BRAFTOVI

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Aντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EC03

Μηχανισμός δράσης

Το encorafenib είναι ένας ισχυρός και υψηλά εκλεκτικός, ανταγωνιστικός του ATP μικρομοριακός αναστολέας της κινάσης RAF. Η ημίσεια μέγιστη ανασταλτική συγκέντρωση (IC50) του encorafenib έναντι των ενζύμων BRAF V600E, BRAF και CRAF προσδιορίστηκε ότι είναι 0,35, 0,47 και 0,30 nM, αντίστοιχα. Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποσύνδεσης του encorafenib ήταν > 30 ώρες και είχε ως αποτέλεσμα παρατεταμένη αναστολή της κινάσης pERK. Το encorafenib αναστέλλει την οδό RAF/MEK/ERK στα νεοπλασματικά κύτταρα, τα οποία εκφράζουν αρκετές μεταλλαγμένες μορφές της κινάσης BRAF (V600E, D και K). Συγκεκριμένα, το encorafenib αναστέλλει in vitro και in vivo την ανάπτυξη μελανωματικών κυττάρων που φέρουν μετάλλαξη BRAF V600E, D και K και την ανάπτυξη κυττάρων καρκίνου του παχέος εντέρου που φέρουν μετάλλαξη BRAF V600E. Το encorafenib δεν αναστέλλει τη σηματοδότηση RAF/MEK/ERK σε κύτταρα που εκφράζουν άγριου τύπου BRAF.

Συνδυασμός με binimetinib Το encorafenib και το binimetinib (αναστολέας MEK, βλ. (βλ. Φαρμακοδυναμικές) του binimetinib) αναστέλλουν αμφότερα την οδό MAPK, με αποτέλεσμα υψηλότερη αντινεοπλασματική δραστικότητα σε σύγκριση με τη θεραπεία με οποιοδήποτε φάρμακο μόνο του.

Συνδυασμός με cetuximab Ως ένας από τους κύριους μηχανισμούς αντίστασης του BRAF-μεταλλαγμένου CRC σε αναστολείς RAF, έχει αναγνωριστεί η επανενεργοποίηση του EGFR με παράκαμψη της μεταγωγής του σήματος μέσω BRAF. Οι συνδυασμοί ενός αναστολέα BRAF, π.χ. encorafenib και παραγόντων που στοχεύουν τον EGFR, π.χ. cetuximab έχουν δείξει ότι βελτιώνουν την αντικαρκινική αποτελεσματικότητα σε μη κλινικά μοντέλα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μη Εξαιρέσιμο ή Μεταστατικό Μελάνωμα με Μετάλλαξη BRAF V600 Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του encorafenib σε συνδυασμό με binimetinib αξιολογήθηκαν σε μια 2 περιόδων Φάσης III, τυχαιοποιημένη (1:1:1) ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη σε ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα με μετάλλαξη V600 E ή K στο γονίδιο BRAF (Μελέτη CMEK162B2301), που ανιχνεύτηκε μέσω ελέγχου του BRAF. Οι ασθενείς είχαν ιστολογικά επιβεβαιωμένο μελάνωμα του δέρματος ή μελάνωμα αγνώστου πρωτοπαθούς εστίας, ωστόσο αποκλείστηκαν εκείνοι με μελάνωμα του ραγοειδούς χιτώνα ή των βλεννογόνων. Οι ασθενείς επιτράπηκε να λάβουν προηγούμενη επικουρική θεραπεία και μία προηγούμενη γραμμή ανοσοθεραπείας για μη εξαιρέσιμη τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική νόσο. Δεν επιτράπηκε θεραπεία με BRAF/MEK αναστολείς.

