MYFETIL

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L04AA06.

Μηχανισμός δράσης

Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ είναι ο 2-μορφολινοαιθυλικός εστέρας του MPA. Το MPA είναι ένας εκλεκτικός, μη ανταγωνιστικός και αναστρέψιμος αναστολέας της IMPFH και συνεπώς αναστέλλει την de novo οδό σύνθεσης του νουκλεοτιδίου της γουανοσίνης χωρίς ενσωμάτωση στο DNA. Επειδή τα Τ- και Β- λεμφοκύτταρα εξαρτώνται άμεσα, όσον αφορά στον πολλαπλασιασμό τους, από την de novo σύνθεση των πουρινών ενώ άλλοι τύποι κυττάρων μπορούν να χρησιμοποιούν οδούς διάσωσης, το MPA έχει ισχυρότερη κυτταροστατική δράση επί των λεμφοκυττάρων απ’ ό,τι σε άλλα κύτταρα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Εκτός από την αναστολή της IMPDH και την επακόλουθη εξάντληση των λεμφοκυττάρων, το MPA επηρεάζει επίσης τα κυτταρικά σημεία ελέγχου που είναι υπεύθυνα για το μεταβολικό προγραμματισμό των λεμφοκυττάρων. Έχει καταδειχθεί, χρησιμοποιώντας ανθρώπινα CD4+ Τ-κύτταρα, ότι το MPA μετατοπίζει τις μεταγραφικές δραστηριότητες στα λεμφοκύτταρα από μια αυξητική κατάσταση σε καταβολικές διεργασίες σχετικές με το μεταβολισμό και την επιβίωση οδηγώντας σε μια ανενεργή κατάσταση των Τ-κυττάρων, όπου τα κύτταρα καθίστανται μη ανταποκρινόμενα στο συγκεκριμένο αντιγόνο τους.

Απορρόφηση

Μετά την από στόματος χορήγηση, η μυκοφαινολάτη μοφετίλ υφίσταται ταχεία και εκτεταμένη απορρόφηση και πλήρη μεταβολισμό πριν εισέλθει στη συστηματική κυκλοφορία σε ενεργό μεταβολίτη, το ΜPA. Όπως αποδεικνύεται από την καταστολή της οξείας απόρριψης μετά από μεταμόσχευση νεφρού, η ανοσοκατασταλτική δράση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ σχετίζεται με τη συγκέντρωση του ΜΡΑ. H μέση βιοδιαθεσιμότητα της από στόματος χορηγούμενης μυκοφαινολάτης μοφετίλ, σύμφωνα με την AUC του MPA, είναι 94% σε σχέση με την ενδοφλέβια χορηγούμενη μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Η τροφή δεν είχε καμία επίδραση στο βαθμό απορρόφησης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ (AUC του ΜΡΑ) που χορηγήθηκε σε δόσεις των 1,5 g δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε νεφρική μεταμόσχευση. Ωστόσο, το Cmax του ΜΡΑ μειώθηκε κατά 40% παρουσία τροφής. Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ δεν είναι συστηματικώς μετρήσιμη στο πλάσμα, μετά την από στόματος χορήγηση.

Κατανομή

Ως αποτέλεσμα της εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας, παρατηρούνται συνήθως δευτερογενείς αυξήσεις της συγκέντρωσης του MPA στο πλάσμα σε περίπου 6 - 12 ώρες μετά τη δόση. Μία μείωση της AUC του MPA της τάξης του 40% περίπου, σχετίζεται με τη συγχορήγηση χολεστυραμίνης (4 g τρεις φορές την ημέρα), γεγονός που υποδεικνύει ότι υπάρχει ένα σημαντικό ποσό εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας. Σε κλινικώς σχετικές συγκεντρώσεις, το MPA δεσμεύεται σε ποσοστό 97% με τη λευκωματίνη του πλάσματος. Κατά την πρώιμη περίοδο μετά τη μεταμόσχευση (< 40 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση), οι ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε νεφρική, καρδιακή και ηπατική μεταμόσχευση, είχαν μέσες τιμές των AUCs του ΜΡΑ περίπου 30% χαμηλότερες και της Cmax περίπου 40% χαμηλότερες συγκριτικά με την όψιμη μετά τη μεταμόσχευση περίοδο (3 - 6 μήνες μετά τη μεταμόσχευση).

