πρόληψης Επέμβασης με Φλουβαστατίνη (LIPS), η επίδραση της φλουβαστατίνης σε μείζονες καρδιακές ανεπιθύμητες ενέργειες (MACE, δηλ. θάνατος καρδιακής αιτιολογίας, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου και στεφανιαία επαναγγείωση) αξιολογήθηκαν σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο, οι οποίοι είχαν υποβληθεί πρώτα σε επιτυχή διαδερμική στεφανιαία επέμβαση. Στη μελέτη συμπεριελήφθησαν άνδρες και γυναίκες ασθενείς (ηλικίας 18 έως 80 ετών) και με αρχικά επίπεδα ολικής-C που κυμαίνονταν από 3,5 έως 7,0 mmol/l (135 έως 270 mg/dl). Σε αυτή την τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, η φλουβαστατίνη (n=844) χορηγούμενη ως 80 mg ημερησίως μέσα σε 4 έτη, μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης της πρώτης MACE κατά 22% (p=0,013) σε σχέση με εικονικό φάρμακο (n=833). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο MACE παρουσιάστηκε στο 21,4% των ασθενών που έλαβαν φλουβαστατίνη εν. του 26,7% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (απόλυτη διαφορά κινδύνου: 5,2%, 95% CI: 1,1 έως 9,3). Αυτές οι ευεργετικές επιδράσεις ήταν ιδιαίτερα αξιοσημείωτες σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη και σε ασθενείς με πολυαγγειακή νόσο.

