ADALAT

Μηχανισμός δράσης

Η νιφεδιπίνη είναι ανταγωνιστής του ασβεστίου του τύπου 1,4-διυδροπυριδινών, δηλαδή, ουσία που αναστέλλει την εισροή ιόντων ασβεστίου στα κύτταρα του μυοκαρδίου και τα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων. Η νιφεδιπίνη δρα κυρίως στα κύτταρα του μυοκαρδίου και στα λεία μυϊκά κύτταρα των στεφανιαίων αρτηριών και των περιφερικών αγγείων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Στην καρδιά, η νιφεδιπίνη διαστέλλει τις στεφανιαίες αρτηρίες, ιδιαίτερα τα μεγάλα αγγεία, ακόμα και στα ελεύθερα τοιχώματα των τμημάτων περιοχών μερικής στένωσης. Επιπλέον, η νιφεδιπίνη μειώνει τον αγγειακό λείο μυϊκό τόνο στις στεφανιαίες αρτηρίες και προλαμβάνει την αγγειοσύσπαση. Το τελικό αποτέλεσμα είναι μια αύξηση της μεταστενωτικής ροής του αίματος και μια αύξηση στην παροχή οξυγόνου. Παράλληλα με αυτό, η νιφεδιπίνη μειώνει τις ανάγκες οξυγόνου ελαττώνοντας τις περιφερικές αντιστάσεις (μεταφορτίο). Η μακροπρόθεσμη χρήση της νιφεδιπίνης φαίνεται να συνδέεται με αντιαθηρωματική δράση.

Η νιφεδιπίνη επιδρά στον λείο μυϊκό τόνο των αρτηριολίων, επομένως μειώνει τις περιφερικές αντιστάσεις και την αρτηριακή πίεση. Κατά την έναρξη της θεραπείας με νιφεδιπίνη μπορεί να υπάρξει αντανακλαστική ταχυκαρδία. Ωστόσο, αυτό το φαινόμενο δεν αντισταθμίζει την προκαλούμενη αγγειοδιαστολή. Παράλληλα η χορήγησή της ευνοεί την αποβολή του νατρίου και του νερού τόσο βραχυπρόθεσμα όσο και μακροπρόθεσμα. Η επίδραση της μείωσης της πίεσης του αίματος της νιφεδιπίνης είναι ιδιαίτερα επιβεβαιωμένη στους υπερτασικούς ασθενείς.

Σε μια πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, προοπτική μελέτη (INSIGHT) 6.321 ασθενών ηλικίας 55-80 ετών με υπέρταση (ΑΠ >150/95mmHg ή >160mmHg συστολική) με έναν τουλάχιστον επιπρόσθετο παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο, οι οποίοι παρακολουθήθηκαν για 3 με 4,8 χρόνια, το Νιφεδιπίνη CR 30mg και 60mg έδειξε ότι μειώνει την αρτηριακή πίεση και τα καρδιαγγειακά και αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια σε συγκρίσιμο βαθμό, όπως ένας καθιερωμένος συνδυασμός διουρητικών.

Σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με placebo, διπλά τυφλή μελέτη (ACTION) ερευνήθηκαν με παρακολούθηση περιόδου 5 ετών, που συμπεριλήφθησαν 76.665 ασθενείς με σταθερή στηθάγχη υπό κλασική θεραπεία, η επίδραση των κλινικών εκβάσεων της νιφεδιπίνης CR έναντι του placebo. Το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας δεν διέφερε ανάμεσα σε ασθενείς στην ομάδα της νιφεδιπίνης CR (n= 3.825) και ασθενείς στην ομάδα του placebo (n=3.840) (P=0.54). Σε μια προκαθορισμένη προομάδα ανάλυσης που περιελάμβανε 3.997 στηθαγχικούς ασθενείς με υπέρταση από την αρχή (baseline), με νιφεδιπίνη CR, οδήγησε σε μια σημαντική μείωση 13% του πρωτεύοντος τελικού σημείου.