Βιομετασχηματισμός

Το MPA μεταβολίζεται κυρίως από τη γλυκουρονική τρανσφεράση (ισομορφή UGT1A9) προς σχηματισμό ανενεργού φαινολικού γλυκουρονιδίου του MPA (MPAG). In vivo, το MPAG μετατρέπεται πίσω σε ελεύθερο MPA μέσω της εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας. Σχηματίζεται, επίσης, έλασσον ακυλο-γλουκουρονίδιο (AcMPAG). Το AcMPAG είναι φαρμακολογικά ενεργό και πιθανολογείται ότι η μυκοφαινολάτη μοφετίλ ευθύνεται για ορισμένες από τις ανεπιθύμητες ενέργειες (διάρροια, λευκοπενία).

Αποβολή

Μια αμελητέα ποσότητα ουσίας αποβάλλεται ως ΜΡΑ (< 1% της δόσης) στα ούρα. Η από στόματος χορήγηση ραδιοσεσημασμένης μυκοφαινολάτης μοφετίλ έχει ως αποτέλεσμα την πλήρη ανάκτηση της χορηγηθείσας δόσης. Το 93% της χορηγηθείσας δόσης ανακτήθηκε στα ούρα και το 6% στα κόπρανα. Το μεγαλύτερο μέρος (περίπου 87%) της χορηγηθείσας δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως MPAG. Σε κλινικώς απαντώμενες συγκεντρώσεις, τα MPA και MPAG δεν απομακρύνονται με αιμοδιύλιση. Ωστόσο, σε υψηλές συγκεντρώσεις MPAG στο πλάσμα (> 100 μg/ml), απομακρύνονται μικρές ποσότητες MPAG. Παρεμβαλλόμενες στην εντεροηπατική επανακυκλοφορία του φαρμάκου, οι ουσίες που δεσμεύουν το χολικό οξύ, όπως είναι η χολεστυραμίνη, μειώνουν την AUC του MPA (βλ. Υπερδοσολογία). Η κατανομή του ΜΡΑ εξαρτάται από διάφορους μεταφορείς. Τα πολυπεπτίδια μεταφοράς οργανικού ανιόντος (ΟΑΤΡ) και η σχετιζόμενη με την αντίσταση σε πολλά φάρμακα πρωτεΐνη 2 (MRP2) εμπλέκονται στη διάθεση του ΜΡΑ. Οι ισομορφές OATP και η πρωτεΐνη αντίστασης καρκίνου του μαστού (BCRP) είναι μεταφορείς που σχετίζονται με τη χολική απέκκριση των γλυκουρονιδίων. Η πρωτεΐνη αντίστασης πολλαπλών φαρμάκων (MDR1) είναι, επίσης, σε θέση να μεταφέρει MPA, αλλά η συμβολή της φαίνεται να περιορίζεται στη διαδικασία απορρόφησης. Στο νεφρό, το ΜΡΑ και οι μεταβολίτες του δυνητικά αλληλεπιδρούν με νεφρικούς μεταφορείς οργανικών ανιόντων. Η εντεροηπατική επανακυκλοφορία παρεμποδίζει τον ακριβή προσδιορισμό των παραμέτρων διάθεσης του MPA. Μπούν να υποδειχθούν μόνο φαινόμενες τιμές. Σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς με αυτοάνοση νόσο, παρατηρήθηκαν κατά προσέγγιση τιμές κάθαρσης 10,6 L/h και 8,27 L/h αντίστοιχα και τιμές ημιζωής 17 ώρες. Σε ασθενείς με μεταμόσχευση, οι μέσες τιμές κάθαρσης ήταν υψηλότερες (εύρος 11,9-34,9 L/h) και οι μέσες τιμές ημιζωής μικρότερες (5-11 ώρες) με μικρή διαφορά μεταξύ ασθενών που είχαν υποβληθεί σε νεφρική, ηπατική ή καρδιακή μεταμόσχευση. Σε μεμονωμένους ασθενείς, αυτές οι παράμετροι αποβολής ποικίλουν ανάλογα με τον τύπο της συγχορήγησης με άλλα ανοσοκατασταλτικά, το χρόνο μετά τη μεταμόσχευση, τη συγκέντρωση αλβουμίνης στο πλάσμα και τη νεφρική λειτουργία. Αυτοί οι παράγοντες εξηγούν γιατί παρατηρείται μειωμένη έκθεση στη μυκοφαινολάτη όταν η μυκοφαινολάτη μοφετίλ συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη (βλ. Αλληλεπιδράσεις) και γιατί οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα τείνουν να αυξάνονται με την πάροδο του χρόνου σε σύγκριση με αυτό που παρατηρείται αμέσως μετά τη μεταμόσχευση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία Σε μελέτη εφάπαξ δόσης (6 άτομα ανά ομάδα), η μέση τιμή της AUC του MPA στο πλάσμα που παρατηρήθηκε σε άτομα με σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης < 25 ml/min/1,73 m2) ήταν 28-75% υψηλότερη σε σχέση με τις μέσες τιμές που παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά υγιή άτομα ή σε άτομα με μικρότερου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία. Η μέση τιμή της AUC του ΜPAG κατά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης ήταν 3-6 φορές υψηλότερη σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, απ’ ό,τι σε άτομα με ήπια νεφρική δυσλειτουργία ή σε φυσιολογικά υγιή άτομα, σύμφωνα με τη γνωστή νεφρική απέκκριση του MPAG. Πολλαπλές δόσεις της μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε ασθενείς με σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία δεν έχουν μελετηθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για ασθενείς με σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς ή ήπατος.