Παιδιατρικός πληθυσμός Παιδιά και έφηβοι με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Φλουβαστατίνη (καψάκια φλουβαστατίνης) και του Φλουβαστατίνη XL (δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης φλουβαστατίνης) σε παιδιά και εφήβους ασθενείς ηλικίας 9-16 ετών με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία έχει αξιολογηθεί σε 2 ανοικτές, μη ελεγχόμενες κλινικές μελέτες διάρκειας 2 ετών. 114 ασθενείς (66 αγόρια και 48 κορίτσια) έλαβαν θεραπεία με φλουβαστατίνη χορηγούμενη ως καψάκια φλουβαστατίνης (20 mg/ημερησίως έως 40 mg δις ημερησίως) ή δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης Φλουβαστατίνη XL 80 mg άπαξ ημερησίως με χρήση σχήματος τιτλοποίησης της δόσης με βάση την ανταπόκριση της LDL-C. Στην πρώτη μελέτη εντάχθηκαν 29 προεφηβικά αγόρια, ηλικίας 9-12 ετών, τα οποία είχαν επίπεδο LDL-C > 90ο εκατοστημόριο για την ηλικία και ένα γονέα με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και οικογενειακό ιστορικό πρώιμης ισχαιμικής καρδιοπάθειας ή ξάνθωμα στον τένοντα. Η μέση αρχική LDL-C ήταν 226 mg/dl που ισοδυναμούν με 5,8 mmol/l (εύρος: 137-354 mg/dl που ισοδυναμούν με 3,6-9,2 mmol/l). Όλοι οι ασθενείς ξεκίνησαν να λαμβάνουν καψάκια φλουβαστατίνης 20 mg ημερησίως με αναπροσαρμογές της δόσης ανά 6 εβδομάδες έως 40 mg ημερησίως, έπειτα 80 mg ημερησίως (40 mg δις ημερησίως) προς επίτευξη στοχευόμενης LDL-C 96,7 έως 123,7 mg/dl (2,5 mmol/l έως 3,2 mmol/l). Στη δεύτερη μελέτη εντάχθηκαν 85 άνδρες και γυναίκες ασθενείς, ηλικίας 10 έως 16 ετών, οι οποίοι είχαν LDL-C > 190 mg/dl (ισοδυναμούν με 4,9 mmol/l) ή LDL-C > 160 mg/dl (ισοδυναμούν με 4,1 mmol/l) και έναν ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου για στεφανιαία νόσο ή LDL-C > 160 mg/dl (ισοδυναμούν με 4,1 mmol/l) και αποδεδειγμένη ανεπάρκεια υποδοχέων της LDL. Η μέση αρχική LDL-C ήταν 225 mg/dl που ισοδυναμούν με 5,8 mmol/l (εύρος: 148-343 mg/dl που ισοδυναμούν με 3,8-8,9 mmol/l). Όλοι οι ασθενείς ξεκίνησαν να λαμβάνουν καψάκια φλουβαστατίνης 20 mg ημερησίως με αναπροσαρμογές της δόσης ανά 6 εβδομάδες έως 40 mg ημερησίως, έπειτα 80 mg ημερησίως (Φλουβαστατίνη 80 mg XL δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης) προς επίτευξη στοχευόμενης LDL-C < 130 mg/dl (3,4 mmol/l). 70 ασθενείς ήταν εφηβικοί ή μετεφηβικοί (n=69 αξιολογήθηκαν για αποτελεσματικότητα). Στην πρώτη μελέτη (σε αγόρια σε προεφηβική ηλικία), δόσεις Φλουβαστατίνη 20 έως 80 mg ημερησίως μείωσαν τα επίπεδα ολικής C και LDL-C κατά 21% και 27% αντίστοιχα. Η μέση LDL-C που επιτεύχθηκε ήταν 161 mg/dl που ισοδυναμούν με 4,2 mmol/l (εύρος: 74-336 mg/dl που ισοδυναμούν με 1,9-8,7 mmol/l). Στη δεύτερη μελέτη (σε κορίτσια και αγόρια στην εφηβική ή μετ-εφηβική ηλικία), δόσεις Φλουβαστατίνη 20 έως 80 mg ημερησίως μείωσαν τα επίπεδα ολικής C και LDL-C κατά 22% και 28% αντίστοιχα. Η μέση LDL-C που επιτεύχθηκε ήταν 159 mg/dl που ισοδυναμούν με 4,1 mmol/l (εύρος: 90-295 mg/dl που ισοδυναμούν με 2,3-7,6 mmol/l). Η πλειονότητα των ασθενών στις δύο μελέτες (83% στην πρώτη μελέτη και 89% στη δεύτερη μελέτη) τιτλοποιήθηκε στη μέγιστη ημερήσια δόση των 80 mg. Στο καταληκτικό σημείο της μελέτης, 26 έως 30% των ασθενών στις δύο μελέτες πέτυχε τον επιθυμητό στόχο LDL-C < 130 mg/dl (3,4 mmol/l).

Φαρμακοκινητικές

Απορρόφηση Η φλουβαστατίνη απορροφάται ταχέως και εντελώς (98%) μετά από του στόματος χορήγηση διαλύματος σε εθελοντές σε κατάσταση νηστείας. Μετά από χορήγηση Φλουβαστατίνη XL (δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης φλουβαστατίνης) από το στόμα και σε σχέση με τα καψάκια, ο ρυθμός απορρόφησης φλουβαστατίνης είναι περίπου 60% βραδύτερος, ενώ ο μέσος χρόνος παραμονής φλουβαστατίνης αυξάνεται κατά 4 ώρες περίπου. Μετά τη λήψη φαγητού, η ουσία απορροφάται με μειωμένο ρυθμό.

Κατανομή Η φλουβαστατίνη ασκεί την κύρια δράση της στο ήπαρ, το οποίο είναι και το κύριο όργανο για το μεταβολισμό της. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα που αξιολογήθηκε από συστηματικές συγκεντρώσεις στο αίμα, είναι 24%. Ο προφανής όγκος κατανομής (Vz/f) για το φάρμακο είναι 330 λίτρα. Περισσότερο από το 98% του φαρμάκου στην κυκλοφορία συνδέεται σε πρωτεΐνες στο πλάσμα και αυτή η σύνδεση δεν επηρεάζεται από τη συγκέντρωση της φλουβαστατίνης ή της βαρφαρίνης, του σαλικυλικού οξέος ή της γλυβουρίδης.

