NEXOBRID(νεξομπρηδ)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Σκευάσματα για τη θεραπεία πληγών και ελκών, πρωτεολυτικά ένζυμα, κωδικός ATC: D03BA03.

Μηχανισμός δράσης

Το μίγμα των ενζύμων σε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν διαλύει την εσχάρα των τραυμάτων εγκαύματος. Τα ειδικά συστατικά που είναι υπεύθυνα για τη δράση αυτή δεν έχουν αναγνωριστεί. Το κύριο συστατικό είναι βρομελίνη από μίσχο.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Κατά τη διάρκεια της κλινικής ανάπτυξης, ένα σύνολο 536 ασθενών υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το πυκνό διάλυμα πρωτεολυτικών ενζύμων εμπλουτισμένων σε βρομελίνη.

Μελέτη DETECT (MW2010) - (Φάσης 3b) Αυτή ήταν μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, τυφλοποιημένη ως προς τους αξιολογητές, τριών σκελών μελέτη για τη σύγκριση της θεραπείας με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, με το καθιερωμένο πρότυπο φροντίδας (SOC) και με τη γέλη-φορέα, σε ενήλικες συμμετέχοντες με βαθύ μερικού πάχους (DPT) ή/και πλήρους πάχους (FT) θερμικά εγκαύματα. Το SOC περιλάμβανε χειρουργικές και μη χειρουργικές μεθόδους για την αφαίρεση της εσχάρας κατά τη διακριτική ευχέρεια των ερευνητών. Οι συμμετέχοντες στα σκέλη του φαρμακευτικού προϊόντος και της γέλης-φορέα στους οποίους παρέμεινε εσχάρα μετά την περίοδο τοπικής θεραπείας υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το SOC. Συνολικά 175 συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 3:3:1 (αυτό το φαρμακευτικό προϊόν: SOC: γέλη-φορέας) και 169 συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε θεραπεία. Η μέση ηλικία ήταν τα 41 έτη, το 70% των συμμετεχόντων ήταν άνδρες και το 30% ήταν γυναίκες. Δεκαέξι ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών (9,1%) συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη. Επτά (7) (9,3%) ασθενείς στο σκέλος του φαρμακευτικού προϊόντος, 5 (6,7%) ασθενείς στο σκέλος του SOC και 4 (16%) ασθενείς στο σκέλος της γέλης-φορέα. Οι ασθενείς είχαν ένα ή περισσότερα τραύματα-στόχους (TW) που έπρεπε να υποβληθούν σε θεραπεία για αφαίρεση εσχάρας. Το μέσο ποσοστό ΕΣ όλων των TW ανά συμμετέχοντα ήταν 6,1%. Η πλειονότητα των συμμετεχόντων (82%) είχε ένα ή δύο TW. Το κύριο τελικό σημείο ήταν η επίπτωση της πλήρους (>95%) αφαίρεσης της εσχάρας σε σύγκριση με τη γέλη-φορέα. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλάμβαναν τον χρόνο μέχρι την πλήρη αφαίρεση της εσχάρας, την επίπτωση της χειρουργικής εκτομής και τη σχετική με την αφαίρεση του νεκρωμένου ιστού απώλεια αίματος σε σύγκριση με το SOC. Ο χρόνος μέχρι την ολοκλήρωση του κλεισίματος του τραύματος, η μακροχρόνια καλαισθησία και οι μετρήσεις λειτουργικότητας με βάση την Τροποποιημένη Κλίμακα Ουλών Βανκούβερ (MVSS) μετά την περίοδο παρακολούθησης 12 μηνών αναλύθηκαν ως τελικά σημεία ασφάλειας.

Σε σύγκριση με το SOC, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν οδήγησε σε σημαντικές μειώσεις στην επίπτωση της χειρουργικής αφαίρεσης εσχάρας (κατ’ εφαπτομένη/ελάσσων/απόσπαση/Versajet ή/και εκτομή με δερμοαπόξεση), στον χρόνο μέχρι την πλήρη αφαίρεση της εσχάρας και στην πραγματική απώλεια αίματος που σχετίζεται με την αφαίρεση εσχάρας, όπως φαίνεται παρακάτω. Παρόμοια αποτελεσματικότητα της αφαίρεσης εσχάρας παρατηρήθηκε και στον ηλικιωμένο πληθυσμό.