Μελέτη CMEK162B2301, περίοδος 1 Στην Περίοδο 1, οι ασθενείς της μελέτης τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη encorafenib 450 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως και binimetinib 45 mg από του στόματος δύο φορές ημερησίως (Combo 450, n = 192), encorafenib 300 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως (Enco 300, n = 194) ή βεμουραφενίμπη 960 mg από του στόματος δύο φορές ημερησίως (σκέλος εφεξής αναφερόμενο ως Vem, n = 191). Η θεραπεία συνεχίστηκε έως την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Η διαστρωμάτωση της τυχαιοποίησης έγινε με βάση το Στάδιο (IIIB, IIIC, IVM1a ή IVM1b, έναντι IVM1c) κατά AJCC (Αμερικανική Κοινή Επιτροπή για τον Καρκίνο) και την κατάσταση λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG (Συνεργατική Ομάδα Ογκολογίας Ανατολικών Πολιτειών) (0 έναντι 1) και την προηγούμενη ανοσοθεραπεία για μη εξαιρέσιμη ή μεταστατική νόσο (ναι έναντι όχι). Το πρωτεύον μέτρο έκβασης για την αποτελεσματικότητα ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) στο σκέλος Combo 450 συγκριτικά με τη βεμουραφενίμπη σύμφωνα με την αξιολόγηση μιας τυφλοποιημένης ανεξάρτητης επιτροπής αξιολόγησης (BIRC). Η PFS όπως αξιολογήθηκε από τους ερευνητές (αξιολόγηση ερευνητή) συνιστούσε υποστηρικτική ανάλυση. Ένα επιπρόσθετο δευτερεύον τελικό σημείο συμπεριελάμβανε την PFS στο σκέλος Combo 450 συγκριτικά με το σκέλος Enco 300. Άλλες δευτερεύουσες συγκρίσεις αποτελεσματικότητας μεταξύ των σκελών Combo 450 και βεμουραφενίμπης ή Enco 300 συμπεριέλαβαν τη συνολική επιβίωση (OS), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), τη διάρκεια ανταπόκρισης (DoR) και το ποσοστό ελέγχου της νόσου (DCR) όπως αξιολογήθηκαν από την BIRC και τον ερευνητή. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 56 έτη (εύρος 20-89), 58% ήταν άνδρες, 90% ήταν Καυκάσιοι, και 72% των ασθενών είχαν αρχική βαθμολογία στην κλίμακα λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG 0. Η πλειονότητα των ασθενών είχαν μεταστατική νόσο (95%) και νόσο Σταδίου IVM1c (64%)· το 27% των ασθενών είχαν αυξημένα αρχικά επίπεδα γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) στον ορό, και το 45% των ασθενών είχαν τουλάχιστον 3 όργανα με διήθηση όγκου κατά την έναρξη και το 3,5% είχαν εγκεφαλικές μεταστάσεις. 27 ασθενείς (5%) είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς των σημείων ελέγχου (αντι-PD1/PDL1 αντισώματα ή ιπιλιμουμάμπη) (8 ασθενείς στο σκέλος Combo 450 (4%)· 7 ασθενείς στο σκέλος της βεμουραφενίμπης (4%)· 12 ασθενείς στο σκέλος Enco 300 (6%)) περιλαμβανομένων 22 ασθενών επί εδάφους μεταστάσεων (6 ασθενείς στο σκέλος Combo 450· 5 ασθενείς στο σκέλος της βεμουραφενίμπης· 11 ασθενείς στο σκέλος Enco 300) και 5 ασθενείς σε καθεστώς επικουρικής θεραπείας (2 ασθενείς στο σκέλος Combo 450· 2 ασθενείς στο σκέλος της βεμουραφενίμπης· 1 ασθενής στο σκέλος Enco 300). Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης ήταν 11,7 μήνες για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Combo 450, 7,1 μήνες για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Enco 300 και 6,2 μήνες για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με βεμουραφενίμπη. Η διάμεση σχετική ένταση της δόσης (RDI) για το σκέλος Combo 450 ήταν 100% για το encorafenib και 99,6% για το binimetinib· η διάμεση RDI ήταν 86,2% για το σκέλος Enco 300 και 94,5% για τη βεμουραφενίμπη. Η Περίοδος 1 της Μελέτης CMEK162B2301 κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της PFS στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Combo 450 συγκριτικά με τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με βεμουραφενίμπη. Ο Πίνακας 6 συνοψίζει τα αποτελέσματα για την PFS και άλλες εκβάσεις αποτελεσματικότητας με βάση την κεντρική αξιολόγηση των δεδομένων από μια τυφλοποιημένη ανεξάρτητη επιτροπή ακτινολόγων. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή ήταν συμβατά με την ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση. Μη στρωματοποιημένες αναλύσεις υποομάδων κατέδειξαν σημειακές εκτιμήσεις υπέρ του Combo 450, περιλαμβανομένων της LDH κατά τη έναρξη, της κατάστασης λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG και του σταδίου AJCC.

