ENCORAFENIB
Ενκοραφενίμπη
**Φαρμακοδυναμική** Το encorafenib έχει ένα φαρμακολογικό προφίλ που διαφέρει από άλλους κλινικά ενεργούς αναστολείς BRAF και έχει δείξει βελτιωμένη αποτελεσματικότητα στη θεραπεία της μεταστατικής μελανώματος. Η δοσολογία εφάπαξ ημερησίως του encorafenib ως μονοθεραπεία έχει …
Εμπορικά Ονόματα
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Το encorafenib έχει ένα φαρμακολογικό προφίλ που διαφέρει από άλλους κλινικά ενεργούς αναστολείς BRAF και έχει δείξει βελτιωμένη αποτελεσματικότητα στη θεραπεία της μεταστατικής μελανώματος.
Η δοσολογία εφάπαξ ημερησίως του encorafenib ως μονοθεραπεία έχει ένα διακριτό προφίλ ανεκτικότητας και δείχνει ποικίλη αντικαρκινική δράση σε ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία με BRAFi και ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία με BRAFi, με προχωρημένο/μεταστατικό μελάνωμα.
- Το encorafenib ανέστειλε την in vitro ανάπτυξη κυτταρικών σειρών όγκων που εκφράζουν μεταλλάξεις BRAF V600 E, D, και K.
- Σε ποντίκια που τους εμφυτεύτηκαν καρκινικά κύτταρα που εξέφραζαν BRAF V600E, το encorafenib προκάλεσε ύφεση όγκων που σχετίζεται με καταστολή της σηματοδοτικής οδού RAF/MEK/ERK.
Το encorafenib και το binimetinib στοχεύουν δύο διαφορετικές κινάσες στην οδό RAS/RAF/MEK/ERK. Σε σύγκριση με κάθε φάρμακο μόνο του, ο συνδυασμός encorafenib και binimetinib οδήγησε σε μεγαλύτερη αντι-πολλαπλασιαστική δράση in vitro σε κυτταρικές σειρές θετικών σε μετάλλαξη BRAF και μεγαλύτερη αντικαρκινική δράση όσον αφορά την αναστολή της ανάπτυξης όγκων σε μελέτες ξενoμοσχευμάτων μελανώματος ανθρώπου θετικών σε μετάλλαξη BRAF V600E σε ποντίκια.
Επιπλέον, ο συνδυασμός encorafenib και binimetinib καθυστέρησε την εμφάνιση αντοχής σε ξενoμοσχεύματα μελανώματος ανθρώπου με μετάλλαξη BRAF V600E σε ποντίκια σε σύγκριση με κάθε φάρμακο μόνο του.
Σε ένα μοντέλο ξενoμοσχεύματος προερχόμενο από ασθενή με NSCLC και μετάλλαξη BRAF V600E σε ποντίκια, ο συνδυασμός encorafenib και binimetinib οδήγησε σε μεγαλύτερη αντικαρκινική δράση σε σύγκριση με το binimetinib μόνο του, όσον αφορά την αναστολή της ανάπτυξης του όγκου.
Παρατηρήθηκε επίσης αυξημένη καθυστέρηση στην ανάπτυξη του όγκου μετά τη διακοπή της χορήγησης με τον συνδυασμό σε σύγκριση με κάθε φάρμακο μόνο του.
Στο πλαίσιο του CRC με μετάλλαξη BRAF, η επαγωγή ενεργοποίησης της σηματοδοτικής οδού MAPK μέσω EGFR έχει αναγνωριστεί ως μηχανισμός αντοχής στους αναστολείς BRAF. Οι συνδυασμοί ενός αναστολέα BRAF με παράγοντες που στοχεύουν το EGFR έχουν δείξει ότι ξεπερνούν αυτόν τον μηχανισμό αντοχής σε μη κλινικά μοντέλα.