Μακροχρόνια δεδομένα (12 και 24 μήνες μετά το κλείσιμο του τραύματος) Η δοκιμή Φάσης 3 (DETECT) περιλάμβανε μακροχρόνια παρακολούθηση για την αξιολόγηση της καλαισθησίας και της λειτουργικότητας στις επισκέψεις παρακολούθησης 12 και 24 μηνών. Στους 12 μήνες, η αξιολόγηση των ουλών με τη χρήση της Τροποποιημένης Βαθμολογίας Ουλών Βανκούβερ (MVSS) κατέδειξε συγκρίσιμες εκβάσεις μεταξύ αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος, του SOC και της γέλης-φορέα, με μέσες βαθμολογίες 3,70, 5,08 και 5,63, αντίστοιχα. Στους 24 μήνες, οι μέσες βαθμολογίες MVSS ήταν 3,04, 3,30 και 2,93 αντίστοιχα. Οι στατιστικές αναλύσεις έδειξαν μη κατωτερότητα (προκαθορισμένο περιθώριο ΝΙ [μη κατωτερότητας] 1,9 μονάδων) της θεραπείας με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν σε σύγκριση με το SOC και έδειξαν ότι η θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν έχει καμία κλινικά σημαντική επιβλαβή επίδραση στην καλαισθησία και τη λειτουργικότητα των ουλών εγκαύματος σε σύγκριση με τη θεραπεία με SOC 24 μήνες μετά το κλείσιμο του τραύματος. Οι μετρήσεις λειτουργικότητας και ποιότητας ζωής (QOL) στους 12 και 24 μήνες ήταν παρόμοιες σε όλες τις ομάδες θεραπείας. Οι μέσες βαθμολογίες της Κλίμακας Λειτουργικότητας Κάτω Άκρων (LEFS), οι μέσες βαθμολογίες QuickDASH, οι αξιολογήσεις του εύρους κίνησης (ROM) καθώς και η μακροχρόνια QOL, όπως μετρήθηκε με την EQ-5D VAS (οπτική αναλογική κλίμακα) και την Ειδική Κλίμακα Υγείας στην Εγκαυματική Νόσο - Σύντομη μορφή (BSHS-B), ήταν παρόμοιες μεταξύ των σκελών θεραπείας.

Καρδιακή ασφάλεια Σε μια υπομελέτη καρδιακής ασφάλειας, τα ΗΚΓ έως και 150 ασθενών χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση των πιθανών επιδράσεων αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος στις παραμέτρους του ΗΚΓ. Η μελέτη δεν έδειξε σαφή επίδραση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος στον καρδιακό ρυθμό, το διάστημα PR, τη διάρκεια QRS (καρδιακή αποπόλωση) και την καρδιακή επαναπόλωση (QTc). Δεν υπήρξαν νέες κλινικά σχετικές μορφολογικές αλλαγές στο ΗΚΓ που να καταδεικνύουν σήμα ανησυχίας.

Μελέτη MW2004 (Φάση 3) Αυτή ήταν μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, πολυεθνική, ανοικτής επισήμανσης (open-label), επιβεβαιωτική μελέτη φάσης 3 που αξιολόγησε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν σε σύγκριση με το SOC σε νοσηλευόμενους ασθενείς με βαθιά θερμικά εγκαύματα μερικού ή/και πλήρους πάχους στο 5 έως 30% της ΟΕΣ, αλλά με συνολικά τραύματα εγκαύματος όχι πάνω από 30% ΟΕΣ. Η μέση επιφάνεια TW που υποβλήθηκε σε θεραπεία σε% της ΟΕΣ ήταν 5,1±3,5 για αυτό το φαρμακευτικό προϊόν και 5,2±3,4 για το SOC. Το ηλικιακό εύρος στην ομάδα που υποβλήθηκε σε θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν ήταν 4,4 έως 55,7 έτη. Το ηλικιακό εύρος στην ομάδα του SOC ήταν 5,1 έως 55,7 έτη. Τα συν-κύρια τελικά σημεία για την ανάλυση αποτελεσματικότητας ήταν:

• το ποσοστό βαθιών τραυμάτων μερικού πάχους που απαιτούσαν αφαίρεση με εκτομή ή δερμοαπόξεση, καθώς και
• το ποσοστό βαθιών τραυμάτων μερικού πάχους όπου χρησιμοποιήθηκε αυτομόσχευμα. Το δεύτερο συν-κύριο τελικό σημείο μπορεί να αξιολογηθεί μόνο για βαθιά τραύματα μερικού πάχους χωρίς περιοχές πλήρους πάχους, καθώς τα εγκαύματα πλήρους πάχους πάντοτε απαιτούν μόσχευμα. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας που προέκυψαν από αυτήν τη μελέτη για όλες τις ηλικιακές ομάδες σε συνδυασμό, καθώς και από μια ανάλυση υποομάδων για παιδιά και εφήβους, συνοψίζονται παρακάτω.

1 Μετρημένο κατά την πρώτη συνεδρία, εάν υπήρξαν περισσότερες από μία χειρουργικές συνεδρίες. 2 Όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς για τους οποίους ήταν διαθέσιμα δεδομένα για το πλήρες κλείσιμο των τραυμάτων.

• Το τελικό σημείο μπορεί να αξιολογηθεί μόνο για βαθιά τραύματα μερικού πάχους χωρίς περιοχές πλήρους πάχους, καθώς τα εγκαύματα πλήρους πάχους πάντοτε απαιτούν μόσχευμα. ** Έντυπο ενημερωμένης συγκατάθεσης

Μακροχρόνια δεδομένα Ο μακροχρόνιος σχηματισμός ουλών και η ποιότητα ζωής σε ενήλικες και παιδιά που συμμετείχαν στη μελέτη MW2004 αξιολογήθηκαν σε μια μη παρεμβατική, τυφλοποιημένη ως προς τους αξιολογητές μελέτη επέκτασης της MW2004. Ο ενταγμένος πληθυσμός 89 συμμετεχόντων, συμπεριλαμβανομένων 72 ενηλίκων και 17 παιδιατρικών συμμετεχόντων (<18 ετών) ήταν αντιπροσωπευτικός του πληθυσμού της μελέτης MW2004. Η αξιολόγηση των ουλών στα 2-5 έτη με τη χρήση της βαθμολογίας MVSS κατέδειξε συγκρίσιμες εκβάσεις μεταξύ των ομάδων μελέτης με μέση ολική συνολική βαθμολογία 3,12 έναντι 3,38 για το φαρμακευτικό προϊόν έναντι του SOC, αντίστοιχα (p=0,88). Η QOL αξιολογήθηκε στους ενήλικες με τη χρήση του ερωτηματολογίου SF-36. Οι μέσες βαθμολογίες για τις διάφορες παραμέτρους ήταν παρόμοιες και στις δύο ομάδες. Η συνολική βαθμολογία της σωματικής συνιστώσας (51,1 έναντι 51,3, αντίστοιχα) και η συνολική βαθμολογία της ψυχικής συνιστώσας (51,8 έναντι 49,1, αντίστοιχα) ήταν συγκρίσιμες μεταξύ και των δύο ομάδων.

Παιδιατρική μελέτη MW2012 (CIDS) Αυτή η μελέτη είναι μια τυχαιοποιημένη (1:1), ανοικτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με το SOC, παράλληλων ομάδων μελέτη σε 145 νοσηλευόμενους συμμετέχοντες (ηλικίας 0-18 ετών) με βαθύ μερικού πάχους ή πλήρους πάχους θερμικά εγκαύματα που επηρεάζουν 1% έως 30% της ολικής επιφάνειας σώματος (μέση περιοχή TW: 5,57% ΟΕΣ). Οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν σε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν (2 g κόνεως σε 20 g γέλης ανά 180 cm2 για 4 ώρες) ή στο SOC (χειρουργικές ή/και μη χειρουργικές διαδικασίες αφαίρεσης εσχάρας). Υπήρχαν τρία συν-κύρια τελικά σημεία: ο διάμεσος χρόνος μέχρι την πλήρη αφαίρεση της εσχάρας, το% της περιοχής του τραύματος που υποβλήθηκε σε χειρουργική εκτομή και η καλαισθησία και η λειτουργικότητα του δέρματος 12 μήνες μετά το κλείσιμο του τραύματος (βαθμολογία Τροποποιημένης Κλίμακας Ουλών Βανκούβερ). Τα δημογραφικά στοιχεία και τα κύρια αποτελέσματα παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα. Συνολικά 145 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και συμπεριλήφθηκαν στο πλήρες σύνολο ανάλυσης (FAS): 72 στο σκέλος του φαρμακευτικού προϊόντος και 73 στο σκέλος του SOC. Από αυτούς, 139 (95,9%) ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία και συμπεριλήφθηκαν στο σύνολο ανάλυσης ασφάλειας (SAS): 69 (95,8%) στο σκέλος του φαρμακευτικού προϊόντος και 70 (95,9%) στο σκέλος θεραπείας με το SOC. Η ηλικιακή κατανομή ήταν η εξής (φαρμακευτικό προϊόν έναντι SOC): 0-11 μηνών 4 έναντι 4, 12-23 μηνών 19 έναντι 18, 24 μηνών-3 ετών: 15 έναντι 15, 4-11 ετών 25 έναντι 25 και 12-18 ετών: 9 έναντι 11. Συνολικά, η ηλικία, η εθνικότητα, το ύψος, το βάρος και ο δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ) των ασθενών ήταν παρόμοια μεταξύ των σκελών θεραπείας. Σε επίπεδο ασθενούς, το μέσο% ΟΕΣ των TW ήταν 5,85% για τους ασθενείς στο σκέλος του φαρμακευτικού προϊόντος έναντι 5,30% στο σκέλος του SOC.

Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας: Σε σύγκριση με το SOC, η θεραπεία με το φαρμακευτικό προϊόν είχε ως αποτέλεσμα σημαντικά λιγότερο διάμεσο χρόνο μέχρι την πλήρη αφαίρεση της εσχάρας, σημαντικά μικρότερο μέσο ποσοστό περιοχής τραύματος που υποβλήθηκε σε αφαίρεση εσχάρας με χειρουργική εκτομή. Οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν υποβλήθηκαν σε λιγότερες χειρουργικές εκτομές σε σύγκριση με το SOC (βλ. πίνακα).

Μακροχρόνια αποτελέσματα (12 μήνες) Όσον αφορά την καλαισθησία και τη λειτουργικότητα που αξιολογήθηκαν στους 12 μήνες, όπως μετρήθηκαν με βάση την κλίμακα MVSS, καταδείχτηκε η μη κατωτερότητα της θεραπείας με το φαρμακευτικό προϊόν σε σύγκριση με το SOC (τιμή p <0,0001), χρησιμοποιώντας περιθώριο μη κατωτερότητας 1,9.

*Σε μια ανάλυση υποομάδων με βάση την ηλικιακή ομάδα, η ανωτερότητα αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε σχέση με το SOC καταδείχτηκε σταθερά σε κάθε ηλικιακή ομάδα. Η μέση μεταβολή της αιμοσφαιρίνης μετά τις διαδικασίες αφαίρεσης της εσχάρας τόσο σε επίπεδο ασθενούς όσο και σε επίπεδο διαδικασίας ήταν χαμηλότερη για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το φαρμακευτικό προϊόν σε σύγκριση με το SOC.

Χρόνος μέχρι την επίτευξη πλήρους κλεισίματος του τραύματος Ο χρόνος μέχρι την επίτευξη πλήρους (>95%) κλεισίματος του τραύματος σε επίπεδο TW ήταν συγκρίσιμος μεταξύ των σκελών αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος και του SOC. Στον συγκεντρωτικό ενήλικο πληθυσμό, ο διάμεσος χρόνος που εκτιμήθηκε με τη μέθοδο Kaplan-Meier μέχρι το πλήρες κλείσιμο του τραύματος (ομαδοποιημένα δεδομένα TW σε έναν ασθενή), ήταν (αυτό το φαρμακευτικό προϊόν [N=280] έναντι του SOC [N=179]): 32 (95% ΔΕ: 29,0-34,0) ημέρες έναντι 28 (95% ΔΕ: 24,0-29,0) ημερών, αντίστοιχα. Στον συγκεντρωτικό παιδιατρικό πληθυσμό, ο χρόνος μέχρι την επίτευξη πλήρους (>95%) κλεισίματος του τραύματος σε επίπεδο TW ήταν συγκρίσιμο στα σκέλη θεραπείας με το φαρμακευτικό προϊόν και το SOC. Ο διάμεσος χρόνος που εκτιμήθηκε με τη μέθοδο Kaplan-Meier ήταν (αυτό το φαρμακευτικό προϊόν [N=89] έναντι του SOC [N=86]): 31 (95% ΔΕ: 27,0-36,0) ημέρες έναντι 31 (95% ΔΕ: 24,0-37,0) ημερών, αντίστοιχα. Τα αποτελέσματα και από τους δύο πληθυσμούς υποστηρίζουν τη μη κατωτερότητα του φαρμακευτικού προϊόντος σε σύγκριση με το SOC με βάση ένα περιθώριο μη κατωτερότητας 7 ημερών.