Η νιφεδιπίνη CR έχει δείξει να είναι ασφαλής μιας και το πρωτεύον τελικό σημείο για ασφάλεια ήταν παρόμοιο και στις δυο ομάδες θεραπείας (Ρ=0.86). Η νιφεδιπίνη CR είχε μια θετική επίδραση σε 2 από τα 3 προκαθορισμένα δευτερεύοντα τελικά σημεία. Η συνδυασμένη συχνότητα θανάτου, τα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάντα, η επαναγγείωση και η στεφανιαία αγγειογραφία (CAG) μειώθηκαν κατά 11% (Ρ=0.0012). Τα οποιαδήποτε αγγειακά συμβάματα μειώθηκαν κατά 9% (Ρ=0.027).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες όσο αφορά τη σύγκριση της νιφεδιπίνης με άλλα αντιυπερτασικά στην οξεία υπέρταση και την μακροχρόνια υπέρταση, σε διαφορετικές περιεκτικότητες και διαφορετικά δοσολογικά σχήματα. Η αντιυπερτασική δράση της νιφεδιπίνης έχει καταδειχθεί σε αυτές τις μελέτες αλλά δοσολογικές συστάσεις, δεδομένα για μακροχρόνια ασφάλεια και αποτελέσματα όσο αφορά καρδιαγγειακές εκβάσεις δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν παιδιατρικές δοσολογικές μορφές.

Απορρόφηση

Μετά από χορήγηση από το στόμα, η νιφεδιπίνη απορροφάται γρήγορα και σχεδόν απόλυτα. Η συστηματική κατανομή της από του στόματος χορηγούμενης νιφεδιπίνης είναι 45-56% εξ’ αιτίας φαινομένου πρώτης διόδου. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και τον ορό επιτυγχάνονται μετά από 30-60 λεπτά στις συμβατικές μορφές (καψάκια) και μετά από 1,5 έως 4,2 ώρες στις (retard) μορφές.

Η ταυτόχρονη λήψη τροφής καθυστερεί αλλά δεν μειώνει την απορρόφηση.

Οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάσμα αυξάνουν με ελεγχόμενο ρυθμό μετά τη δόση νιφεδιπίνης CR και επιτυγχάνεται σταθεροποίηση σε περίπου 6-12 ώρες μετά την πρώτη δόση. Μετά από πολλαπλές μέρες δόσεων, σχετικά σταθερές συγκεντρώσεις πλάσματος, διατηρούνται σε αυτό το επίπεδο με ελάχιστες διακυμάνσεις μεταξύ μέγιστης και ελάχιστης συγκέντρωσης μέσα σε διάστημα 24 ωρών (0.90 - 0.12 ng/ml).

Ο παρακάτω πίνακας δείχνει τις μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος (Cmax) των δισκίων Νιφεδιπίνη CR και το χρόνο που χρειάζεται για να φτάσουν τις μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος (tmax):

Κατανομή

Η ημιπερίοδος κατανομής μετά από ενδοφλέβια χορήγηση έχει εξακριβωθεί ότι είναι 5-6 λεπτά. Η νιφεδιπίνη δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος (λευκωματίνη) σε ποσοστό περίπου 95%.

Βιομετατροπή

Η νιφεδιπίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ και στα τοιχώματα του εντέρου μετά από του στόματος χορήγηση, κυρίως με οξειδωτική διαδικασία. Οι μεταβολίτες δεν έχουν φαρμακοδυναμική δραστηριότητα. Η νιφεδιπίνη αποβάλλεται με τη μορφή των μεταβολιτών της κυρίως δια των νεφρών και σε ένα ποσοστό 5-15% μέσω των χοληφόρων στα κόπρανα. Η αμετάβλητη ουσία ανιχνεύεται σε ίχνη (κάτω από 0.1%) στα ούρα.

Απομάκρυνση

Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι 1,7 - 3,4 ώρες για το Νιφεδιπίνη καψάκια. Μετά από παρεντερική χορήγηση είναι περίπου 1,7 ώρες. Σε περιπτώσεις επηρεασμένης νεφρικής λειτουργίας δεν έχουν διαπιστωθεί ουσιαστικές μεταβολές σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Σε περιπτώσεις επηρεασμένης ηπατικής λειτουργίας, ο χρόνος ημιζωής είναι σαφώς παρατεταμένος και η ολική κάθαρση μειωμένη. Μείωση της δοσολογίας μπορεί να είναι αναγκαία σε σοβαρές περιπτώσεις.

Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής στα δισκία Νιφεδιπίνη CR δεν αντιπροσωπεύει μια αξιόπιστη παράμετρο, λόγω του ότι σταθερές συγκεντρώσεις στο πλάσμα διατηρούνται κατά τη διάρκεια της απελευθέρωσης από τα δισκία και κατά την απορρόφηση. Μετά την απελευθέρωση και απορρόφηση της τελευταίας δόσης, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα, τελικά μειώνονται με τελικό χρόνο ημισείας ζωής, όπως στις συμβατικές μορφές (καψάκια).

Δισκία Νιφεδιπίνη CR ελεγχόμενης αποδέσμευσης

Το δισκίο Νιφεδιπίνη CR ελεγχόμενης αποδέσμευσης αποτελείται από έναν οσμωτικά ενεργό πυρήνα, ο οποίος περιβάλλεται από μία ημιδιαπερατή μεμβράνη. Ο πυρήνας του δισκίου διαιρείται σε δύο επίπεδα: 1) Ένα “δραστικό” επίπεδο που περιέχει την δραστική ουσία του φαρμάκου και 2) ένα “ωθητικό” επίπεδο το οποίο περιέχει φαρμακολογικά αδρανή, αλλά οσμωτικά ενεργά συστατικά. Όταν το δισκίο διαβρέχεται από το υγρό της γαστρεντερικής οδού, αυξάνεται η πίεση στο οσμωτικό επίπεδο, με αποτέλεσμα την ώθηση του επιπέδου της δραστικής ουσίας. Έτσι αποδεσμεύεται η δραστική ουσία του φαρμάκου, μέσα από ένα στόμιο που έχει κατασκευαστεί με μεγάλη ακρίβεια με ακτίνες λέιζερ. Το Νιφεδιπίνη CR σχεδιάστηκε ώστε να παρέχει ένα σταθερό ποσοστό νιφεδιπίνης για 24 ώρες. Αυτό το ελεγχόμενο ποσοτό της αποδέσμευσης της δραστικής ουσίας του φαρμάκου μέσα στον γαστρεντερικό αυλό, είναι ανεξάρτητο από το pH και την γαστρεντερική κινητικότητα.

Η λειτουργία του Νιφεδιπίνη CR οφείλεται στην ύπαρξη οσμωτικής διαφοράς μεταξύ των περιεχομένων του πυρήνα και του υγρού του γαστρεντερικού σωλήνα. Η αποδέσμευση της δραστικής ουσίας είναι σταθερή καθ’ όλη τη διάρκεια που η οσμωτική διαφορά παραμένει σταθερή και κατόπιν σταδιακά μηδενίζεται. Μετά την κατάποση, τα βιολογικώς αδρανή συστατικά του δισκίου, παραμένουν αμετάβλητα κατά τη διάρκεια της διέλευσης αυτού από την γαστρεντερική οδό και αποβάλλονται σαν αδιάλυτο κέλυφος δια μέσου των κοπράνων.

