ZELDOX___

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιψυχωσικά, παράγωγα ινδολίου, κωδικός ATC ΝΟ5ΑΕ04.

Μηχανισμός δράσης

Η ζιπραζιδόνη έχει υψηλή συγγένεια προς τους ντοπαμινεργικούς υποδοχείς τύπου 2 (D2) και σημαντικά υψηλότερη συγγένεια προς τους σεροτονινεργικούς υποδοχείς τύπου 2A (5HT2A). Ο αποκλεισμός των υποδοχέων ήταν μεγαλύτερος από 80% για τους σεροτονινεργικούς υποδοχείς τύπου 2A και μεγαλύτερος από 50% για τους D2, όπως διαπιστώθηκε μετά από ακτινολογικό έλεγχο με PET (Position Emission Tomography) 12 ώρες μετά από χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 40 mg. Επίσης, η ζιπραζιδόνη αλληλεπιδρά με τους σεροτονινεργικούς υποδοχείς 5HT2C, 5HT1D και 5HT1A προς τους οποίους παρουσιάζει συγγένεια ίση ή μεγαλύτερη της συγγένειας που παρουσιάζει προς τους υποδοχείς D2. Η ζιπραζιδόνη παρουσιάζει μέτριου βαθμού συγγένεια προς τους νευρωνικούς σεροτονινεργικούς και αδρενεργικούς διαβιβαστές. Η ζιπραζιδόνη εμφανίζει μέτριου βαθμού συγγένεια προς τους υποδοχείς της ισταμίνης H(1)- και τους α(1)- υποδοχείς. Η ζιπραζιδόνη εμφανίζει αμελητέα συγγένεια προς τους μουσκαρινικούς Μ(1)- υποδοχείς.

Η ζιπραζιδόνη έχει αποδειχτεί ότι δρα ανταγωνιστικά προς τους σεροτονινεργικούς υποδοχείς τύπου 2A (5HT2A) και προς τους ντοπαμινεργικούς υποδοχείς τύπου 2 (D2). Προτείνεται ότι η θεραπευτική της δράση επιτυγχάνεται μερικώς μέσω του συνδυασμού αυτών των ανταγωνιστικών δράσεών της. Η ζιπραζιδόνη αποτελεί επίσης έναν ισχυρό ανταγωνιστή των υποδοχέων 5HT2C και 5HT1D, έναν ισχυρό αγωνιστή του υποδοχέα 5HT1A και αναστέλλει επίσης την επαναπρόσληψη της νορεπινεφρίνης και της σεροτονίνης από τους νευρώνες.

Επιπλέον πληροφορίες από κλινικές δοκιμές

Σχιζοφρένεια Σε μία μελέτη διάρκειας 52 εβδομάδων η ζιπραζιδόνη ήταν αποτελεσματική στη διατήρηση της βελτιωμένης κλινικής κατάστασης κατά τη διάρκεια της συνέχισης της θεραπείας σε ασθενείς που αποκρίθηκαν αρχικά στη θεραπεία. Δεν υπήρξαν σαφείς ενδείξεις συσχέτισης δόσης-απόκρισης μεταξύ των ομάδων που ελάμβαναν ζιπραζιδόνη. Σε αυτή τη μελέτη, η οποία περιελάμβανε ασθενείς τόσο με θετικά όσο και με αρνητικά συμπτώματα, η αποτελεσματικότητα της ζιπραζιδόνης ήταν εμφανής και στα θετικά και στα αρνητικά συμπτώματα.

Η συχνότητα αύξησης του βάρους του σώματος αναφέρθηκε ως ανεπιθύμητο συμβάν κατά τη διάρκεια βραχυχρόνιων (4-6 εβδομάδων) κλινικών μελετών στη σχιζοφρένεια, σε μικρό ποσοστό, το οποίο ήταν ίδιο μεταξύ των ασθενών που ελάμβαναν ζιπραζιδόνη και των ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο (και στις δύο περιπτώσεις 0,4%). Σε μία ετήσια, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη παρατηρήθηκε μέση ελάττωση βάρους 1-3 Kg στους ασθενείς που βρίσκονταν υπό θεραπεία με ζιπραζιδόνη, ενώ η μέση ελάττωση βάρους των ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο ήταν 3 Kg.