Ο συνδυασμός encorafenib και cetuximab είχε μεγαλύτερη αντικαρκινική δράση από κάθε φάρμακο μόνο του, σε ένα μοντέλο καρκίνου του παχέος εντέρου σε ποντίκια με μεταλλαγμένο BRAF V600E.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Το encorafenib είναι ένας αναστολέας κινάσης που στοχεύει την BRAF V600E, καθώς και την άγριου τύπου BRAF και CRAF σε in vitro δοκιμασίες χωρίς κύτταρα με τιμές IC50 0.35, 0.47 και 0.3 nM, αντίστοιχα.
Μεταλλάξεις στο γονίδιο BRAF, όπως η BRAF V600E, μπορούν να οδηγήσουν σε συνταγματικά ενεργοποιημένες κινάσες BRAF που μπορεί να διεγείρουν την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων.
Το encorafenib ήταν επίσης ικανό να συνδεθεί με άλλες κινάσες in vitro, συμπεριλαμβανομένων των JNK1, JNK2, JNK3, LIMK1, LIMK2, MEK4 και STK36, και να μειώσει τη δέσμευση του συνδέτη σε αυτές τις κινάσες σε κλινικά εφικτές συγκεντρώσεις (≤0.9 µM).
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η φαρμακοκινητική του encorafenib μελετήθηκε σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς με συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένου του προχωρημένου και ανεγχείρητου ή μεταστατικού δερματικού μελανώματος που φέρει μετάλλαξη BRAF V600E ή V600K, και μεταστατικού CRC θετικού σε μετάλλαξη BRAF V600E.
- Μετά από εφάπαξ δόση, η συστηματική έκθεση στο encorafenib ήταν δοσολογικά ανάλογη στην περιοχή δόσεων από 50 mg έως 700 mg (0.1 έως 1.6 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση των 450 mg).
- Μετά από ημερήσια εφάπαξ χορήγηση, η συστηματική έκθεση στο encorafenib ήταν λιγότερο δοσολογικά ανάλογη στην περιοχή δόσεων από 50 mg έως 800 mg (0.1 έως 1.8 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση των 450 mg).
- Η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε εντός 15 ημερών, με έκθεση 50% χαμηλότερη σε σύγκριση με την Ημέρα 1. Η διακύμανση μεταξύ των ασθενών (CV%) της AUC κυμάνθηκε από 12% έως 69%.
- Μετά από από του στόματος χορήγηση, η διάμεση Tmax του encorafenib είναι 2 ώρες.
- Τουλάχιστον το 86% της δόσης απορροφάται.
- Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης encorafenib 100 mg (0.2 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση των 450 mg) με ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και υψηλών θερμίδων (αποτελούμενο από περίπου 150 θερμίδες από πρωτεΐνη, 350 θερμίδες από υδατάνθρακες και 500 θερμίδες από λίπος), η μέγιστη συγκέντρωση του encorafenib (Cmax) μειώθηκε κατά 36% και δεν υπήρξε καμία επίδραση στην AUC.
Απέκκριση:
- Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 100 mg σημασμένου με ραδιοϊσότοπο encorafenib, ανακτήθηκε το 47% (5% αμετάβλητο) της χορηγούμενης δόσης στα κόπρανα και το 47% (2% αμετάβλητο) στα ούρα.
Ο λόγος συγκέντρωσης αίματος προς πλάσμα είναι 0.58.
Ο γεωμετρικός μέσος όρος (CV%) του φαινομενικού όγκου κατανομής είναι 164 L (70%).
Η φαινομενική κάθαρση είναι 14 L/h (54%) την ημέρα 1, αυξανόμενη σε 32 L/h (59%) στη σταθερή κατάσταση.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Συμπτωματική Προσκόλληση
Το encorafenib δεσμεύεται κατά 86% σε πρωτεΐνες του πλάσματος σε in vitro μελέτες.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Το encorafenib μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4 (83%) και σε μικρότερο βαθμό από το CYP2C19 (16%) και το CYP2D6 (1%).
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο μέσος όρος (CV%) του τελικού χρόνου ημίσειας ζωής (t1/2) του encorafenib είναι 3.5 ώρες (17%).