Ενήλικος πληθυσμός

Απορρόφηση Διερευνητικές φαρμακοκινητικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν σε ένα υποσύνολο ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν και συμμετείχαν στη μελέτη MW2010 (DETECT). Παρατηρήθηκαν ενδείξεις συστηματικής έκθεσης στον ορό σε όλους τους ασθενείς μετά την τοπική χορήγηση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος. Γενικά, φαίνεται να απορροφάται γρήγορα, με διάμεση τιμή Tmax 4,0 ώρες (διάρκεια εφαρμογής της θεραπείας). Η έκθεση στο φαρμακευτικό προϊόν παρατηρήθηκε με ποσοτικοποιήσιμες συγκεντρώσεις στον ορό έως και 48 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Τα αποτελέσματα έκθεσης από τη μελέτη MW2010 παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα. Δεν είχαν όλοι οι ασθενείς τιμές πέραν των 4 ωρών, οπότε οι τιμές AUClast για ορισμένους ασθενείς καλύπτουν μόνο 4 ώρες έκθεσης έναντι 48 ωρών έκθεσης για άλλους ασθενείς. Υπήρξε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ των τιμών Cmax και AUC0-4 στον ορό έναντι της δόσης ή της%ΟΕΣ, γεγονός που υποδηλώνει μια εξαρτώμενη από τη δόση/επιφάνεια θεραπείας αύξηση της έκθεσης. Το βάθος του τραύματος που υποβλήθηκε σε θεραπεία έχει ασήμαντο αντίκτυπο στη συστηματική έκθεση.

*Οι τιμές αναφέρονται ως Μέση τιμή ± SD, με εξαίρεση την τιμή Tmax, η οποία αναφέρεται ως διάμεση τιμή (Ελάχ.-Μέγ.). AUClast=περιοχή κάτω από την καμπύλη μέχρι το τελευταίο μετρήσιμο χρονικό σημείο, AUC0-4=περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου από τον χρόνο μηδέν έως τον χρόνο 4h, Cmax=μέγιστη παρατηρούμενη συγκέντρωση, Tmax=χρόνος κατά τον οποίο παρατηρήθηκε η μέγιστη συγκέντρωση

Κατανομή Σύμφωνα με μια αναφορά από τη βιβλιογραφία, στο πλάσμα, περίπου το 50% της βρομελίνης συνδέεται στις αντιπρωτεϊνάσες του ανθρώπινου πλάσματος α2-μακροσφαιρίνη και α1-αντιχυμοθρυψίνη.

Αποβολή Οι μέσες τιμές ημίσειας ζωής αποβολής κυμαίνονταν μεταξύ 12 και 17 ωρών, υποστηρίζοντας τη μειωμένη παρουσία στον ορό 72 ώρες μετά τη θεραπεία. Κατά την αξιολόγηση, η πλειονότητα των ασθενών δεν είχε ποσοτικοποιήσιμες συγκεντρώσεις μετά από 72 ώρες.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Διερευνητικές φαρμακοκινητικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν σε μια ΦΚ υπομελέτη της μελέτης MW2012 (CIDS). Οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν στη συγκέντρωση του φαρμακευτικού προϊόντος στον ορό έναντι των χρονικών δεδομένων. ΦΚ δείγματα αίματος συλλέχθηκαν από 16 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το φαρμακευτικό προϊόν. Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με μία μόνο εφαρμογή. Παρατηρήθηκαν ενδείξεις συστηματικής έκθεσης στον ορό και στους 16 ασθενείς για τους οποίους υπήρχαν διαθέσιμα ΦΚ δείγματα. Οι συγκεντρώσεις αυξήθηκαν σχετικά γρήγορα, με διάμεσες τιμές Tmax μεταξύ 2 έως 4 ώρες, που αντιστοιχεί στην περίοδο τοπικής χορήγησης. Η συστηματική έκθεση στο φαρμακευτικό προϊόν συσχετίστηκε με τη δόση που εφαρμόστηκε τοπικά. Τα αποτελέσματα έκθεσης παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα.

*Δέκα συμμετέχοντες συμπεριλήφθηκαν στις κύριες ΦΚ αναλύσεις.

Αποβολή Η πλειονότητα των ασθενών δεν είχε ποσοτικοποιήσιμες συγκεντρώσεις του φαρμακευτικού προϊόντος μετά από 48 ώρες, ενώ δεν υπήρχαν ποσοτικοποιήσιμες συγκεντρώσεις σε κανέναν ασθενή στις 72 ώρες.

Ενήλικος πληθυσμός Απορρόφηση Διερευνητικές φαρμακοκινητικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν σε ένα υποσύνολο ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν και συμμετείχαν στη μελέτη MW2010 (DETECT). Παρατηρήθηκαν ενδείξεις…