Βιομετασχηματισμός Η φλουβαστατίνη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ. Τα κύρια συστατικά που κυκλοφορούν στο αίμα είναι η φλουβαστατίνη και ο φαρμακολογικά ανενεργός μεταβολίτης Ν-δεσισοπροπυλ-προπιονικό οξύ. Οι υδροξυλιωμένοι μεταβολίτες παρουσιάζουν φαρμακολογική δράση, αλλά δεν κυκλοφορούν συστηματικά. Υπάρχουν πολλαπλές, εναλλακτικές οδοί του κυτοχρώματος P450 (CYP450) για τον βιομετασχηματισμό της φλουβαστατίνης και επομένως, ο μεταβολισμός της φλουβαστατίνης είναι σχετικά μη ευαίσθητος στην αναστολή του CYP450. Η φλουβαστατίνη ανέστειλε μόνο το μεταβολισμό ενώσεων που μεταβολίζονται από το CYP2C9. Παρά τη δυνατότητα που επομένως υπάρχει για ανταγωνιστική αλληλεπίδραση ανάμεσα σε φλουβαστατίνη και ενώσεις που είναι υποστρώματα του CYP2C9, όπως δικλοφαινάκη, φαινυτοΐνη, τολβουταμίδη και βαρφαρίνη, κλινικά δεδομένα δείχνουν ότι αυτή η αλληλεπίδραση είναι απίθανη.

Αποβολή Μετά από χορήγηση 3H-φλουβαστατίνης σε υγιείς εθελοντές, η αποβολή της ραδιενέργειας είναι περίπου 6% στα ούρα και 93% στα κόπρανα και η φλουβαστατίνη ευθύνεται για λιγότερο από το 2% της ολικής ραδιενέργειας που αποβάλλεται. Η κάθαρση στο πλάσμα (CL/f) για τη φλουβαστατίνη στον άνθρωπο υπολογίζεται ότι είναι 1,8 ± 0,8 l/min. Συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στο πλάσμα δεν παρουσιάζουν ενδείξεις συσσώρευσης της φλουβαστατίνης μετά από χορήγηση 80 mg ημερησίως. Μετά από χορήγηση από το στόμα 40 mg Φλουβαστατίνη, ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής για την απομάκρυνση της φλουβαστατίνης είναι 2,3 ± 0,9 ώρες.

Χαρακτηριστικά σε ασθενείς Συγκεντρώσεις στο πλάσμα της φλουβαστατίνης δεν διαφέρουν ως συνάρτηση της ηλικίας ή του φύλου στον γενικό πληθυσμό. Ωστόσο, βελτιωμένη ανταπόκριση στη θεραπεία παρατηρήθηκε σε γυναίκες και ηλικιωμένα άτομα. Εφόσον η φλουβαστατίνη αποβάλλεται κυρίως μέσω της χοληφόρου οδού και υπόκειται σε σημαντικό προσυστηματικό μεταβολισμό, υπάρχει δυνατότητα για συσσώρευση φαρμάκου σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια (βλ. Αντενδείξεις και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Παιδιά και έφηβοι με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία Δεν είναι διαθέσιμα δεδομένα φαρμακοκινητικής σε παιδιά.

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αναστολείς αναγωγάσης HMG-CoA, κωδικός ATC: C10A A04 Η φλουβαστατίνη, ένας πλήρως συνθετικός παράγοντας μείωσης της χοληστερόλης, είναι ανταγωνιστικός αναστολέας της αναγωγάσης HMG-CoA, η οποία ευθύνεται…

Φαρμακοκινητικές Απορρόφηση Η φλουβαστατίνη απορροφάται ταχέως και εντελώς (98%) μετά από του στόματος χορήγηση διαλύματος σε εθελοντές σε κατάσταση νηστείας. Μετά από χορήγηση Φλουβαστατίνη XL (δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης φλουβαστατίνης) από…