Πίνακας 6: Μελέτη CMEK162B2301, Περίοδος 1: Αποτελέσματα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη νόσου και επιβεβαιωμένης συνολικής ανταπόκρισης (ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση)

ΔΕ=διάστημα εμπιστοσύνης· CR=πλήρης ανταπόκριση· DCR=ποσοστό ελέγχου της νόσου (CR+PR+SD+NonCR/Non-PD· οι ανταποκρίσεις Non-CR/Non-PD ισχύουν μόνο για ασθενείς χωρίς βλάβη-στόχο που δεν πέτυχαν CR ή δεν εμφάνισαν PD)· HR=λόγος κινδύνου· NE=δεν μπορεί να εκτιμηθεί· PFS=επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου· PR=μερική ανταπόκριση· SD=σταθερή νόσος. Vem=βεμουραφενίμπη. α Λόγος κινδύνου βασισμένος σε στρωματοποιημένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox β Τιμή p στρωματοποιημένου ελέγχου λογαριθμικής κατάταξης (αμφίπλευρου)

Ποιότητα Ζωής (QoL) (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων: 19 Μαΐου 2016) Χρησιμοποιήθηκαν τα ερωτηματολόγια (Λειτουργική Αξιολόγηση της Αντικαρκινικής Θεραπείας-Μελάνωμα (FACT-M), το βασικό ερωτηματολόγιο για την ποιότητα ζωής του Ευρωπαϊκού Οργανισμού για την Έρευνα και Θεραπεία του Καρκίνου (EORTC QLQ-C30) και το ερωτηματολόγιο 5 Διαστάσεων, 5 Επιπέδων (EQ-5D-5L) της ομάδας EuroQoL για τη διερεύνηση των μέτρων των αναφερόμενων από τους ασθενείς εκβάσεων (PRO) της σχετιζόμενης με την υγεία Ποιότητας Ζωής, της λειτουργικότητας, των συμπτωμάτων του μελανώματος, και των σχετιζόμενων με τη θεραπεία ανεπιθύμητων ενεργειών. Η κατά 10% σαφής επιδείνωση του FACT-M και του EORTC QLQ-C30 ήταν σημαντικά καθυστερημένη στους ασθενείς υπό θεραπεία με Combo 450 σε σχέση με άλλες θεραπείες. Ο διάμεσος χρόνος έως τη σαφή επιδείνωση κατά 10% στη βαθμολογία του FACT-M δεν επιτεύχθηκε στο σκέλος Combo 450 και ήταν 22,1 μήνες (95% ΔΕ 15,2, NE) στο σκέλος της βεμουραφενίμπης με λόγο κινδύνου (HR) για τη διαφορά 0,46 (95% ΔΕ 0,29, 0,72). Μία ανάλυση του χρόνου έως τη σαφή επιδείνωση κατά 10% στη βαθμολογία του EORTC QLQ-C30 παρείχε παρεμφερή αποτελέσματα. Οι ασθενείς που έλαβαν Combo 450 ανέφεραν απουσία μεταβολής ή ελαφρά βελτίωση στη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή της βαθμολογίας του δείκτη EQ-5D-5L σε όλες τις επισκέψεις, ενώ οι ασθενείς που έλαβαν βεμουραφενίμπη ή encorafenib ανέφεραν μειώσεις σε όλες τις επισκέψεις (με στατιστικά σημαντικές διαφορές).

Μελέτη CMEK162B2301, περίοδος 2 Η Περίοδος 2 της μελέτης CMEK162B2301 σχεδιάστηκε προκειμένου να εκτιμηθεί η συμβολή του binimetinib στον συνδυασμό encorafenib και binimetinib. Η PFS για το encorafenib 300 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως χορηγούμενο σε συνδυασμό με binimetinib 45 mg από του στόματος δύο φορές ημερησίως (Combo 300, n = 258), συγκρίθηκε με την PFS για το Enco 300 (n = 280, περιλαμβανομένων 194 ασθενών της Περιόδου 1 και 86 ασθενών της Περιόδου 2). Η ένταξη στην Περίοδο 2 άρχισε μετά την τυχαιοποίηση όλων των ασθενών της Περιόδου 1. Τα προκαταρκτικά δεδομένα της Περιόδου 2 με ημερομηνία αποκοπής 9 Νοεμβρίου 2016 κατέδειξαν τη συμβολή του binimetinib με βελτιωμένη διάμεση εκτίμηση PFS 12,9 μηνών (95% ΔΕ: 10,1, 14,0) για το Combo 300 συγκριτικά με 9,2 μηνών (95% ΔΕ: 7,4, 11,0) για το Enco 300 (Περίοδοι 1 και 2) από την ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση (BIRC). Παρεμφερή αποτελέσματα παρατηρήθηκαν από την αξιολόγηση του ερευνητή. Το επιβεβαιωμένο ποσοστό ORR από την BIRC ήταν 65,9% (95% ΔΕ: 59,8, 71,7) για το Combo 300 και 50,4% (95% ΔΕ: 44,3, 56,4) για το Enco 300 (Περίοδοι 1 και 2). Η διάμεση DOR για τις επιβεβαιωμένες ανταποκρίσεις από την BIRC ήταν 12,7 μήνες [95% ΔΕ: 9,3, 15,1] για το Combo 300 και 12,9 μήνες [95% ΔΕ: 8,9, 15,5] για το Enco 300. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν μεγαλύτερη για το Combo 300 έναντι του Enco 300, 52,1 εβδομάδες έναντι 31,5 εβδομάδες.

Τελική ανάλυση αποτελεσματικότητας της Μελέτης CMEK162B2301, περίοδοι 1 και 2 (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων: 31 Μαρτίου 2023) Η τελική ανάλυση αποτελεσματικότητας ήταν συνεπής με τα αποτελέσματα της ενδιάμεσης ανάλυσης και έδειξε όφελος στην συνολική επιβίωση (OS) για το Combo 450 σε σύγκριση με τη βεμουραφενίμπη (HR 0.67 [95% CI: 0.53, 0.84] με διάμεση OS 33.6 μήνες έναντι 16.9 μήνες). Τα αποτελέσματα PFS και ORR (κατά BIRC) επίσης επιβεβαίωσαν αριθμητικό όφελος υπέρ του Combo 450, με 7.6 μήνες μεγαλύτερη διάμεση PFS στο σκέλος του Combo 450 σε σύγκριση με το σκέλος της βεμουραφενίμπης δείτε όλα τα λεπτομερή τελικά αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στον Πίνακα 7 και τις Εικόνες 1 και 2 παρακάτω. Επιπλέον, η τελική ανάλυση της Περιόδου 2 έδειξε μια αριθμητική διαφορά στη συνολική επιβίωση (OS) για το Combo 300 (Περίοδος 2) σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία Enco 300 (Περίοδοι 1+2) (HR 0.89 [95%CI: 0.72, 1.09] με διάμεση OS 27.1 μήνες [95% CI: 21.6, 33.3] έναντι 22.7 μήνες [95%CI: 19.3, 29.3]). Η διάμεση PFS παρέμεινε μεγαλύτερη στο σκέλος του Combo 300 (Περίοδος 2) από ό,τι στο σκέλος Enco 300 (Περίοδοι 1+2) με εκτιμήσεις διάμεσης PFS 12.9 μήνες (95% CI: 10.9, 14.9) και 9.2 μήνες (95% CI: 7.4, 11.1), αντίστοιχα. Το επιβεβαιωμένο ORR (κατά BIRC) ήταν 67.8% (95% CI: 61.8, 73.5) και 51.4% (95% CI: 45.4, 57.4) στο σκέλος του Combo 300 (Περίοδος 2) και του Enco 300 (Περίοδοι 1 + 2), αντίστοιχα. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν και βάσει της εκτίμησης του Ερευνητή.

Πίνακας 7: Μελέτη CMEK162B2301: Τελικά αποτελέσματα για την PFS, OS και τον επιβεβαιωμένο ORR (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων: 31 Μαρτίου 2023)

CI=Διάστημα Εμπιστοσύνης; CR=πλήρης Ανταπόκριση; PR=Μερική Ανταπόκριση; SD=Σταθερή Νόσος; DCR=Ποσοστό Ελέγχου της Νόσου (CR+PR+SD+Μη CR/Μη PD); HR=Λόγος Κινδύνου; ORR=Ποσοστό Αντικειμενικής Ανταπόκρισης (CR+PR); PR και CR επιβεβαιώνονται από επαναληπτικές αξιολογήσεις που πραγματοποιούνται όχι νωρίτερα από 4 εβδομάδες μετά την πρώτη ικανοποίηση των κριτηρίων για ανταπόκριση. α Η διάμεση (χρόνος μέχρι το συμβάν) και τα 95% CI παράγονται με την εκτίμηση KM με τη μέθοδο Brookmeyer & Crowley. β Εκτιμήσεις πιθανότητας χωρίς γεγονότα (που λαμβάνονται από τις εκτιμήσεις επιβίωσης KM, χρησιμοποιείται ο τύπος Greenwood για τα CI). γ Τόσο το τεστ log-rank όσο και το μοντέλο Cox PH είναι διαστρωματωμένα ανά στάδιο IVRS AJCC και την κατάσταση απόδοσης ECOG. δ Τα εκτιμώμενα 95% CI λαμβάνονται χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Clopper-Pearson. *Τιμή σημαντικότητας p-value

Η φαρμακοκινητική του encorafenib μελετήθηκε σε υγιή άτομα και ασθενείς με συμπαγείς όγκους. Η φαρμακοκινητική του encorafenib έχει δειχθεί ότι είναι κατά προσέγγιση γραμμική ως προς τη δόση μετά τη χορήγηση μίας ή πολλαπλών δόσεων. Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση άπαξ ημερησίως, συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης επιτεύχθηκαν εντός 15 ημερών. Ο λόγος συσσώρευσης κατά προσέγγιση 0,5 είναι πιθανόν να οφείλεται σε αυτόματη επαγωγή του CYP3A4. Η διατομική μεταβλητότητα (CV%) της AUC κυμαίνεται από 12,3% έως 68,9%.

Απορρόφηση

Μετά την από του στόματος χορήγηση, το encorafenib απορροφάται ταχέως με διάμεσο Tmax 1,5 έως 2 ωρών. Μετά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 100 mg [14C] encorafenib σε υγιή άτομα, απορροφήθηκε τουλάχιστον το 86% της δόσης του encorafenib. Η χορήγηση εφάπαξ δόσης των 100 mg encorafenib μαζί με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και υψηλής θερμιδικής αξίας μείωσε τη Cmax κατά 36%, ενώ η AUC παρέμεινε αμετάβλητη. Μια μελέτη φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων σε υγιή άτομα έδειξε ότι ο βαθμός έκθεσης στο encorafenib δεν μεταβάλλεται παρουσία παράγοντα που μεταβάλλει το γαστρικό pH (ραμπεπραζόλη).

Κατανομή

Το encorafenib συνδέεται σε μέτριο βαθμό (86,1%) με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος in vitro. Μετά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης των 100 mg [14C] encorafenib σε υγιή άτομα, ο μέσος (SD) λόγος της συγκέντρωσης στο αίμα προς το πλάσμα είναι 0,58 (0,02) και ο μέσος (CV%) φαινόμενος όγκος κατανομής (Vz/F) του encorafenib είναι 226 L (32,7%).

Βιομετασχηματισμός

Μετά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης των 100 mg [14C] encorafenib σε υγιή άτομα, ο μεταβολισμός βρέθηκε ότι είναι η κύρια οδός κάθαρσης για το encorafenib (περίπου το 88% της ανακτηθείσας ραδιενεργού δόσης). Η κυρίαρχη αντίδραση βιομετασχηματισμού του encorafenib ήταν η Ν-απακετυλίωση. Άλλες κύριες μεταβολικές οδοί συμπεριέλαβαν την υδροξυλίωση, την υδρόλυση του καρβαμικού εστέρα, την έμμεση γλυκουρονιδίωση και τον σχηματισμό συζεύγματος γλυκόζης.