Σε μία διπλά-τυφλή, συγκριτική μελέτη στη σχιζοφρένεια, προσδιορίστηκαν μεταβολικές παράμετροι που περιλάμβαναν μετρήσεις του βάρους και των επιπέδων της ινσουλίνης σε κατάσταση νηστείας, της ολικής χοληστερόλης και των τρυγλυκεριδίων και ενός δείκτη αντίστασης στην ινσουλίνη (IR). Στους ασθενείς υπό θεραπεία με ζιπραζιδόνη δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές σε οποιαδήποτε από αυτές τις μεταβολικές παραμέτρους σε σχέση με τις αρχικές τιμές.

Αποτελέσματα από μεγάλη μελέτη της ασφάλειας του φαρμάκου μετά την κυκλοφορία του στην αγορά Μια τυχαιοποιημένη, μετεγκριτική μελέτη 18239 ασθενών με σχιζοφρένεια, με περίοδο παρακολούθησης 1 χρόνου, πραγματοποιήθηκε για να διαπιστωθεί εάν η επίδραση της ζιπραζιδόνης στο διάστημα QTc συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο θνητότητας από αίτια που δεν σχετίζονται με αυτοκτονία. Αυτή η μελέτη, η οποία πραγματοποιήθηκε σε περιβάλλον καθημερινής κλινικής πρακτικής, δεν έδειξε διαφορά στο ποσοστό της συνολικής θνητότητας από αίτια που δεν σχετίζονται με αυτοκτονία, μεταξύ των θεραπειών με ζιπραζιδόνη και ολανζαπίνη (πρωτεύον τελικό σημείο). Η μελέτη δεν έδειξε επίσης διαφορά στα δευτερεύοντα τελικά σημεία της θνητότητας από οποιοδήποτε αίτιο, θνητότητας από αυτοκτονία, θνητότητας από ξαφνικό θάνατο. Ωστόσο, παρατηρήθηκε μια μη σημαντική, αριθμητικά μεγαλύτερη επίπτωση στη θνητότητα από καρδιαγγειακά αίτια στην ομάδα που ελάμβανε ζιπραζιδόνη. Μια στατιστικά σημαντική μεγαλύτερη επίπτωση στην εισαγωγή σε νοσοκομείο από οποιοδήποτε αίτιο, κυρίως λόγω διαφορών στον αριθμό των εισαγωγών σε ψυχιατρικά νοσοκομεία, παρατηρήθηκε επίσης στην ομάδα που ελάμβανε ζιπραζιδόνη.

Διπολική μανία Η αποτελεσματικότητα της ζιπραζιδόνης σε ενήλικες με μανία, έχει επιβεβαιωθεί σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διπλά-τυφλές μελέτες, 3 εβδομάδων, όπου η ζιπραζιδόνη συγκρίθηκε με το εικονικό φάρμακο και σε μια διπλά-τυφλή μελέτη, 12 εβδομάδων, όπου η ζιπραζιδόνη συγκρίθηκε με αλοπεριδόλη και εικονικό φάρμακο. Αυτές οι μελέτες συμπεριέλαβαν περίπου 850 ασθενείς, με διπολική διαταραχή τύπου Ι, με ένα οξύ μανιακό ή μεικτό επεισόδιο, με ή χωρίς ψυχωσικά στοιχεία, σύμφωνα με τα κριτήρια DSM-IV. Η παρουσία ψυχωσικών στοιχείων κατά την έναρξη των μελετών, ήταν 49,7%, 34,7% ή 34,9%. Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας την κλίμακα Mania Rating Scale (MRS) (Κλίμακα Αξιολόγησης Μανίας). Η κλίμακα Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) (Κλίμακα Συνολικής Κλινικής Εντύπωσης - Σοβαρότητας) ήταν είτε συν-πρωτεύουσα είτε σημαντικά δευτερεύουσα μεταβλητή σε αυτές τις μελέτες. Η θεραπεία με ζιπραζιδόνη (40-80 mg δύο φορές την ημέρα, με μέση ημερήσια δόση τα 120 mg) οδήγησε σε στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση στη βαθμολογία, τόσο στην MRS όσο και στην CGI-S, στην Τελική Επίσκεψη (3 εβδομάδες), συγκρινόμενη με το εικονικό φάρμακο. Στην μελέτη των 12 εβδομάδων, η θεραπεία με αλοπεριδόλη (μέση ημερήσια δόση 16 mg) προκάλεσε σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις στη βαθμολογία στην MRS, συγκρινόμενη με τη ζιπραζιδόνη (μέση ημερήσια δόση 121 mg). Η ζιπραζιδόνη παρουσίασε συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα με την αλοπεριδόλη, ως προς την αναλογία των ασθενών που διατήρησαν την απόκρισή τους στη θεραπεία από την εβδομάδα 3 έως την εβδομάδα 12.

