MYCLAUSEN

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ανοσοκατασταλτικό, κωδικός ATC: L04 AA06.

Μηχανισμός δράσης

Το MPA είναι ένας ισχυρός εκλεκτικός, μη ανταγωνιστικός αναστολέας, της αφυδρογονάσης της μονοφωσφωρικής ινοσίνης και για το λόγο αυτό αναστέλλει την de novo οδό σύνθεσης νουκλεοτιδίων γουανοσίνης, χωρίς ενσωμάτωση στο DNA. Λόγω του ότι τα Τ- και Β- λεμφοκύτταρα εξαρτώνται αποκλειστικά από την de-novo σύνθεση των πουρινών για τον πολλαπλασιασμό τους σε αντίθεση με άλλου τύπου κύτταρα που μπορούν να χρησιμοποιούν οδούς διάσωσης, το MPA έχει ισχυρότερη κυτταροστατική δράση στα λεμφοκύτταρα απ’ ό,τι σε κύτταρα άλλου τύπου.

Απορρόφηση

Μετά την από του στόματος χορήγηση, το μυκοφαινολικό νάτριο υφίσταται εκτεταμένη απορρόφηση. Σε συνάρτηση με το σχεδιασμό της εντερικής επικάλυψης, ο χρόνος μέχρι την μέγιστη συγκέντρωση του MPA ήταν περίπου 1,5-2 ώρες. Περίπου το 10% των συνολικών πρωινών φαρμακοκινητικών περιγραμμάτων έδειξαν καθυστέρηση του Tmax, μερικές φορές για αρκετές ώρες, χωρίς επίπτωση στην 24ωρη/ημερήσια έκθεση στο MPA. Σε σταθεροποιημένους ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού με ανοσοκαταστολή βασισμένη στην κυκλοσπορίνη, η γαστρεντερική απορρόφηση του MPA ήταν 93% και η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ήταν 72%. Η φαρμακοκινητική του Μυκοφαινολικό οξύ είναι ανάλογη της δόσης και γραμμική για το εύρος των δόσεων που μελετήθηκαν των 180 έως 2.160 mg. Σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας, η χορήγηση εφάπαξ δόσης Μυκοφαινολικό οξύ 720 mg με ένα γεύμα πλούσιο σε λιπαρά (55 g λίπος, 1.000 θερμίδες) δεν είχε καμία δράση στη συστηματική έκθεση του MPA (AUC) που είναι η πιο σχετική φαρμακοκινητική παράμετρος που συνδέεται με την αποτελεσματικότητα. Εντούτοις, υπήρξε μια μείωση κατά 33% στη μέγιστη συγκέντρωση του MPA (Cmax). Επιπλέον οι Τlag και Tmax καθυστέρησαν κατά μέσο όρο 3-5 ώρες με αρκετούς ασθενείς να έχουν Tmax >15 ώρες. Η επίδραση της τροφής στο Μυκοφαινολικό οξύ μπορεί να οδηγήσει σε επικάλυψη απορρόφησης από το μεσοδιάστημα της μιας δόσης στην άλλη. Πάντως η επίδραση αυτή δεν φάνηκε να είναι κλινικά σημαντική.

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση για το MPA είναι 50 λίτρα. Το μυκοφαινολικό οξύ όσο και το γλυκουρονίδιο του μυκοφαινολικού οξέος υφίστανται ισχυρή πρωτεϊνική δέσμευση, 97% και 82%, αντίστοιχα. Η συγκέντρωση του ελεύθερου MPA μπορεί να αυξηθεί σε καταστάσεις όπου υπάρχει μείωση των σημείων πρωτεϊνικής δέσμευσης (ουραιμία, ηπατική έκπτωση, υπολευκωματαιμία, ταυτόχρονη χρήση φαρμάκων με υψηλή πρωτεϊνική σύνδεση). Το γεγονός αυτό μπορεί να θέσει τους ασθενείς σε αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών σχετιζομένων με το MPA.

Βιομετασχηματισμός

Το MPA μεταβολίζεται κυρίως από τη γλυκουρονική τρανσφεράση προς σχηματισμό φαινολικού γλυκουρονιδίου του MPA (MPAG). Το MPAG είναι ο κύριος μεταβολίτης του MPA και δεν εμφανίζει βιολογική δραστηριότητα. Σε σταθεροποιημένους ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού με ανοσοκαταστολή με κυκλοσπορίνη, περίπου το 28% της από του στόματος δόσης Μυκοφαινολικό οξύ μετατρέπεται σε MPAG από τον προ-συστηματικό μεταβολισμό. Ο χρόνος ημίσειας ζωής του MPAG είναι μεγαλύτερος από αυτόν του ΜΡΑ, κατά περίπου 16 ώρες και η κάθαρσή του είναι 0,45 l/hr.

Αποβολή

Ο χρόνος ημίσειας ζωής του MPA είναι περίπου 12 ώρες και η κάθαρση είναι 8,6 l/hr. Αν και αμελητέες ποσότητες του MPA ανευρίσκονται στα ούρα (<1,0%), η μεγαλύτερη ποσότητα του MPA απεκκρίνεται στα ούρα ως MPAG. Το MPAG που εκκρίνεται στη χολή είναι διαθέσιμο για αποσύζευξη μέσω της χλωρίδας του εντέρου. Το MPA που προκύπτει από αυτήν την αποσύζευξη μπορεί κατόπιν να επαναρροφηθεί. Περίπου 6-8 ώρες μετά τη δοσολόγηση του Μυκοφαινολικό οξύ μπορεί να μετρηθεί μια δεύτερη αιχμή της συγκέντρωσης του MPA, σε συνέπεια με την επαναπορρόφηση του αποσυζευγμένου MPA. Υπάρχει ευρεία μεταβλητότητα των ελαχίστων συγκεντρώσεων MPA χαρακτηριστική των σκευασμάτων του MPA, και έχουν παρατηρηθεί υψηλές πρωινές ελάχιστες συγκεντρώσεις (C0>10μg/ml) σε ποσοστό περίπου 2% των ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με Μυκοφαινολικό οξύ. Ωστόσο, στις μελέτες η AUC σταθερής κατάστασης (0-12 ώρες), η οποία είναι ενδεικτική της συνολικής έκθεσης στο φάρμακο, εμφάνισε μικρότερη μεταβλητότητα από την αντίστοιχη Ctrough.

Φαρμακοκινητική σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού σε ανοσοκατοστολή βασιζόμενη σε κυκλοσπορίνη

Οι μέσες τιμές των φαρμακοκινητικών παραμέτρων για το MPA μετά από χορήγηση του Μυκοφαινολικό οξύ φαίνονται στον παρακάτω πίνακα. Στην πρώιμη, μετά την μεταμόσχευση περίοδο, η μέση τιμή της AUC του MPA και η μέση τιμή της Cmax του MPA ήταν περίπου μισή από αυτήν που μετρήθηκε 6 μήνες μετά την μεταμόσχευση.

Πίνακας 2

Μέση τιμή (SD. Σταθερή απόκλιση) φαρμακοκινητικών παραμέτρων για το MPA μετά την από του στόματος χορήγηση του Μυκοφαινολικό οξύ σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού σε ανοσοκατοστολή βασιζόμενη σε κυκλοσπορίνη

• διάμεσες τιμές

Έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας

Η φαρμακοκινητική του MPA φάνηκε να μην μεταβάλλεται για το εύρος από φυσιολογική νεφρική λειτουργία έως απουσία νεφρικής λειτουργίας. Αντιθέτως, η έκθεση στο MPAG αυξήθηκε με τη μειωμένη νεφρική λειτουργία, η έκθεση στο MPAG ήταν περίπου 8 φορές υψηλότερη σε κατάσταση ανουρίας. Η κάθαρση είτε του MPA ή του MPAG ήταν ανεπηρέαστη από την αιμοκάθαρση. Το ελεύθερο MPA μπορεί επίσης να αυξηθεί σημαντικά σε κατάσταση νεφρικής ανεπάρκειας. Το γεγονός αυτό μπορεί να οφείλεται στη μειωμένη δέσμευση του MPA με τις πρωτεΐνες του πλάσματος παρουσία υψηλής συγκέντρωσης ουρίας στο αίμα.

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας

Σε εθελοντές με αλκοολική κίρρωση, οι ηπατικές δοκιμασίες γλυκουρονικής σύζευξης του MPA παρέμειναν σχετικά ανεπηρέαστες από την παρεγχυματική ηπατική νόσο. Τα αποτελέσματα της ηπατικής νόσου στη διαδικασία αυτή πιθανώς εξαρτώνται από τη συγκεκριμένη νόσο. Εντούτοις, ηπατική νόσος με κυρίαρχη τη χολική βλάβη όπως η πρωτοπαθής χολική κίρρωση μπορεί να επιδείξει ένα διαφορετικό αποτέλεσμα.

Παιδιατρικός πληθυσμός και έφηβοι

Περιορισμένος αριθμός δεδομένων είναι διαθέσιμα για τη χρήση του Μυκοφαινολικό οξύ σε παιδιά και εφήβους. Στον πίνακα 2 η μέση τιμή της φαρμακοκινητικής (SD) του MPA εμφανίζεται για παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 5-16 ετών), με μεταμόσχευση νεφρού, σε σταθερή κατάσταση σε ανοσοκαταστολή βασιζόμενη στην κυκλοσπορίνη. Η μέση AUC του MPA σε δόση των 450 mg/m2 ήταν παρόμοια με αυτήν που μετρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς που έλαβαν 720 mg Μυκοφαινολικό οξύ. Η μέση εμφανής κάθαρση του MPA ήταν περίπου 6,7 l/hr/m2.

Γένος

Δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του Μυκοφαινολικό οξύ ως προς το γένος.

Ηλικιωμένοι

Η φαρμακοκινητική σε ηλικιωμένους δεν έχει επίσημα μελετηθεί. Η έκθεση στο MPA δεν φαίνεται να επηρεάζεται από την ηλικία, σε κλινικά σημαντικό βαθμό.

Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση, το μυκοφαινολικό νάτριο υφίσταται εκτεταμένη απορρόφηση. Σε συνάρτηση με το σχεδιασμό της εντερικής επικάλυψης, ο χρόνος μέχρι την μέγιστη συγκέντρωση του MPA ήταν περίπου 1,5-2 ώρες. Περίπου το 10% των…