Αποβολή

Μετά τη χορήγηση από του στόματος εφάπαξ δόσης των 100 mg [14C] encorafenib σε υγιή άτομα, η ραδιενέργεια αποβλήθηκε εξίσου στα κόπρανα και στα ούρα (μέση ανάκτηση 47,2%). Στα ούρα, το 1,8% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε ως encorafenib. Η μέση (CV%) φαινόμενη κάθαρση (CL/F) του encorafenib ήταν 27,9 L/h (9,15%). Ο διάμεσος (εύρος) χρόνος ημίσειας ζωής του encorafenib (T1/2) ήταν 6,32 ώρες (3,74 έως 8,09 ώρες).

Αλληλεπιδράσεις του φαρμακευτικού προϊόντος

Δεν καταδείχθηκε φαρμακευτική αλληλεπίδραση μεταξύ του encorafenib και του cetuximab.

Επίδραση των ενζύμων του κυτοχρώματος (CYP) στο encorafenib Το encorafenib μεταβολίζεται από τα ισοένζυμα CYP3A4, CYP2C19 και CYP2D6. In vitro, το CYP3A4 προβλέφθηκε ότι είναι το κύριο ένζυμο που συμβάλλει στη συνολική οξειδωτική κάθαρση του encorafenib σε μικροσωμάτια ανθρώπινου ήπατος (~83,3%), ακολουθούμενο από τα ισοένζυμα CYP2C19 και CYP2D6 (~16,0% και 0,71%, αντίστοιχα). Η επίδραση της συγχορήγησης ενός ισχυρού επαγωγέα του CYP3A4 στην έκθεση στο encorafenib δεν έχει μελετηθεί σε ειδική μελέτη. Επαναλαμβανόμενη χορήγηση encorafenib 450 mg μία φορά την ημέρα και binimetinib 45 mg δύο φορές ημερησίως σε ασθενείς με μελάνωμα με modafinil, έναν μέτριο επαγωγέα του CYP3A4, μείωσε την AUC σταθερής κατάστασης του encorafenib κατά 24% και τη Cmax κατά 20%, σε σύγκριση με το encorafenib μόνο.

Επίδραση του encorafenib στα υποστρώματα του κυτοχρώματος (CYP) In vitro πειράματα δείχνουν ότι το encorafenib είναι ένας σχετικά ισχυρός αναστρέψιμος αναστολέας του UGT1A1, και των ισοενζύμων CYP2B6, CYP2C9 και CYP3A4/5, και χρονοεξαρτώμενος αναστολέας του CYP3A4. Το encorafenib ήταν επαγωγέας των ισοενζύμων CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 και CYP3A4 σε πρωτογενή ανθρώπινα ηπατοκύτταρα. Η χορήγηση επαναλαμβανόμενης δόσης encorafenib 450 mg μία φορά την ημέρα και binimetinib 45 mg δύο φορές ημερησίως σε ασθενείς με μελάνωμα με μία εφάπαξ δόση κοκτέιλ ιχνηθέτη υποστρώματος CYP, μείωσε την AUC της μιδαζολάμης 2 mg (υπόστρωμα CYP3A4) κατά 82% και τη Cmax κατά 74%. Μείωσε την AUC της ομεπραζόλης 20 mg (υπόστρωμα CYP2C19) κατά 17% και δεν άλλαξε τη Cmax και αύξησε την AUC της καφεΐνης 50 mg (υπόστρωμα CYP1A2) κατά 27% και τη Cmax κατά 13%. Μείωσε την αναλογία των συγκεντρώσεων του μεταβολίτη λοσαρτάνης E3174 προς τις συγκεντρώσεις λοσαρτάνης (υπόστρωμα CYP2C9) στα ούρα κατά 28% και δεν άλλαξε την αναλογία των συγκεντρώσεων του μεταβολίτη δεξτρομεθορφάνης (δεξτρορφάνη) προς τις συγκεντρώσεις δεξτρομεθορφάνης (υπόστρωμα CYP2D6) στα ούρα. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ισχυρή επαγωγή του CYP3A4, ήπια αναστολή του CYP1A2 και καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική των υποστρωμάτων CYP2C19. Από τα δεδομένα ούρων, η ανασταλτική ισχύς στο CYP2C9 και στο CYP2D6 δεν μπορεί να εξαχθεί οριστικά. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για άτομα με φτωχό μεταβολισμό στο CYP2D6. Μία εφάπαξ δόση encorafenib 450 mg και binimetinib 45 mg μείωσε την AUC και τη Cmax της βουπροπιόνης 75 mg (υπόστρωμα CYP2B6) κατά ≤ 25%. Η επαναλαμβανόμενη χορήγηση encorafenib 450 mg ημερησίως και binimetinib 45 mg δύο φορές την ημέρα μείωσε την AUC και τη Cmax της βουπροπιόνης κατά ≤ 26% και αύξησε την AUC του ενεργού μεταβολίτη υδροξυβουπροπιόνη κατά 49%, υποδηλώνοντας ήπια επαγωγή. Για τη συγχορήγηση με υποστρώματα του ισοενζύμου UGT1A1 που αποβάλλονται μέσω του εντέρου, αναμένεται μικρή έως μέτρια αλληλεπίδραση. Παρότι το binimetinib είναι υπόστρωμα του UGT1A1, δεν απομακρύνεται μέσω του εντέρου και ως εκ τούτου δεν αναμένεται καμία αλληλεπίδραση με το encorafenib.

Επίδραση των μεταφορέων στο encorafenib Το encorafenib διαπιστώθηκε ότι είναι υπόστρωμα των μεταφορέων της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp). Η αναστολή της P-gp είναι απίθανο να οδηγήσει σε κλινικά σημαντική αύξηση των συγκεντρώσεων του encorafenib καθώς το encorafenib παρουσιάζει υψηλή εγγενή διαπερατότητα. Η συμμετοχή αρκετών οικογενειών μεταφορέων πρόσληψης (OCT1, OATP1B1, OATP1B3 και OATPB1) διερευνήθηκε in vitro χρησιμοποιώντας σχετικούς αναστολείς μεταφορέων. Τα δεδομένα δείχνουν ότι οι μεταφορείς πρόσληψης στο ήπαρ δεν συμμετέχουν στην κατανομή του encorafenib στα πρωτογενή ανθρώπινα ηπατοκύτταρα.

Επίδραση του encorafenib στους μεταφορείς Επαναλαμβανόμενη χορήγηση encorafenib 450 mg μία φορά ημερησίως και binimetinib 45 mg δύο φορές ημερησίως με μία εφάπαξ δόση ροσουβαστατίνης (υπόστρωμα OATP1B1, OATP1B3 και BCRP) αύξησε το Cmax της ροσουβαστατίνης κατά 2,7 φορές και το AUC κατά 1,6 φορές, υποδηλώνοντας ήπια αναστολή των μεταφορέων OATP1B1, OATP1B3 και/ή BCRP. In vitro, το encorafenib ανέστειλε τον μεταφορέα OCT1 που εντοπίζεται στο ήπαρ, ωστόσο είναι απίθανο να είναι αποτελεσματικός αναστολέας κλινικά. Με βάση in vitro μελέτες, το encorafenib έχει δυνατότητα να αναστείλει τους μεταφορείς OCT2, OAT1, OAT3 που εντοπίζονται στους νεφρούς σε κλινικές συγκεντρώσεις. Επιπροσθέτως, το encorafenib μπορεί να αναστείλει την P-gp στο έντερο στις αναμενόμενες κλινικές συγκεντρώσεις.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικία Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η ηλικία διαπιστώθηκε ότι είναι σημαντική συμμεταβλητή για τον όγκο κατανομής του encorafenib, αλλά με υψηλή μεταβλητότητα. Δεδομένου του μικρού μεγέθους αυτών των μεταβολών και της υψηλής μεταβλητότητας, δεν είναι πιθανό να έχουν κλινική σημασία και δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης για τους ηλικιωμένους ασθενείς. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα στον παιδιατρικό πληθυσμό. Το προφίλ ασφάλειας στον παιδιατρικό πληθυσμό είναι άγνωστο. Σε εφήβους με μεταστατικό μελάνωμα με μετάλλαξη BRAF V600 ηλικίας 12 έως <18 ετών, οι προσομοιώσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού δείχνουν ότι οι ακόλουθες δόσεις και μειώσεις δόσης για τη διαχείριση των ανεπιθύμητων ενεργειών έχουν ως αποτέλεσμα έκθεση στο πλάσμα παρόμοια με αυτή που επιτυγχάνεται στους ενήλικες:

• Βάρος 40 kg και άνω: η δόση ενηλίκων είναι 450 mg QD με τις ίδιες μειώσεις δόσης: 300 και 225 mg QD.
• Βάρος μεταξύ 30 και <40 kg: 300 mg QD, μείωση δόσης σε 225 mg QD και στη συνέχεια 150 mg QD.
• Βάρος κάτω των 30 kg: 225 mg QD, μείωση δόσης σε 150 mg QD. Τα παιδιά κάτω των 12 ετών δεν πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με encorafenib.

Φύλο Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, το φύλο δεν βρέθηκε να είναι σημαντική συμμεταβλητή στο μοντέλο για την κάθαρση ή τον όγκο κατανομής. Ως εκ τούτου, δεν αναμένονται σημαντικές μεταβολές στην έκθεση στο encorafenib με βάση το φύλο.

Σωματικό βάρος Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, το σωματικό βάρος διαπιστώθηκε ότι είναι σημαντική συμμεταβλητή στο μοντέλο για τη κάθαρση και τον όγκο κατανομής. Ωστόσο, δεδομένων του μικρού μεγέθους της μεταβολής στην κάθαρση και της υψηλής μεταβλητότητας στον προβλεπόμενο όγκο κατανομής στο μοντέλο, το βάρος δεν είναι πιθανό να έχει κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο encorafenib σε ενήλικες.

Φυλή Δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του encorafenib μεταξύ ασθενών Ασιατικής και μη Ασιατικής καταγωγής. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την αξιολόγηση πιθανών διαφορών στην έκθεση στο encorafenib σε άλλες φυλές ή εθνότητες.

Ηπατική δυσλειτουργία Τα αποτελέσματα από μια ειδική κλινική μελέτη δείχνουν υψηλότερες κατά 25% συνολικές εκθέσεις στο encorafenib σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Στάδιο Α) σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Αυτό μεταφράζεται σε αύξηση κατά 55% της έκθεσης στο μη δεσμευμένο encorafenib. Η φαρμακοκινητική του encorafenib δεν έχει αξιολογηθεί κλινικά σε ασθενείς με μέτρια (Child-Pugh Στάδιο Β) ή βαριά (Child-Pugh Στάδιο C) ηπατική δυσλειτουργία. Καθώς το encorafenib μεταβολίζεται και αποβάλλεται κυρίως μέσω του ήπατος, βάση υποδείγματος φαρμακοκινητικής βασισμένο στη φυσιολογία οι ασθενείς με μέτρια έως βαριά ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να έχουν μεγαλύτερες αυξήσεις στην έκθεση σε σχέση με ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν μπορούν να γίνουν δοσολογικές συστάσεις για ασθενείς με μέτρια ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία (βλ. (βλ. Δοσολογία) και (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις)).

Νεφρική δυσλειτουργία Το encorafenib αποβάλλεται ελάχιστα μέσω των νεφρών. Δεν έχει διεξαχθεί επίσημη κλινική μελέτη για την αξιολόγηση της επίδρασης της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του encorafenib. Σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, δεν παρατηρήθηκε σαφής τάση στη φαινόμενη κάθαρση (CL/F) του encorafenib σε ασθενείς με ήπια (eGFR 60 έως 90 mL/min/1,73 m2) ή μέτρια (eGFR 30 έως 59 mL/min/1,73 m2) νεφρική δυσλειτουργία συγκριτικά με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR ≥90 mL/min/1,73 m2). Μια μικρή μείωση της CL/F (≤5%) προβλέφθηκε για ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειλειτουργία, η οποία δεν είναι πιθανό να είναι κλινικά σημαντική. Η φαρμακοκινητική του encorafenib δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία.