Σκευάσματα & Τιμολόγηση
| Σκεύασμα | Περιεκτικότητα | Λιανική |
|---|---|---|
| 0.5 / TAB | 1142.74 € | |
| 1.5 / TAB | 1003.76 € | |
| 1 / TAB | 1003.76 € | |
| 2,5 / TAB | 1003.76 € | |
| 2 / TAB | 1003.76 € |
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
I27 Άλλες πνευμονικές καρδιοπάθειες
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση · Χρόνια θρομβοεμβολική πνευμονική υπέρταση
ADEMPAS — Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος (ΠΧΠ), ανά ενότητα
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Από του στόματος
- Χορήγηση: 3 φορές την ημέρα σε απόσταση περίπου 6 έως 8 ωρών μεταξύ τους. Με ή χωρίς τροφή (με προσοχή σε επιρρεπείς σε υπόταση).
- Δόση έναρξης: 1 mg 3 φορές την ημέρα για 2 εβδομάδες
- Τιτλοποίηση: Η δόση θα πρέπει να αυξάνεται σε διαστήματα των 2 εβδομάδων ανά 0,5 mg 3 φορές την ημέρα μέχρι ένα μέγιστο 2,5 mg 3 φορές την ημέρα, εάν η συστολική αρτηριακή πίεση είναι ≥ 95 mmHg (ενήλικες) ή ≥ 90/95 mmHg (παιδιά) και ο ασθενής δεν παρουσιάζει σημεία ή συμπτώματα υπότασης. Εάν εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα υπότασης και η συστολική ΑΠ πέσει κάτω από το όριο, η τρέχουσα δόση θα πρέπει να μειωθεί κατά 0,5 mg 3 φορές την ημέρα. Η εξατομικευμένη τιτλοποίηση επιτρέπει την προσαρμογή στις ανάγκες του ασθενούς.
-
ΕνήλικεςΔόση1 mg 3 φορές την ημέραΜέγ. δόση2,5 mg 3 φορές την ημέραΔόση έναρξης 1 mg 3 φορές την ημέρα για 2 εβδομάδες. Τιτλοποίηση ανά 0,5 mg 3 φορές την ημέρα κάθε 2 εβδομάδες, εφόσον η συστολική αρτηριακή πίεση είναι ≥ 95 mmHg και ο ασθενής δεν παρουσιάζει σημεία ή συμπτώματα υπότασης. Μείωση δόσης κατά 0,5 mg 3 φορές την ημέρα εάν η συστολική αρτηριακή πίεση πέσει < 95 mmHg και εμφανιστούν σημεία/συμπτώματα υπότασης. Μέγιστη συνολική ημερήσια δόση 7,5 mg.
-
Παιδιατρικοί ασθενείς με ΠΑΥ (6 έως < 18 ετών, ≥ 50 kg)Μέγ. δόση2,5 mg 3 φορές την ημέραΤιτλοποίηση ανά 0,5 mg 3 φορές την ημέρα κάθε 2 εβδομάδες. Συστ. ΑΠ ≥ 90 mmHg (6 έως < 12 ετών) ή ≥ 95 mmHg (12 έως < 18 ετών) χωρίς υπόταση. Μείωση δόσης κατά 0,5 mg 3 φορές την ημέρα εάν η συστολική αρτηριακή πίεση πέσει κάτω από καθορισμένα επίπεδα και εμφανιστούν σημεία/συμπτώματα υπότασης. Μέγιστη συνολική ημερήσια δόση 7,5 mg.
-
Παιδιατρικοί ασθενείς με ΠΑΥ (κάτω των 50 kg)Διατίθεται ως κοκκία για πόσιμο εναιώρημα. Βλ. Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος για το Ριοσιγουάτη κοκκία για πόσιμο εναιώρημα.
-
Διακοπή θεραπείας ≥ 3 ημερώνΔόση1 mg 3 φορές την ημέραΕπανέναρξη θεραπείας με 1 mg 3 φορές την ημέρα για 2 εβδομάδες, ακολουθούμενη από τιτλοποίηση δόσης.
-
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)Υψηλότερος κίνδυνος υπότασης. Ιδιαίτερη προσοχή κατά την εξατομικευμένη τιτλοποίηση.
-
Ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B)Υψηλότερη έκθεση στο φάρμακο. Ιδιαίτερη προσοχή κατά την εξατομικευμένη τιτλοποίηση της δόσης.
-
Ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 80-30 ml/min)Υψηλότερη έκθεση στο φάρμακο, υψηλότερος κίνδυνος υπότασης. Ιδιαίτερη προσοχή κατά την εξατομικευμένη τιτλοποίηση της δόσης.
-
Ασθενείς σε σταθερές δόσεις ισχυρών αναστολέων CYP/P-gp/BCRPΔόση0,5 mg 3 φορές ημερησίωςΑρχική δόση 0,5 mg 3 φορές ημερησίως για μετριασμό κινδύνου υπότασης. Παρακολούθηση για σημεία/συμπτώματα υπότασης. Εάν η δόση ριοσιγουάτης είναι ≥ 1,0 mg και αναπτυχθούν σημεία/συμπτώματα υπότασης, εκτιμήστε μείωση της δόσης.
-
Καπνιστές (ενεργοί)Μέγ. δόση2,5 mg 3 φορές την ημέραΣυγκεντρώσεις πλάσματος ριοσιγουάτης μειωμένες. Μπορεί να απαιτείται αύξηση της δόσης μέχρι τη μέγιστη.
-
Καπνιστές (που σταματούν το κάπνισμα)Μπορεί να απαιτείται μείωση της δόσης.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Συγχορήγηση με αναστολείς της PDE-5 (όπως σιλντεναφίλη, τανταλαφίλη, βαρδεναφίλη)
-
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργίαΠληθυσμόςChild-Pugh C
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
-
Κύηση
-
Συγχορήγηση με νιτρικά ή δότες μονοξειδίου του αζώτου (όπως το νιτρώδες αμύλιο) σε οποιαδήποτε μορφή συμπεριλαμβανομένων ψυχαγωγικών ουσιών που ονομάζονται ‘εισπνεόμενα αλκυλο νιτρώδη’
-
Ταυτόχρονη χρήση με άλλους διεγέρτες της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης
-
Έναρξη της θεραπείας με συστολική αρτηριακή πίεση < 90 mmHgΠληθυσμόςΠαιδιά ηλικίας 6 έως < 12 ετών
-
Έναρξη της θεραπείας με συστολική αρτηριακή πίεση < 95 mmHgΠληθυσμόςΑσθενείς ≥ 12 έως < 18 ετών
-
Πνευμονική υπέρταση που σχετίζεται με ιδιοπαθείς διάμεσες πνευμονίες (ΠΥ-ΙΔΠ)
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Χρήση σε άλλες μορφές ΠΑΥΔεν συνιστάται η χρήση της ριοσιγουάτης σε άλλες μορφές ΠΑΥ που δεν έχουν μελετηθεί.
-
Χρόνια θρομβοεμβολική πνευμονική υπέρταση (ΧΘΠΥ)Θα πρέπει να προηγηθεί εκτίμηση εμπειρογνώμων για τη δυνατότητα χειρουργικής επέμβασης πριν από την αγωγή με ριοσιγουάτη.
-
Πνευμονική φλεβοαποφρακτική νόσος (ΠΦΝ)ΠληθυσμόςΑσθενείς με ΠΦΝΔεν συνιστάται η χορήγηση ριοσιγουάτης. Σε περίπτωση εμφάνισης πνευμονικού οιδήματος, διακόψτε τη θεραπεία.
-
Αιμορραγία από την αναπνευστική οδόΠληθυσμόςΑσθενείς με πνευμονική υπέρταση, ιδίως όσοι λαμβάνουν αντιπηκτική θεραπεία. Ασθενείς με ιστορικό σοβαρής αιμόπτυσης ή που έχουν υποβληθεί σε εμβολισμό βρογχικής αρτηρίας.Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των ασθενών που παίρνουν αντιπηκτικά. Η ριοσιγουάτη θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με ιστορικό σοβαρής αιμόπτυσης ή προηγούμενο εμβολισμό βρογχικής αρτηρίας. Ο συνταγογράφος θα πρέπει να αξιολογεί τακτικά την αναλογία οφέλους-κινδύνου από τη συνέχιση της θεραπείας σε περίπτωση αιμορραγίας.