Η νιφεδιπίνη απορροφάται πλήρως μετά από του στόματος χορήγηση. Οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάσμα αυξάνουν προοδευτικά με ελεγχόμενο ρυθμό μετά από μία δόση Νιφεδιπίνη CR και φθάνουν σε ένα επίπεδο περίπου 6 ώρες μετά την πρώτη δόση. Στις μετέπειτα δόσεις διατηρούνται σταθερές συγκεντρώσεις στο πλάσμα σ’ αυτό το επίπεδο, με ελάχιστες διακυμάνσεις κατά το 24ωρο. Παρατηρήθηκε ότι ο δείκτης διακυμάνσεων (το πηλίκο των μεγίστων με τις ελάχιστες συγκεντρώσεις) ήταν 4πλάσιος με την παραδοσιακή μορφή της άμεσης απελευθέρωσης του Νιφεδιπίνη στο δασολογικό σχήμα T.I.D. παρά με το Νιφεδιπίνη CR.

Υπό φυσιολογικές συνθήκες η βιοδιαθεσιμότητα του Νιφεδιπίνη CR είναι 80% της βιοδιαθεσιμότητας του Νιφεδιπίνη καψάκια. Η παρουσία τροφής επηρεάζει ελαφρώς την αρχική φάση απορρόφησης του φαρμάκου αλλά δεν επηρεάζει το μέγεθος της βιοδιαθεσιμότητάς του. Η εκσεσημασμένη μείωση της κατακράτησης του φαρμάκου για παρατεταμένα χρονικά διαστήματα (Short Bowel Syndrome) μπορεί να επηρεάσει την φαρμακοκινητική με πιθανό αποτέλεσμα χαμηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα.

Η φαρμακοκινητική του Νιφεδιπίνη CR είναι γραμμική για εύρος δοσολογίας 30-180mg με συγκεντρώσεις στο πλάσμα ανάλογα με τη δόση που χορηγείται. Η νιφεδιπίνη μεταβολίζεται εκτενώς σε πολύ υδατοδιαλυτούς αδρανείς μεταβολίτες, οι οποίοι αποβάλλονται σε ποσοτό 60-80% της δόσης από τα ούρα. Μόνο ίχνη (λιγότερο από 0.1% της δόσης) της αναλλοίωτης μορφής μπορεί να ανιχνευθεί στα ούρα. Το υπόλοιπο αποβάλλεται με τα κόπρανα υπό τη μορφή μεταβολιτών, κυρίως σαν αποτέλεσμα αποβολής μέσω της χολής. Έτσι η φαρμακοκινητική της νιφεδιπίνης δεν επηρεάζεται σημαντικά σε νεφρική ανεπάρκεια. Σε ασθενείς με αιμοκάθαρση ή με χρόνια περιτοναϊκή κάθαρση δεν έχουν αναφερθεί σημαντικές μεταβολές της φαρμακοκινητικής της νιφεδιπίνης. Η φαρμακοκινητική της νιφεδιπίνης σε ασθενείς με χρόνια ηπατική πάθηση μπορεί να μεταβληθεί επειδή η βιομετατροπή γίνεται κυρίως στο ήπαρ. Οι ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια (κίρρωση του ήπατος) παρουσιάζουν μεγαλύτερη βιοδιαθεσιμότητα και χρόνο ημίσειας ζωής στη νιφεδιπίνη μεγαλύτερο από υγιείς εθελοντές.

Η πρωτεϊνική δέσμευση στο ορό είναι υψηλή (92-98%). Η πρωτεϊνική δέσμευση μπορεί να είναι πολύ μειωμένη σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια.

Μηχανισμός δράσης Η νιφεδιπίνη είναι ανταγωνιστής του ασβεστίου του τύπου 1,4-διυδροπυριδινών, δηλαδή, ουσία που αναστέλλει την εισροή ιόντων ασβεστίου στα κύτταρα του μυοκαρδίου και τα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων. Η νιφεδιπίνη δρα κυρίως στα κύτταρα…

Απορρόφηση Μετά από χορήγηση από το στόμα, η νιφεδιπίνη απορροφάται γρήγορα και σχεδόν απόλυτα. Η συστηματική κατανομή της από του στόματος χορηγούμενης νιφεδιπίνης είναι 45-56% εξ’ αιτίας φαινομένου πρώτης διόδου. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο…