RIVASTIGMINE/ADELCO

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ψυχοαναληπτικά, αναστολέας χολινεστεράσης Kωδικός ATC: Ν06DΑ03

Μηχανισμός δράσης

Η ριβαστιγμίνη είναι ένας αναστολέας της ακετυλο- και βουτυρυλοχολινεστεράσης καρβαμιδικού τύπου, που πιστεύεται ότι διευκολύνει τη χολινεργική νευροδιαβίβαση επιβραδύνοντας την αποικοδόμηση της ακετυλοχολίνης που απελευθερώνεται από όσους χολινεργικούς νευρώνες διατηρούν τη λειτουργικότητά τους. Έτσι, η ριβαστιγμίνη ενδέχεται να έχει βελτιωτική δράση σε γνωσιακά ελλείμματα χολινεργικής μεσολάβησης στην άνοια που σχετίζεται με τη νόσο Alzheimer. Η ριβαστιγμίνη αλληλεπιδρά με τα ένζυμα-στόχους της σχηματίζοντας σύμπλοκο ομοιοπολικού δεσμού, με αποτέλεσμα την προσωρινή αδρανοποίηση των ενζύμων. Σε νεαρούς υγιείς ανθρώπους, μία από του στόματος δόση 3 mg μειώνει τη δράση της ακετυλοχολινεστεράσης (AChE) στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό κατά περίπου 40% εντός της πρώτης 1,5 ώρας μετά τη χορήγηση. Η δραστικότητα του ενζύμου επανέρχεται στα αρχικά της επίπεδα περίπου 9 ώρες μετά την επίτευξη του μέγιστου ανασταλτικού αποτελέσματος. Σε ασθενείς με νόσο Alzheimer, η αναστολή της AChE στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό από την από του στόματος χορηγούμενη ριβαστιγμίνη ήταν δοσοεξαρτώμενη έως τα 6 mg χορηγούμενα δύο φορές ημερησίως, που είναι και η μέγιστη δόση που έχει δοκιμασθεί. Η αναστολή της δράσης της βουτυρυλοχολινεστεράσης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό 14 ασθενών με νόσο Alzheimer σε αγωγή με από του στόματος ριβαστιγμίνη ήταν παρόμοια με την αναστολή της δράσης της AChE.

Κλινικές μελέτες στην άνοια Alzheimer

Η αποτελεσματικότητα των διαδερμικών εμπλάστρων ριβαστιγμίνης σε ασθενείς με άνοια Alzheimer έχει καταδειχθεί σε μια 24 εβδομάδων διπλή-τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κύρια μελέτη και στη ανοικτής επισήμανσης φάση επέκτασής της και σε μια 48 εβδομάδων διπλής-τυφλής συγκριτική μελέτη.

24 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Οι ασθενείς που έλαβαν μέρος στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη είχαν βαθμολογία MMSE (Εξέταση Ελάχιστης-Νοητικής Κατάστασης) 10-20. Η αποτελεσματικότητα καταδείχθηκε με τη χρήση ανεξάρτητων, για συγκεκριμένους τομείς εργαλείων αξιολόγησης που χρησιμοποιήθηκαν σε περιοδικά διαστήματα στη διάρκεια των 24 εβδομάδων θεραπείας. Στα εργαλεία αυτά συμπεριλαμβάνονται η ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale - Cognitive subscale, μια δοκιμασία μέτρησης της γνωστικής λειτουργίας βάσει της απόδοσης) και η ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study - Clinician’s Global Impression of Change, μια πλήρης συνολική αξιολόγηση του ασθενή από τον ιατρό, όπου λαμβάνονται υπόψη στοιχεία που δίνονται από το άτομο που φροντίζει τον ασθενή) και η ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living, μια αξιολόγηση από το άτομο που φροντίζει τον ασθενή των δραστηριοτήτων της καθημερινής ζωής στις οποίες συμπεριλαμβάνονται η προσωπική υγιεινή, η λήψη τροφής, το ντύσιμο, οι δουλειές του νοικοκυριού όπως τα ψώνια, η διατήρηση της ικανότητας προσανατολισμού στο περιβάλλον, καθώς και η συμμετοχή σε δραστηριότητες που σχετίζονται με την ικανότητα χειρισμού χρημάτων). Τα αποτελέσματα των τριών αυτών εργαλείων αξιολόγησης κατά τις 24 εβδομάδες συνοψίζονται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 2

Πίνακας 3

Όπως υποστηρίζεται από το διαμερισματικό μοντέλο τα διαδερμικά έμπλαστρα 9,5 mg/24 h κατέδειξαν έκθεση παρόμοια με αυτή η οποία παρέχεται από μια από του στόματος χορήγηση 12 mg/ημέρα.

Ελεγχόμενη με δραστικό συγκριτικό φάρμακο μελέτη 48 εβδομάδων Οι ασθενείς που έλαβαν μέρος στη ελεγχόμενη με δραστικό συγκριτικό φάρμακο μελέτη είχαν μια αρχική βαθμολογία MMSE (Εξέταση Ελάχιστης-Νοητικής Κατάστασης) 10-24. Η μελέτη σχεδιάστηκε για να συγκρίνει την αποτελεσματικότητα των διαδερμικών εμπλάστρων 13,3 mg/24 h σε σχέση με τα διαδερμικά έμπλαστρα 9,5 mg/24 h κατά τη διάρκεια μιας 48 εβδομάδων διπλής-τυφλής θεραπευτικής φάσης σε ασθενείς με νόσο Alzheimer που παρουσίασαν λειτουργική και γνωστική έκπτωση μετά από μια αρχική ανοικτής επισήμανσης θεραπευτική φάση 24-48 εβδομάδων ενόσω λάμβαναν δόση συντήρησης με διαδερμικό έμπλαστρο 9,5 mg/24 h. Η λειτουργική έκπτωση εκτιμήθηκε από τον ερευνητή και η γνωστική έκπτωση καθορίστηκε ως μια μείωση της βαθμολογίας MMSE κατά >2 βαθμούς από την προηγούμενη επίσκεψη ή >3 βαθμούς από την έναρξη της θεραπείας. Η αποτελεσματικότητα έχει καταδειχθεί με τη χρήση των ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale - Cognitive subscale, μια δοκιμασία μέτρησης της γνωστικής λειτουργίας βάσει της απόδοσης), και ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study - Instrumental Activities of Daily Living) που αξιολογεί καθοριστικής σημασίας δραστηριότητες οι οποίες συμπεριλαμβάνουν τη διαχείριση χρημάτων, προετοιμασία γεύματος, ψώνια, διατήρηση της ικανότητας προσανατολισμού στο περιβάλλον, ικανότητα παραμονής χωρίς επίβλεψη. Τα αποτελέσματα των δύο αυτών εργαλείων αξιολόγησης κατά τις 48 εβδομάδες, συνοψίζονται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει ριβαστιγμίνη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία της άνοιας Alzheimer (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Απορρόφηση

Η απορρόφηση της ριβαστιγμίνης από τα διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης είναι αργή. Μετά την πρώτη δόση, ανιχνεύσιμες συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρατηρούνται μετά από μια χρονική υστέρηση 0,5-1 ώρας. Η Cmax επιτυγχάνεται μετά από 10-16 ώρες. Μετά την μέγιστη συγκέντρωση, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρουσιάζουν αργή μείωση για το υπόλοιπο των 24 ωρών μετά την εφαρμογή. Με πολλαπλές χορηγήσεις δόσεων (όπως στην σταθεροποιημένη κατάσταση), αφού το προηγούμενο διαδερμικό έμπλαστρο αντικατασταθεί με ένα καινούριο, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα αρχικά μειώνονται για περίπου 40 λεπτά κατά μέσο όρο, μέχρις ότου η απορρόφηση από το καινούριο διαδερμικό έμπλαστρο γίνει πιο γρήγορη από την απέκκριση, και τα επίπεδα πλάσματος αρχίζουν να ανεβαίνουν ξανά, για να φτάσουν μια νέα μέγιστη συγκέντρωση σε περίπου 8 ώρες. Στην σταθεροποιημένη κατάσταση, τα χαμηλότερα επίπεδα είναι περίπου στο 50% των μέγιστων επιπέδων, σε αντίθεση με την από του στόματος χορήγηση, όπου οι συγκεντρώσεις πέφτουν σχεδόν στο μηδέν μεταξύ των δόσεων. Αν και λιγότερο σαφώς από ότι με τις από του στόματος μορφές, η έκθεση στην ριβαστιγμίνη (Cmax και AUC) αυξανόταν υπέρ-αναλογικά με έναν παράγοντα 2,6 και 4,9 στην μετάβαση από 4,6 mg/24 h σε 9,5 mg/24 h και 13,3 mg/24 h αντίστοιχα. Ο δείκτης διακύμανσης (FI), ένα μέτρο της σχετικής διαφοράς μεταξύ των μέγιστων και ελάχιστων συγκεντρώσεων ((Cmax-Cmin)/Cavg), ήταν 0,58 για τα διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης 4,6 mg/24 h, 0,77 για τα διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης 9,5 mg/24 h και 0,72 για τα διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης 13,3 mg/24 h, δείχνοντας έτσι μια πολύ μικρότερη διακύμανση μεταξύ των ελάχιστων και μέγιστων συγκεντρώσεων από ότι στις από του στόματος μορφές (FI = 3,96 (6 mg/ημέρα) και 4,15 (12 mg/ημέρα)). Η δόση ριβαστιγμίνης που απελευθερώνεται από το διαδερμικό έμπλαστρο κατά την διάρκεια 24 ωρών (mg/24 h) δεν μπορεί να εξισωθεί άμεσα με την ποσότητα (mg) της ριβαστιγμίνης που περιέχεται σε ένα καψάκιο αναφορικά με τη συγκέντρωση στο πλάσμα η οποία παράγεται κατά την διάρκεια των 24 ωρών. Η μεταβλητότητα των φαρμακοκινητικών παραμέτρων της ριβαστιγμίνης στον ίδιο το άτομο μετά από εφάπαξ δόση (ομαλοποιημένες ως προς δόση/ kg βάρους σώματος) ήταν 43% (Cmax) και 49% (AUC0-24h) μετά την διαδερμική χορήγηση έναντι 74% και 103%, αντίστοιχα, μετά τη χορήγηση της από του στόματος μορφής. Η μεταβλητότητα στον ίδιο ασθενή σε μια μελέτη σταθεροποιημένης κατάστασης στην άνοια Alzheimer υπήρξε έως 45% (Cmax) και 43% (AUC0-24h) μετά τη χρήση διαδερμικού εμπλάστρου, και 71% και 73%, αντίστοιχα, μετά τη χορήγηση της από του στόματος μορφής. Στους ασθενείς με άνοια Alzheimer παρατηρήθηκε σχέση μεταξύ της έκθεσης στο δραστικό συστατικό σε σταθεροποιημένη κατάσταση (ριβαστιγμίνη και μεταβολίτης NAP226-90) και του βάρους σώματος. Συγκριτικά με ένα ασθενή με σωματικό βάρος 65 kg, οι συγκεντρώσεις της ριβαστιγμίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση θα είναι περίπου διπλάσιες σε έναν ασθενή με βάρος σώματος 35 kg, ενώ για ένα ασθενή με σωματικό βάρος 100 kg οι συγκεντρώσεις θα είναι περίπου μισές. Η επίδραση του σωματικού βάρους στην έκθεση στο δραστικό συστατικό υποδηλώνει ότι χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με πολύ χαμηλό βάρος σώματος κατά τη διαδικασία της αύξησης της δοσολογίας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Η έκθεση (AUC∞) στην ριβαστιγμίνη (και τον μεταβολίτη NAP266-90) ήταν η πιο υψηλή όταν το διαδερμικό έμπλαστρο ετοποθετείτο στην άνω ράχη, θώρακα ή άνω βραχίονα και περίπου κατά 20-30% χαμηλότερη όταν ετοποθετείτο στην κοιλία ή τον μηρό. Δεν υπήρξε σχετική συσσώρευση της ριβαστιγμίνης ή του μεταβολίτη NAP226-90 στο πλάσμα στους ασθενείς με νόσο Alzheimer, πέραν του ότι τα επίπεδα πλάσματος ήταν υψηλότερα την δεύτερη μέρα της θεραπείας με διαδερμικό έμπλαστρο σε σχέση με την πρώτη.

Κατανομή

Η δέσμευση της ριβαστιγμίνης με τις πρωτεΐνες πλάσματος είναι χαμηλή (περίπου 40%). Διαπερνά εύκολα τον αιματεγκεφαλικό φραγμό και έχει φαινομενικό όγκο κατανομής εντός του εύρους των 1,8-2,7 l/kg.

Βιομετασχηματισμός

Η ριβαστιγμίνη μεταβολίζεται ταχέως και εκτενώς με φαινομενικό χρόνο ημισείας ζωής της απομάκρυνσης στο πλάσμα περίπου 3,4 ώρες μετά την αφαίρεση του διαδερμικού εμπλάστρου. Η απέκκριση περιοριζόταν από τον βαθμό απορρόφησης (κινητική flip-flop), το οποίο δικαιολογεί το μεγαλύτερο t½ μετά το διαδερμικό έμπλαστρο (3,4 ώρες) έναντι των από του στόματος ή ενδοφλεβίων χορηγήσεων (1,4 έως 1,7 ώρες). Ο μεταβολισμός γίνεται κυρίως μέσω υδρόλυσης με μεσολάβηση χολινεστεράσης, προς το μεταβολίτη NAP226-90. In vitro, ο μεταβολίτης επιδεικνύει ελάχιστη αναστολή της ακετυλοχολινεστεράσης (< 10%). Σύμφωνα με in vitro μελέτες, δεν αναμένεται καμία φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από τα ακόλουθα ισοένζυμα του κυτοχρώματος CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, ή CYP2B6. Σύμφωνα με ενδείξεις από μελέτες που έγιναν σε πειραματόζωα, τα κύρια ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450 ελάχιστα ενέχονται στο μεταβολισμό της ριβαστιγμίνης. Η ολική κάθαρση της ριβαστιγμίνης από το πλάσμα ήταν περίπου 130 l/ώρα μετά την ενδοφλέβια χορήγηση δόσης 0,2 mg, ενώ μειώθηκε σε 70 l/h μετά την ενδοφλέβια χορήγηση δόσης 2,7 mg, το οποίο συνάδει με την μη-γραμμική, υπερ-αναλογική φαρμακοκινητική της ριβαστιγμίνης λόγω κορεσμού στην απέκκρισή της. Η αναλογία AUC∞ μεταβολίτη-μητρικού φαρμάκου ήταν περίπου 0,7 μετά την χορήγηση του διαδερμικού εμπλάστρου έναντι 3,5 μετά την από του στόματος χορήγηση, καταδεικνύοντας έτσι πως πολύ λιγότερος μεταβολισμός πραγματοποιήθηκε στην διαδερμική παρά στην από του στόματος θεραπεία. Μετά την εφαρμογή του διαδερμικού εμπλάστρου σχηματίσθηκε λιγότερος NAP226-90, πιθανώς λόγω της έλλειψης προσυστημικού (πρώτη δίοδος από το ήπαρ) μεταβολισμού, σε αντίθεση με την από του στόματος χορήγηση.

Αποβολή

Στα ούρα ανευρίσκονται ίχνη αμετάβλητης ριβαστιγμίνης· η νεφρική απέκκριση των μεταβολιτών είναι η βασική οδός απομάκρυνσής τους μετά τη χορήγηση με διαδερμικό έμπλαστρο. Ύστερα από τη χορήγηση ραδιοεπισημασμένης με 14C ριβαστιγμίνης, η απέκκριση από τους νεφρούς ήταν ταχεία και ουσιαστικά πλήρης (>90%) εντός 24 ωρών. Ποσοστό χαμηλότερο από το 1% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται στα κόπρανα. Μια φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού έδειξε ότι η επακόλουθη χρήση νικοτίνης μετά από δόση μέχρι και 12 mg/ημέρα ριβαστιγμίνης από του στόματος καψάκια, αυξάνει την από του στόματος κάθαρση της ριβαστιγμίνης κατά 23% στους ασθενείς με άνοια Alzheimer (n=75 καπνιστές και 549 μη-καπνιστές).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Η ηλικία δεν είχε επίδραση στην έκθεση στην ριβαστιγμίνη σε ασθενείς με τη νόσο Alzheimer που ελάμβαναν θεραπεία με διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης.

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν πραγματοποιήθηκε καμία μελέτη με διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία. Μετά από του στόματος χορήγηση, η Cmax της ριβαστιγμίνης ήταν περίπου 60% υψηλότερη και η AUC της ριβαστιγμίνης ήταν υπερδιπλάσια σε άτομα με ήπια έως μέτρια βεβαρημένη ηπατική λειτουργία από ότι σε υγιή άτομα. Μετά από μια από τους στόματος εφάπαξ δόση 3 mg ή 6 mg, η μέση από του στόματος κάθαρση της ριβαστιγμίνης ήταν περίπου 46-63% χαμηλότερη σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (n=10, βαθμολογία Child-Pugh 5-12, αποδεδειγμένο μέσω βιοψίας) από ότι σε υγιή άτομα (n=10).

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν πραγματοποιήθηκε καμία μελέτη με διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης σε άτομα με βεβαρημένη ηπατική λειτουργία. Με βάση την ανάλυση πληθυσμού, η κάθαρση της κρεατινίνης δεν κατέδειξε καθαρή επίδραση στις συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης της ριβαστιγμίνης ή του μεταβολίτη της. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία).

Απορρόφηση Η απορρόφηση της ριβαστιγμίνης από τα διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης είναι αργή. Μετά την πρώτη δόση, ανιχνεύσιμες συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρατηρούνται μετά από μια χρονική υστέρηση 0,5-1 ώρας. Η Cmax επιτυγχάνεται μετά από 10-16 ώρες….