-
ΥπότασηΠληθυσμόςΑσθενείς υπό αντιυπερτασική αγωγή ή με υπόταση στην ηρεμία, υποογκαιμία, σοβαρή απόφραξη του χώρου εξόδου της αριστερής κοιλίας, δυσλειτουργία του αυτόνομου νευρικού συστήματος. Ασθενείς με συστολική αρτηριακή πίεση κάτω των 95 mmHg. Ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών.Οι γιατροί θα πρέπει να εξετάζουν προσεκτικά εάν ασθενείς με ορισμένες υποκείμενες καταστάσεις θα μπορούσαν να επηρεαστούν αρνητικά. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με συστολική αρτηριακή πίεση κάτω των 95 mmHg. Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση σε ασθενείς άνω των 65 ετών.
-
Νεφρική δυσλειτουργίαΠληθυσμόςΕνήλικες ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min) ή που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.Η χρήση της ριοσιγουάτης δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή σε αυτούς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη διάρκεια της εξατομικευμένης τιτλοποίησης της δόσης σε ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.
-
Ηπατική δυσλειτουργίαΠληθυσμόςΕνήλικες ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C). Ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B). Ασθενείς με αυξημένες ηπατικές αμινοτρανσφεράσες (> 3 x ULN) ή με αυξημένη άμεση χολερυθρίνη (> 2 x ULN) πριν από την έναρξη της θεραπείας.Αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C). Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη διάρκεια της εξατομικευμένης τιτλοποίησης της δόσης σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B). Δεν συνιστάται σε ασθενείς με αυξημένες ηπατικές αμινοτρανσφεράσες (> 3 x ULN) ή με αυξημένη άμεση χολερυθρίνη (> 2 x ULN) πριν από την έναρξη της θεραπείας.
-
Κύηση / αντισύλληψηΠληθυσμόςΓυναίκες ασθενείς που βρίσκονται δυνητικά σε κίνδυνο κύησηςΟι γυναίκες ασθενείς που βρίσκονται δυνητικά σε κίνδυνο κύησης πρέπει να λαμβάνουν μια αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης. Συνιστάται μηνιαίος έλεγχος εγκυμοσύνης.
-
ΚαπνιστέςΠληθυσμόςΚαπνιστές και ασθενείς που ξεκινούν ή σταματούν το κάπνισμαΜια προσαρμογή δόσης μπορεί να είναι απαραίτητη σε ασθενείς που ξεκινούν ή σταματούν το κάπνισμα.
-
Δυσανεξία στη λακτόζηΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική έλλειψη λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζηςΔεν πρέπει να παίρνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Νιτρικά ή δότες μονοξειδίου του αζώτου (π.χ. νιτρώδες αμύλιο, εισπνεόμενα αλκυλο νιτρώδη)αντένδειξηΕνίσχυση της δράσης μείωσης της αρτηριακής πίεσης
-
αντένδειξηΑθροιστικές/υπεραθροιστικές αιμοδυναμικές δράσεις, υπότασηΣύστασηΣιλντεναφίλη διακοπή ≥ 24 ώρες πριν τη ριοσιγουάτη (ενήλικες/παιδιά). Τανταλαφίλη διακοπή ≥ 48 ώρες (ενήλικες) / ≥ 72 ώρες (παιδιά) πριν τη ριοσιγουάτη. Ριοσιγουάτη διακοπή ≥ 24 ώρες πριν αναστολέα PDE-5. Παρακολούθηση για υπόταση μετά από μετάβαση.
-
Άλλοι διεγερτές της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσηςαντένδειξη
-
Βαρφαρίνη, φαινοπροκουμόνηπαρακολούθησηΔεν μεταβάλλεται ο χρόνος προθρομβίνης
-
παρακολούθησηΔεν αυξάνεται ο χρόνος ροής, δεν επηρεάζεται η συσσώρευση αιμοπεταλίων
-
Ισχυροί αναστολείς πολλαπλών οδών του κυτοχρώματος CYP, αναστολείς P-gp, BCRP (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ριτοναβίρη, συνδυασμοί HAART)προσοχήΈντονη αύξηση της έκθεσης στη ριοσιγουάτη (AUC έως 160% / 150%, Cmax έως 30% / 46%)ΣύστασηΑξιολόγηση οφέλους-κινδύνου. Εξετάστε μειωμένη αρχική δόση (0,5 mg 3 φορές ημερησίως). Παρακολούθηση για σημεία/συμπτώματα υπότασης. Η έναρξη ισχυρών αναστολέων σε σταθερή δόση ριοσιγουάτης δεν συνιστάται.
-
Ισχυροί αναστολείς CYP1A1 (π.χ. ερλοτινίμπη, γεφιτινίμπη)προσοχήΔυνητικά αυξημένη έκθεση στη ριοσιγουάτη, ιδίως σε καπνιστέςΣύστασηΧρήση με προσοχή.
-
Αναστολείς των UDP-Γλυκοζυλτρανσφερασών (UGT) 1A1 και 1A9προσοχήΔυνητικά αύξηση της έκθεσης του μεταβολίτη M1ΣύστασηΑκολουθήστε τη σύσταση για τιτλοποίηση της δόσης.
-
Ισχυροί αναστολείς P-gp/BCRP (π.χ. κυκλοσπορίνη A)προσοχήΣύστασηΧρήση με προσοχή.
-
Φαρμακευτικά προϊόντα που αυξάνουν το γαστρικό PH (π.χ. υδροξείδιο του αργιλίου, υδροξείδιο του μαγνησίου)προσοχήΜειωμένη από στόματος βιοδιαθεσιμότητα ριοσιγουάτης (AUC -34%, Cmax -56%)ΣύστασηΤα αντιόξινα να λαμβάνονται τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή 1 ώρα μετά τη ριοσιγουάτη.
-
Μέτριοι, Ισχυροί επαγωγείς CYP3A4 (π.χ. βοσεντάνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, υπερικό)προσοχήΜείωση των συγκεντρώσεων ριοσιγουάτης στο πλάσμα (βοσεντάνη -27%)ΣύστασηΑκολουθήστε τη σύσταση για τιτλοποίηση της δόσης.
-
ΚάπνισμαπροσοχήΜειωμένη έκθεση στη ριοσιγουάτη (50-60%)ΣύστασηΣυνιστάται στους ασθενείς να σταματήσουν το κάπνισμα. Μπορεί να απαιτείται αύξηση της δόσης σε καπνιστές ή μείωση σε αυτούς που σταματούν το κάπνισμα.
-
Ριοσιγουάτη + CYP1A1 υποστρώματα (π.χ. ερλοτινίμπη, γρανισετρόνη)παρακολούθησηΔεν μπορούν να αποκλειστούν κλινικά σχετικές αλληλεπιδράσεις (ριοσιγουάτη αναστολέας CYP1A1)
-
Συνδυασμένα από του στόματος αντισυλληπτικά (λεβονοργεστρέλη, αιθινυλοιστραδιόλη)παρακολούθησηΔεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στα επίπεδα πλάσματοςΣύστασηΔεν αναμένεται φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση με άλλα ορμονικά αντισυλληπτικά.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Γαστρεντερίτιδα
- Αναιμία
- Ζάλη
- Κεφαλαλγία
- Αίσθημα παλμών
- Υπόταση
- Αιμόπτυση
- Επίσταξη
- Ρινική συμφόρηση
- Πνευμονική αιμορραγία*
- Δυσπεψία
- Διάρροια
- Ναυτία
- Έμετος
- Γαστρίτιδα
- Γαστροοισοφαγική παλινδρομική νόσος
- Δυσφαγία
- Γαστρεντερικό άλγος
- Κοιλιακό άλγος
- Δυσκοιλιότητα
- Κοιλιακή διάταση
- Περιφερικό οίδημα
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΈμετοςΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΔυσπεψίαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΖάληΝευρικό
-
Πολύ συχνέςΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
Πολύ συχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΠεριφερικό οίδημαΓενικές
-
ΣυχνέςΑίσθημα παλμώνΚαρδιά
-
ΣυχνέςΑιμόπτυσηΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΑναιμίαΑίμα
-
ΣυχνέςΓαστρίτιδαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΓαστρεντερίτιδαΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΓαστρεντερικό άλγοςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΓαστροοισοφαγική παλινδρομική νόσοςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΔυσκοιλιότηταΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΔυσφαγίαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΕπίσταξηΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΚοιλιακή διάτασηΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΚοιλιακό άλγοςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΡινική συμφόρησηΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΥπότασηΑγγειακές
-
Όχι συχνέςΠνευμονική αιμορραγία*Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΑντενδείκνυταιΔεν διατίθενται κλινικά δεδομένα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα και μεταφορά διαμέσου του πλακούντα. Συνιστώνται μηνιαίοι έλεγχοι εγκυμοσύνης.
-
ΓαλουχίαΔεν πρέπει να χρησιμοποιείταιΔεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Τα δεδομένα από ζώα δείχνουν ότι η ριοσιγουάτη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Λόγω της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών σε βρέφη που θηλάζουν, ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται.
-
ΓονιμότηταΧρήση αποτελεσματικής αντισύλληψηςΟι γυναίκες και οι έφηβες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες σε ανθρώπους. Σε μια μελέτη τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα σε αρουραίους, παρατηρήθηκε μειωμένο βάρος όρχεων, αλλά δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα. Το κατά πόσον αυτό το εύρημα είναι σημαντικό για τους ανθρώπους είναι άγνωστο.
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
- Έντονη υπόταση
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιϋπερτασικά, (αντιϋπερτασικά για την πνευμονική αρτηριακή υπέρταση), Κωδικός ATC: C02KX05
Μηχανισμός δράσης
Η ριοσιγουάτη είναι ένας διεγερτής της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης (sGC), ένα ένζυμο στο καρδιοπνευμονικό σύστημα, και ο υποδοχέας για το μονοξείδιο του αζώτου (NO). Όταν το NO συνδέεται με την sGC, το ένζυμο καταλύει τη σύνθεση του μορίου σηματοδότησης κυκλική μονοφωσφορική γουανοσίνη (cGMP). Η ενδοκυτταρική cGMP παίζει σημαντικό ρόλο στις ρυθμιστικές διεργασίες που επηρεάζουν τον αγγειακό τόνο, τον πολλαπλασιασμό, την ίνωση και τη φλεγμονή. Η πνευμονική υπέρταση σχετίζεται με ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, διαταραχή της σύνθεσης NO και ανεπαρκή διέγερση της οδού NO-sGC-cGMP. Η ριοσιγουάτη έχει διπλό τρόπο δράσης. Ευαισθητοποιεί την sGC στο ενδογενές NO σταθεροποιώντας τη σύνδεση NO-sGC. Η ριοσιγουάτη επίσης διεγείρει άμεσα την sGC ανεξάρτητα από το NO. Η ριοσιγουάτη αποκαθιστά την οδό NO-sGC-cGMP και οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή cGMP.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η ριοσιγουάτη αποκαθιστά την οδό NO-sGC-cGMP με αποτέλεσμα μια σημαντική βελτίωση της πνευμονικής αγγειακής αιμοδυναμικής και μια αύξηση στην ικανότητα άσκησης. Υπάρχει άμεση σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης της ριοσιγουάτης στο πλάσμα και των αιμοδυναμικών παραμέτρων, όπως συστηματική και πνευμονική αγγειακή αντίσταση, συστολική αρτηριακή πίεση και καρδιακή παροχή.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
(αναλυτική περιγραφή κλινικών μελετών CHEST-1, CHEST-2, PATENT-1, PATENT-2, PATENT-CHILD και RISE-IIP)
Απορρόφηση
Ενήλικες Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ριοσιγουάτης είναι υψηλή (94%). Η ριοσιγουάτη απορροφάται ταχέως με τις μέγιστες συγκεντρώσεις (Cmax) να εμφανίζονται 1-1,5 ώρες μετά την πρόσληψη του δισκίου. Η πρόσληψη με τροφή μειώνει ελαφρά την AUC της ριοσιγουάτης, Η Cmax μειώθηκε κατά 35%. Η βιοδιαθεσιμότητα (AUC και Cmax) είναι συγκρίσιμη για τη ριοσιγουάτη χορηγούμενη από του στόματος ως θρυμματισμένο δισκίο εναιωρημένο σε νερό ή μια μαλακή τροφή σε σύγκριση με ένα ολόκληρο δισκίο (βλ. Δοσολογία).
Παιδιατρικός πληθυσμός Τα παιδιά έλαβαν δισκίο ή πόσιμο εναιώρημα ριοσιγουάτης με ή χωρίς πρόσληψη τροφής. Η μοντελοποίηση ΦΚ πληθυσμού έδειξε ότι η ριοσιγουάτη απορροφάται άμεσα στα παιδιά όπως και στους ενήλικες, μετά την από του στόματος χορήγηση ως δισκίο ή πόσιμο εναιώρημα. Δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στον ρυθμό απορρόφησης ούτε στον βαθμό απορρόφησης μεταξύ της μορφοποίησης δισκίου και πόσιμου εναιωρήματος.
Κατανομή
Ενήλικες Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος στους ενήλικες είναι υψηλή, περίπου στο 95%, με τη λευκωματίνη ορού και την άλφα 1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη να αποτελούν τις κύριες ουσίες δέσμευσης. Ο όγκος της κατανομής είναι μέτριος, με τον όγκο κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση να είναι περίπου 30 L.
Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη σύνδεση της ριοσιγουάτης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ειδικά για τα παιδιά. Ο όγκος σε σταθεροποιημένη κατάσταση (Vss) που εκτιμήθηκε μέσω μοντελοποίησης φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε παιδιά (ηλικιακό εύρος 6 έως <18 ετών) μετά την από του στόματος χορήγηση της ριοσιγουάτης είναι 26 L κατά μέσο όρο.
Βιομετασχηματισμός
Ενήλικες Η N-απομεθυλίωση, που καταλύεται από τα CYP1A1, CYP3A4, CYP3Α5 και CYP2J2 αποτελεί την κύρια οδό μετασχηματισμού της ριοσιγουάτης, οδηγώντας στον κύριο κυκλοφορούντα ενεργό μεταβολίτη M-1 (φαρμακολογική δραστικότητα: 1/10ο έως 1/3ο της ριοσιγουάτης), ο οποίος μεταβολίζεται περαιτέρω στο φαρμακολογικά ανενεργό N-γλυκουρονίδιο. Το CYP1A1 καταλύει το σχηματισμό του κύριου μεταβολίτη της ριοσιγουάτης στο ήπαρ και στους πνεύμονες και είναι γνωστό ότι είναι επαγώγιμο από τους πολυκυκλικούς αρωματικούς υδρογονάνθρακες, οι οποίοι, για παράδειγμα, είναι παρόντες στον καπνό του τσιγάρου.
Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα μεταβολισμού ειδικά για τα παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών.
Αποβολή
Ενήλικες Η ολική ριοσιγουάτη (μητρική ένωση και μεταβολίτες) απεκκρίνεται τόσο μέσω της νεφρικής οδού (33-45%) όσο και μέσω της χολικής οδού / των κοπράνων (48-59%). Περίπου 4-19% της χορηγηθείσας δόσης απεκκρίθηκε ως αμετάβλητη ριοσιγουάτη μέσω των νεφρών. Περίπου 9-44% της χορηγηθείσας δόσης εντοπίστηκε ως αμετάβλητη ριοσιγουάτη στα κόπρανα. Με βάση τα δεδομένα in vitro, η ριοσιγουάτη και ο κύριος μεταβολίτης της είναι υποστρώματα των πρωτεϊνών μεταφορέων P-gp (P-γλυκοπρωτεΐνη) και BCRP (πρωτεΐνη αντοχής του καρκίνου του μαστού). Με συστηματική κάθαρση περίπου 3-6 l/h, η ριοσιγουάτη μπορεί να ταξινομηθεί ως φάρμακο χαμηλής κάθαρσης. Η ημίσεια ζωή αποβολής είναι περίπου 7 ώρες στους υγιείς εθελοντές και περίπου 12 ώρες στους ασθενείς.
Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχει διαθέσιμη μελέτη ισοζυγίου μάζας και δεδομένα μεταβολισμού ειδικά για τα παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών. Η κάθαρση (CL) που εκτιμήθηκε μέσω μοντελοποίησης ΦΚ πληθυσμού σε παιδιά (ηλικιακό εύρος 06 έως <18 ετών) μετά την από του στόματος χορήγηση της ριοσιγουάτης είναι κατά μέσο όρο 2,48 L/h. Οι γεωμετρικές μέσες τιμές για τους χρόνους ημίσειας ζωής (t1/2) που εκτιμήθηκαν μέσω μοντελοποίησης ΦΚ πληθυσμού ήταν 8,24 ώρες.
Γραμμικότητα
Η φαρμακοκινητική της ριοσιγουάτης είναι γραμμική από 0,5 έως 2,5 mg. Η διακύμανση μεταξύ των ατόμων (CV) της έκθεσης στη ριοσιγουάτη (AUC) σε όλες τις δόσεις είναι περίπου 60%. Το ΦΚ προφίλ είναι παρόμοιο στα παιδιά όπως και στους ενήλικες.
Ειδικοί πληθυσμοί
Φύλο Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν σημαντικές διαφορές λόγω του φύλου στην έκθεση στη ριοσιγουάτη.
Ηλικιωμένος πληθυσμός Οι ηλικιωμένοι ασθενείς (65 ετών και άνω) έδειξαν υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα από ό,τι οι νεότεροι ασθενείς, με τις μέσες τιμές AUC να είναι περίπου 40% υψηλότερες στους ηλικιωμένους, κυρίως λόγω της μειωμένης (φαινόμενης) ολικής και νεφρικής κάθαρσης.
Διαφυλετικές διαφορές Στους ενήλικες τα φαρμακοκινητικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν σημαντικές διαφυλετικές διαφορές.
Διαφορετικές κατηγορίες σωματικού βάρους Στους ενήλικες τα φαρμακοκινητικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν σημαντικές διαφορές λόγω του σωματικού βάρους στην έκθεση στη ριοσιγουάτη.
Ηπατική δυσλειτουργία Σε κιρρωτικούς ενήλικες ασθενείς (μη καπνιστές) με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A), η μέση AUC της ριοσιγουάτης ήταν αυξημένη κατά 35%. Σε κιρρωτικούς ασθενείς (μη καπνιστές) με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B), η μέση AUC της ριοσιγουάτης ήταν αυξημένη κατά 51%. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (ταξινομημένη ως Child-Pugh C). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών με ηπατική δυσλειτουργία. Ασθενείς με ALT > 3 x ULN και χολερυθρίνη > 2 x ULN δεν μελετήθηκαν (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Νεφρική δυσλειτουργία Οι μέσες τιμές έκθεσης για τη ριοσιγουάτη ήταν υψηλότερες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Σε μη καπνίζοντα άτομα με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης 80-50 ml/min), μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης < 50-30 ml/min) ή σοβαρή (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία, οι συγκεντρώσεις της ριοσιγουάτης στο πλάσμα (AUC) ήταν αυξημένες κατά 53%, 139% ή 54%, αντίστοιχα. Τα δεδομένα σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min είναι περιορισμένα και δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Λόγω της υψηλής σύνδεσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, η ριοσιγουάτη δεν αναμένεται να είναι αιμοδιυλίσιμη. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών με νεφρική δυσλειτουργία.