Η αποτελεσματικότητα της ζιπραζιδόνης στη θεραπεία της Διπολικής Διαταραχής Τύπου Ι, σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 10 έως 17 ετών), εκτιμήθηκε σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, 4 εβδομάδων, σε εσωτερικούς ή εξωτερικούς ασθενείς (n=237), που πληρούσαν τα κριτήρια της DSM-IV, για μανιακά ή μεικτά επεισόδια Διπολικής Διαταραχής Τύπου Ι, με ή χωρίς ψυχωσικά στοιχεία και είχαν βαθμολογία ≥17 στην κλίμακα Y-MRS, κατά την έναρξη. Σε αυτή τη διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, συγκρίθηκε η, ελαστικής δόσης, από του στόματος ζιπραζιδόνη (80-160 mg/ημέρα (40-80 mg BID) σε δύο διηρημένες δόσεις, για ασθενείς που ζύγιζαν ≥45 kg και 40-80 mg/ημέρα (20-40 mg BID) για ασθενείς που ζύγιζαν <45 kg), σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Η ζιπραζιδόνη χορηγήθηκε ως εφάπαξ δόση των 20 mg την πρώτη ημέρα και ακολούθως τιτλοποιήθηκε σε διάστημα 1-2 εβδομάδων, σε δύο ημερήσιες δόσεις, με στόχο το εύρος των 120-160 mg/ημέρα, για ασθενείς που ζυγίζουν ≥45 kg ή το εύρος των 60-80 mg/ημέρα, για ασθενείς που ζυγίζουν <45 kg. Επετράπη η μη ισόποσα διηρημένη δοσολογία, με πρωινές δόσεις κατά 20 mg ή 40 mg χαμηλότερες από τις βραδινές δόσεις. Η ζιπραζιδόνη ήταν ανώτερη του εικονικού φαρμάκου, στη μεταβολή στη συνολική βαθμολογία της Y-MRS, από την έναρξη έως την εβδομάδα 4. Σε αυτήν την κλινική μελέτη, η μέση τιμή των ημερήσιων δόσεων που χορηγήθηκαν ήταν 119 mg και 69 mg στους ασθενείς που ζύγιζαν ≥45 kg και <45 kg, αντίστοιχα.

Η ζιπραζιδόνη εκτιμήθηκε για την ασφάλεια σε 267 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 10 έως 17 ετών), οι οποίοι συμμετείχαν σε κλινικές μελέτες πολλαπλών δόσεων, στη διπολική μανία. Συνολικά 82 παιδιατρικοί ασθενείς, με Διπολική Διαταραχή Τύπου Ι έλαβαν θεραπεία με από του στόματος ζιπραζιδόνη, για τουλάχιστον 180 ημέρες.

Σε μια μελέτη 4 εβδομάδων, σε παιδιατρικούς ασθενείς (10-17 ετών), με διπολική μανία, δεν υπήρξαν διαφορές μεταξύ των ασθενών που ελάμβαναν ζιπραζιδόνη και εικονικό φάρμακο, στη μέση μεταβολή, σε σχέση με την έναρξη, στο σωματικό βάρος, στη γλυκόζη νηστείας, στην ολική χοληστερόλη, στην LDL χοληστερόλη ή στα επίπεδα των τριγλυκεριδίων.

Δεν υπάρχουν μακροχρόνιες, διπλά-τυφλές κλινικές μελέτες, που να ερευνούν την αποτελεσματικότητα και την ανεκτικότητα της ζιπραζιδόνης, σε παιδιά και εφήβους. Δεν υπάρχουν μακροχρόνιες κλινικές μελέτες που να διερευνούν την αποτελεσματικότητα της ζιπραζιδόνης στην πρόληψη από την υποτροπή των μανιακών/καταθλιπτικών επεισοδίων.

Φαρμακοκινητικές

Απορρόφηση: Μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων ζιπραζιδόνης από του στόματος μαζί με τροφή, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό του αίματος τυπικά εμφανίζονται 6-8 ώρες μετά τη λήψη της δόσης. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μιας δόσης 20 mg είναι 60% σε άτομα που έχουν γευματίσει. Φαρμακοκινητικές μελέτες έχουν δείξει ότι η βιοδιαθεσιμότητα της ζιπραζιδόνης αυξάνεται έως και 100% παρουσία τροφής. Κατά συνέπεια συνιστάται να λαμβάνεται μαζί με τροφή. Σε μια μελέτη πολλαπλών δόσεων, το πόσιμο εναιώρημα ζιπραζιδόνης ήταν βιοϊσοδύναμο με τα καψάκια ζιπραζιδόνης, στη σταθεροποιημένη κατάσταση. Σε μια μελέτη εφάπαξ χορήγησης, αποδείχθηκε ισοδυναμία, όσον αφορά στην επιφάνεια κάτω από την καμπύλη (AUC). Η μέση Cmax του πόσιμου εναιωρήματος μειώθηκε κατά 10-15% περίπου, σε σύγκριση με τα καψάκια. Για την μελέτη πολλαπλών δόσεων, το διάστημα εμπιστοσύνης 90% της μέσης τιμής ήταν (79,6-101,0%).

Κατανομή: Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 1,1 L/kg. Η σύνδεση της ζιπραζιδόνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι μεγαλύτερη από 99%.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή: Ο μέσος τελικός χρόνος ημιζωής της ζιπραζιδόνης μετά από του στόματος χορήγηση είναι 6,6 ώρες. Σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται μέσα σε 1-3 ημέρες. Η μέση κάθαρση της ζιπραζιδόνης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι 5 ml/min/kg. Περίπου το 20% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα, ενώ περίπου το 66% αποβάλλεται στα κόπρανα. Η ζιπραζιδόνη εμφανίζει γραμμική κινητική επί των θεραπευτικών δόσεων, που κυμαίνονται από 40 έως 80 mg, δύο φορές ημερησίως, σε άτομα που έχουν γευματίσει. Η ζιπραζιδόνη μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό μετά από του στόματος χορήγηση, ενώ ένα μικρό μόνο ποσοστό απεκκρίνεται στα ούρα (<1%) ή στα κόπρανα (<4%) ως αναλλοίωτη ζιπραζιδόνη. Η ζιπραζιδόνη μεταβολίζεται κυρίως μέσω τριών προτεινόμενων μεταβολικών οδών που οδηγούν στο σχηματισμό τεσσάρων κύριων κυκλοφορούντων μεταβολιτών: benzisothiazole piperazine (BITP) sulphoxide, BITP sulphone, ziprasidone sulphoxide και S-methyldihydroziprasidone. Η υπό αναλλοίωτη μορφή ζιπραζιδόνη αντιπροσωπεύει το 44% περίπου της συνολικής ποσότητας του φαρμάκου στον ορό του αίματος. Η ζιπραζιδόνη μεταβολίζεται, κυρίως, μέσω δύο οδών: της αναγωγής και μεθυλίωσης, για την παραγωγή του S-methyldihydroziprasidone, που ευθύνεται για τα 2/3 περίπου του μεταβολισμού, και του οξειδωτικού μεταβολισμού, ο οποίος ευθύνεται για το υπόλοιπο 1/3. In vitro μελέτες, στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν υποκυτταρικά κλάσματα ανθρωπίνου ήπατος, υποδεικνύουν ότι το S-methyldihydroziprasidone παράγεται σε δύο βήματα. Αυτές οι μελέτες υποδεικνύουν ότι για το πρώτο βήμα μεσολαβεί κυρίως η χημική αναγωγή από τη γλουταθειόνη, καθώς και η ενζυμική αναγωγή από την αλδεϋδική οξειδάση. Το δεύτερο βήμα είναι η μεθυλίωση, η οποία διαμεσολαβείται από τη μεθυλοτρανσφεράση της θειόλης. In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι το CYP3A4 είναι το κύριο κυτόχρωμα P450 που καταλύει τον οξειδωτικό μεταβολισμό της ζιπραζιδόνης, με πιθανή μικρή συμμετοχή του CYP1A2. Η ζιπραζιδόνη, το S-methyldihydroziprasidone και το ziprasidone sulphoxide, σε in vitro δοκιμές, έδειξαν να έχουν ιδιότητες που προεικάζουν επίδρασή τους στην παράταση του QTc. Το S-methyldihydroziprasidone απομακρύνεται κυρίως με τα κόπρανα μέσω της χολής με μικρή συμμετοχή του μεταβολισμού που καταλύεται από το CYP3A4. Το ziprasidone sulphoxide απομακρύνεται μέσω της νεφρικής απέκκρισης και με δευτερογενή μεταβολισμό που καταλύεται από το CYP3A4.

Ειδικοί πληθυσμοί Η φαρμακοκινητική ανάλυση ασθενών δεν έδειξε σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφορές μεταξύ καπνιστών και μη καπνιστών. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές διαφορές στην φαρμακοκινητική της ζιπραζιδόνης σχετιζόμενες με την ηλικία και το φύλο. Η φαρμακοκινητική της ζιπραζιδόνης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών, ήταν παρόμοια με αυτή των ενηλίκων, μετά τη διόρθωση για τις διαφορές στα σωματικά βάρη. Σε συμφωνία με το γεγονός ότι η νεφρική απέκκριση της ζιπραζιδόνης συμβάλλει ελάχιστα στην συνολική απέκκρισή της από το σώμα, δεν παρατηρήθηκαν προοδευτικές αυξήσεις της βιοδιαθεσιμότητάς της, όταν χορηγήθηκε σε ασθενείς με διαφόρων βαθμών μειωμένη νεφρική λειτουργία. Η βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου, μετά από του στόματος χορήγηση 20 mg δύο φορές ημερησίως για επτά ημέρες, σε άτομα με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης 30-60 ml/min), μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης 10-29 ml/min) και σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (που απαιτεί αιμοκάθαρση) ήταν ίση με το 146%, 87% και 75% των υγιών εθελοντών (κάθαρση κρεατινίνης >70 ml/min). Δεν είναι γνωστό εάν στους ασθενείς αυτούς οι συγκεντρώσεις των μεταβολιτών στον ορό του αίματος είναι αυξημένες. Σε ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (Child Pugh A ή B) που προκλήθηκε από κίρρωση, οι συγκεντρώσεις στον ορό μετά από του στόματος χορήγηση ήταν κατά 30% υψηλότερες και ο τελικός χρόνος ημιζωής περίπου 2 ώρες μακρύτερος από ότι σε φυσιολογικούς ασθενείς. Η επίδραση της ηπατικής ανεπάρκειας στις συγκεντρώσεις των μεταβολιτών στον ορό του αίματος δεν είναι γνωστή.

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιψυχωσικά, παράγωγα ινδολίου, κωδικός ATC ΝΟ5ΑΕ04. ### Μηχανισμός δράσης Η ζιπραζιδόνη έχει υψηλή συγγένεια προς τους ντοπαμινεργικούς υποδοχείς τύπου 2 (D2) και σημαντικά υψηλότερη συγγένεια προς…

Φαρμακοκινητικές Απορρόφηση: Μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων ζιπραζιδόνης από του στόματος μαζί με τροφή, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό του αίματος τυπικά εμφανίζονται 6-8 ώρες μετά τη λήψη της δόσης. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μιας δόσης…