Επιβραδυμένη λειτουργία του νεφρικού μοσχεύματος Σε ασθενείς με επιβραδυμένη λειτουργία του νεφρικού μοσχεύματος μετά τη μεταμόσχευση, η μέση τιμή της AUC0-12 ώρες του MPA ήταν συγκρίσιμη με αυτή που παρατηρήθηκε σε ασθενείς μετά τη μεταμόσχευση χωρίς επιβραδυμένη λειτουργία μοσχεύματος. Η μέση τιμή της AUC0-12 ώρες του MPAG στο πλάσμα ήταν 2-3 φορές υψηλότερη απ’ ό,τι σε μεταμοσχευμένους ασθενείς χωρίς επιβραδυμένη λειτουργία μοσχεύματος. Σε ασθενείς με επιβραδυμένη λειτουργία νεφρικού μοσχεύματος υπάρχει περίπτωση να παρουσιαστεί παροδική αύξηση του ελεύθερου κλάσματος και της συγκέντρωσης του MPA στο πλάσμα. Τροποποίηση της δόσης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ δεν φαίνεται να είναι απαραίτητη.

Ηπατική δυσλειτουργία Σε εθελοντές με αλκοολική κίρρωση, οι ηπατικές διαδικασίες γλυκουρονικής σύζευξης του MPA παρέμειναν σχετικά ανεπηρέαστες από την παρεγχυματική ηπατική νόσο. Οι επιδράσεις της ηπατικής νόσου στις διαδικασίες αυτές πιθανώς εξαρτώνται από τη συγκεκριμένη νόσο. Η ηπατική νόσος που προξενεί κυρίως χολική βλάβη, όπως η πρωτοπαθής χολική κίρρωση, μπορεί να επιδείξει διαφορετική επίδραση.

Παιδιατρικός πληθυσμός Σε 33 παιδιατρικούς λήπτες νεφρικού αλλομοσχεύματος διαπιστώθηκε ότι η δόση που προβλεπόταν να παρέχει MPA AUC0-12ώρες πλησιέστερα στο στόχο έκθεσης των 27,2 h⋅mg/l, ήταν 600 mg/m2 και ότι οι δόσεις που υπολογίστηκαν με βάση την εκτιμώμενη BSA μείωσαν τη μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων (συντελεστής διακύμανσης, (CV)), κατά περίπου 10%. Επομένως, προτιμάται η δοσολογία με βάση το BSA παρά η δοσολογία με βάση το σωματικό βάρος. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι αξιολογήθηκαν σε 55 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 1 έως 18 ετών) που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού και στους οποίους χορηγούνταν από στόματος 600 mg/m2 έως 1 g/m2 μυκοφαινολάτης μοφετίλ δύο φορές την ημέμα. Με τη δόση αυτή επιτεύχθηκαν τιμές AUC του MPA παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού και λάμβαναν μυκοφαινολάτη μοφετίλ δόσης 1g δύο φορές την ημέρα κατά την πρώιμη και την όψιμη περίοδο μετά τη μεταμόσχευση σύμφωνα με τον Πίνακα 3 παρακάτω. Οι τιμές AUC του MPA στις παιδιατρικές ηλικιακές ομάδες, ήταν παρόμοιες στην πρώιμη και την όψιμη περίοδο μετά τη μεταμόσχευση. Για παιδιατρικούς λήπτες ηπατικού μοσχεύματος, μία ανοιχτή μελέτη της ασφάλειας, της ανεκτικότητας και της φαρμακοκινητικής της από του στόματος μυκοφαινολάτης μοφετίλ, περιελάμβανε 7 αξιολογήσιμους ασθενείς σε ταυτόχρονη θεραπεία με κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή. Υπολογίστηκε η δόση που προβλεπόταν να επιτύχει έκθεση 58 h⋅mg/l στη σταθερή περίοδο μετά τη μεταμόσχευση. Η μέση ± SD AUC0-12 (προσαρμοσμένη σε δόση 600 mg/m2) ήταν 47.0±21.8 h⋅mg/l, η προσαρμοσμένη Cmax ήταν 14.5±4.21 mg/l με διάμεσο χρόνο έως τη μέγιστη συγκέντρωση των 0,75 ωρών. Για να επιτευχθεί ο στόχος AUC0-12 των 58 h⋅mg/l στην όψιμη περίοδο μετά τη μεταμόσχευση, μία δόση εντός της σειράς 740-806 mg/m2 BID θα χρειαζόταν επομένως στον πληθυσμό της μελέτης. Σύγκριση των κανονικοποιημένων ως προς τη δόση (έως 600 mg/m2) τιμών MPA της AUC σε 12 παιδιατρικούς ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού ηλικίας κάτω των 6 ετών στους 9 μήνες μετά τη μεταμόσχευση με αυτές τις τιμές σε 7 παιδιατρικούς ασθενείς με μεταμόσχευση ήπατος [διάμεση ηλικία 17 μήνες (εύρος: 10-60 μήνες κατά την εγγραφή)] στους 6 μήνες και μετά από τη μεταμόσχευση αποκάλυψε ότι στην ίδια δόση, οι τιμές της AUC ήταν κατά μέσο όρο 23% χαμηλότερες στους παιδιατρικούς ηπατικούς ασθενείς σε σύγκριση με τους παιδιατρικούς νεφρικούς ασθενείς. Αυτό είναι σύμφωνο με την ανάγκη για υψηλότερη δόση σε ενήλικες ασθενείς με μεταμόσχευση ήπατος σε σύγκριση με ενήλικες ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού για την επίτευξη της ίδιας έκθεσης. Σε ενήλικες μεταμοσχευμένους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε ή ίδια δόση μυκοφαινολάτης μοφετίλ, υπάρχει παρόμοια έκθεση σε MPA μεταξύ ασθενών με μεταμόσχευση νεφρού και μεταμόσχευση καρδιάς. Σύμφωνα με την καθιερωμένη ομοιότητα στην έκθεση σε ΜΡΑ μεταξύ παιδιατρικών μεταμοσχευμένων νεφρού και ενηλίκων ασθενών με μεταμόσχευση νεφρού στις αντίστοιχες εγκεκριμένες δόσεις τους, τα υπάρχοντα δεδομένα επιτρέπουν να συναχθεί το συμπέρασμα ότι η έκθεση σε ΜΡΑ στη συνιστώμενη δόση θα είναι παρόμοια σε παιδιατρικούς ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς και σε ενήλικες ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς.

Ηλικιωμένοι Η φαρμακοκινητική της μυκοφαινολάτης μοφετίλ και των μεταβολιτών της δε βρέθηκε να μεταβάλλεται στους ηλικιωμένους ασθενείς (≥65 ετών) όταν συγκρίθηκε με νεότερων ασθενών που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση.

Ασθενείς που λαμβάνουν από στόματος αντισυλληπτικά Μια μελέτη επί της συγχορήγησης μυκοφαινολάτης μοφετίλ (1 g δύο φορές την ημέρα) και συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών που περιέχουν αιθινυλοιστραδιόλη (0,02 mg έως 0,04 mg) και λεβονοργεστρέλη (0,05 mg έως 0,20 mg), δεσογεστρέλη (0,15 mg) ή γεστοδένη (0,05 mg έως 0,10 mg), η οποία διεξήχθη σε 18 μη υποβληθείσες σε μεταμόσχευση γυναίκες (που δεν λάμβαναν άλλα ανοσοκατασταλτικά) για 3 συνεχόμενους εμμηνορρυσιακούς κύκλους, δεν έδειξε κλινικώς σημαντική επίδραση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ στην κατασταλτική επί της ωορρηξίας δράση των από στόματος αντισυλληπτικών. Τα επίπενα των LH, FSH και της προγεστερόνης στον ορό δεν επηρεάστηκαν σημαντικά. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες των από στόματος αντισυλληπτικών δεν επηρεάστηκαν σε κλινικά σημαντικό βαθμό από τη συγχορήγηση μυκοφαινολάτης μοφετίλ (βλ. επίσης Αλληλεπιδράσεις).

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L04AA06. ### Μηχανισμός δράσης Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ είναι ο 2-μορφολινοαιθυλικός εστέρας του MPA. Το MPA είναι ένας εκλεκτικός, μη ανταγωνιστικός και αναστρέψιμος αναστολέας της…

Απορρόφηση Μετά την από στόματος χορήγηση, η μυκοφαινολάτη μοφετίλ υφίσταται ταχεία και εκτεταμένη απορρόφηση και πλήρη μεταβολισμό πριν εισέλθει στη συστηματική κυκλοφορία σε ενεργό μεταβολίτη, το ΜPA. Όπως αποδεικνύεται από την καταστολή της οξείας…