Σκευάσματα & Τιμολόγηση
| Σκεύασμα | Περιεκτικότητα | Λιανική |
|---|---|---|
| 20 / TAB | 4378.78 € | |
| 40 / TAB | 4378.78 € | |
| 60 / TAB | 4378.78 € |
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
C7A Άλλα κακοήθη νεοπλάσματα νευροενδοκρινών κυττάρων
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Μεταστατικοί νευροενδοκρινείς όγκοι · Μη εγχειρίσιμοι νευροενδοκρινείς όγκοι
-
C75 Κακοήθης νεοπλασία άλλων ενδοκρινών αδένων και συναφών δομών
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Εξωπαγκρεατικοί νευροενδοκρινείς όγκοι
-
C22 Κακοήθης νεοπλασία του ήπατος και των ενδοηπατικών χοληφόρων πόρων
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα
-
C64 Κακοήθης νεοπλασία του νεφρού, εκτός της νεφρικής πυέλου
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Νεφροκυτταρικό καρκίνωμα
-
C73 Κακόηθες νεόπλασμα του θυρεοειδούς αδένα
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Καρκίνωμα θυρεοειδούς
-
D37 Νεόπλασμα αβέβαιης ή άγνωστης συμπεριφοράς της στοματικής κοιλότητας και των πεπτικών οργάνων
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Παγκρεατικοί νευροενδοκρινείς όγκοι
CABOMETYX — Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος (ΠΧΠ), ανά ενότητα
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: από το στόμα
- Χορήγηση: μία φορά ημερησίως
- Δόση έναρξης: 60 mg μία φορά ημερησίως
- Τιτλοποίηση: Όταν η μείωση της δόσης είναι απαραίτητη στη μονοθεραπεία, συνιστάται να μειωθεί στα 40 mg ημερησίως και κατόπιν στα 20 mg ημερησίως. Όταν το Καμποζαντινίβη χορηγείται σε συνδυασμό με νιβολουμάμπη, συνιστάται η μείωση της δόσης στα 20 mg Καμποζαντινίβη μία φορά την ημέρα και στη συνέχεια στα 20 mg κάθε δεύτερη ημέρα.
-
Ενήλικες (μονοθεραπεία)Δόση60 mgμία φορά ημερησίως
-
Ενήλικες (σε συνδυασμό με νιβολουμάμπη)Δόση40 mgμία φορά την ημέρα
-
Ηλικιωμένοι (≥65 έτη)Δεν συνιστάται ειδική προσαρμογή της δόσης.
-
ΦυλήΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
-
Ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργίαΧορηγείται με προσοχή.
-
Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργίαΔεν συνιστάται.
-
Ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργίαΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
-
Ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh B)Δεν μπορούν να δοθούν συστάσεις δοσολογίας. Συνιστάται στενή παρακολούθηση της συνολικής ασφάλειας.
-
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh C)Δεν συνιστάται η χρήση της καβοζαντινίβης.
-
Ασθενείς με καρδιακή δυσλειτουργίαΔεν μπορούν να πραγματοποιηθούν ειδικές συστάσεις δοσολογίας.
-
Παιδιατρικός πληθυσμός (<18 ετών)Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν μπορεί να γίνει σύσταση σχετικά με τη δοσολογία. Σε εφήβους ≥12 ετών: 40 mg QD για <40 kg, 60 mg QD για ≥40 kg. Δοσολογία βάσει BSA 40 mg/m².
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
ΗπατοτοξικότηταΔιεξαγωγή εξετάσεων ηπατικής λειτουργίας (ALT, AST και χολερυθρίνης) πριν την έναρξη και προσεκτική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Ακολουθείται τροποποίηση δόσης.
-
Ηπατοτοξικότητα (σε συνδυασμό με νιβολουμάμπη)Βαθμού 3 και 4 αυξήσεις ALT και ASTΠληθυσμόςΑσθενείς με προχωρημένο RCCΠαρακολούθηση ηπατικών ενζύμων πριν την έναρξη και περιοδικά. Ακολουθούνται οδηγίες διαχείρισης και για τα δύο φάρμακα.
-
Σύνδρομο εξαφάνισης χοληφόρων πόρωνΣπάνιες περιπτώσειςΠληθυσμόςΑσθενείς που έλαβαν αναστολείς των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος
-
Ηπατική δυσλειτουργίαΠληθυσμόςΑσθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργίαΣυνιστάται στενότερη παρακολούθηση της συνολικής ασφάλειας.
-
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C)ΑντένδειξηΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C)Η καβοζαντινίβη δεν συνιστάται για χρήση.
-
Ηπατική εγκεφαλοπάθειαΠληθυσμόςΑσθενείς με HCC με επηρεασμένη ηπατική λειτουργίαΟι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα ηπατικής εγκεφαλοπάθειας.
-
Διατρήσεις και συρίγγιαΣοβαρές, μερικές φορές με μοιραία έκβασηΠληθυσμόςΑσθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου, διήθηση του όγκου στη ΓΕ οδό, επιπλοκές από προηγούμενη ΓΕ χειρουργική επέμβαση, ή επίμονη/επανεμφανιζόμενη διάρροιαΑξιολόγηση προσεκτικά πριν την έναρξη, στενή παρακολούθηση για συμπτώματα διατρήσεων και συριγγίων (συμπεριλαμβανομένων αποστημάτων και σήψης). Διακοπή του φαρμάκου σε περίπτωση διάτρησης ή συριγγίου που δεν μπορεί να αντιμετωπιστεί επαρκώς.
-
Γαστρεντερικές διαταραχέςΆμεση ιατρική διαχείριση (υποστηρικτική φροντίδα). Διακοπή ή μείωση δόσης, ή μόνιμη διακοπή σε περίπτωση επίμονων ή επαναλαμβανόμενων σημαντικών ανεπιθύμητων ενεργειών.
-
Θρομβοεμβολικά συμβάντα (φλεβικής, πνευμονικής εμβολής, αρτηριακής)Σοβαρά, μερικές φορές θανατηφόραΠληθυσμόςΑσθενείς που παρουσιάζουν κίνδυνο ή έχουν ιστορικόΧρήση με προσοχή. Διακοπή του φαρμάκου σε περίπτωση οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου ή οποιασδήποτε άλλης κλινικά σημαντικής θρομβοεμβολικής επιπλοκής.
-
Πυλαία φλεβική θρόμβωσηΘανατηφόρο συμβάν αναφέρθηκεΠληθυσμόςΑσθενείς με ιστορικό πυλαίας φλεβικής διήθησης (HCC)
-
Σοβαρή αιμορραγίαΣοβαρή, μερικές φορές θανατηφόραΠληθυσμόςΑσθενείς με ιστορικό σοβαρής αιμορραγίας, ή που έχουν/διατρέχουν κίνδυνο για σοβαρή αιμορραγίαΠροσεκτική αξιολόγηση πριν την έναρξη. Δεν πρέπει να χορηγηθεί σε ασθενείς που έχουν ή διατρέχουν κίνδυνο για σοβαρή αιμορραγία.
-
Θανατηφόρα αιμορραγικά συμβάντα (σε HCC)ΘανατηφόραΠληθυσμόςΑσθενείς με προχωρημένο HCC με παράγοντες κινδύνου (διήθηση αιμοφόρων αγγείων, κίρρωση, οισοφαγικοί κιρσοί, πυλαία υπέρταση, θρομβοπενία)Αποκλείστηκαν ασθενείς με ταυτόχρονη αντιπηκτική αγωγή ή αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες. Επίσης, ασθενείς με κιρσούς με αιμορραγία ή με υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας εξαιρέθηκαν από τη μελέτη.
-
Ανευρύσματα και αρτηριακοί διαχωρισμοίΠληθυσμόςΑσθενείς με παράγοντες κινδύνου (π.χ. υπέρταση ή ιστορικό ανευρύσματος)Ο κίνδυνος πρέπει να λαμβάνεται προσεκτικά υπόψη πριν την έναρξη της θεραπείας.
-
Θρομβοπενία και μειωμένα αιμοπετάλιαΗ δόση να τροποποιείται ανάλογα με τη σοβαρότητα της θρομβοπενίας.
-
Επιπλοκές τραυμάτωνΗ θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί τουλάχιστον 28 ημέρες πριν από την προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση (συμπεριλαμβανομένης οδοντιατρικής), εάν είναι δυνατό. Διακοπή σε ασθενείς με επιπλοκές επούλωσης τραύματος που απαιτούν ιατρική παρέμβαση.
-
ΥπέρτασηΣυμπεριλαμβανομένης υπερτασικής κρίσηςΗ αρτηριακή πίεση πρέπει να ελέγχεται καλά πριν την έναρξη. Παρακολούθηση έγκαιρα και τακτικά και αντιμετώπιση. Διακοπή του φαρμάκου σε έμμονη υπέρταση (επανέναρξη σε μειωμένη δόση), σε σοβαρή και επίμονη υπέρταση, ή σε υπερτασική κρίση.
-
Οστεονέκρωση της γνάθου (ΟΝΓ)ΠληθυσμόςΑσθενείςΔιεξαγωγή στοματικής εξέτασης πριν την έναρξη και περιοδικά. Ενημέρωση ασθενών για πρακτικές στοματικής υγιεινής. Αναστολή θεραπείας τουλάχιστον 28 ημέρες πριν από προγραμματισμένη οδοντιατρική χειρουργική επέμβαση ή επεμβατικές οδοντιατρικές παρεμβάσεις, εάν είναι δυνατό. Προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα που σχετίζονται με ΟΝΓ. Διακοπή του φαρμάκου σε εμφάνιση ΟΝΓ.
-
Σύνδρομο ερυθροδυσαισθησίας παλαμών-πελμάτων (PPES)ΣοβαρόΌταν το PPES είναι σοβαρό, διακοπή της θεραπείας. Επανέναρξη με χαμηλότερη δόση όταν το PPES επιλυθεί σε βαθμό 1.
-
ΠρωτεϊνουρίαΗ καβοζαντινίβη θα πρέπει να διακοπεί σε ασθενείς που αναπτύσσουν νεφρωσικό σύνδρομο.
-
Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (PRES)ΠληθυσμόςΑσθενείς που εμφανίζουν πολλαπλά συμπτώματα (σπασμούς, πονοκεφάλους, οπτικές διαταραχές, σύγχυση ή αλλοιωμένη νοητική λειτουργία)Η θεραπεία με καβοζαντινίβη θα πρέπει να διακόπτεται.
-
Επιμήκυνση του διαστήματος QTΠληθυσμόςΑσθενείς με ιστορικό παράτασης του διαστήματος QT, λαμβάνοντες αντιαρρυθμικά, με προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο, βραδυκαρδία, ή διαταραχές ηλεκτρολυτώνΧρήση με προσοχή.
-
Δυσλειτουργία του θυρεοειδούςΠληθυσμόςΌλοι οι ασθενείςΒασική εργαστηριακή μέτρηση λειτουργίας θυρεοειδούς. Αντιμετώπιση προϋπάρχοντος υποθυρεοειδισμού ή υπερθυρεοειδισμού πριν την έναρξη. Στενή παρακολούθηση για σημεία και συμπτώματα. Αντιμετώπιση αναπτυσσόμενης δυσλειτουργίας.
-
Μη φυσιολογικές τιμές ηλεκτρολυτών (υπο- και υπερκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία, υπασβεστιαιμία, υπονατριαιμία)Υπασβεστιαιμία σε ασθενείς με καρκίνο του θυρεοειδούς με αυξημένη συχνότητα και/ή σοβαρότητα (Βαθμού 3 και 4).Εισαγωγή κατάλληλης θεραπείας αντικατάστασης. Διακοπή ή μείωση της δόσης ή οριστική διακοπή σε περίπτωση επίμονων ή επαναλαμβανόμενων σημαντικών διαταραχών.
-
Συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς CYP3A4Απαιτείται προσοχή.
-
Συγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς CYP3A4Πρέπει να αποφευχθεί η χρόνια χορήγηση.
-
Συγχορήγηση με υποστρώματα P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp)Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιηθούν.
-
Συγχορήγηση με αναστολείς MRP2Η ταυτόχρονη χρήση θα πρέπει να προσεγγίζεται με προσοχή.
-
ΛακτόζηΑντένδειξηΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή με δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζηςΔεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Ισχυροί αναστολείς CYP3A4 (π.χ., ριτοναβίρη, ιτρακοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, χυμός γκρέιπφρουτ)προσοχήΑύξηση της έκθεσης στην καβοζαντινίβηΣύστασηΠροσέγγιση με προσοχή
-
Ισχυροί επαγωγείς CYP3A4 (π.χ., φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη, φαινοβαρβιτάλη, St. John’s Wort)αντένδειξηΜείωση της έκθεσης στην καβοζαντινίβηΣύστασηΘα πρέπει να αποφευχθεί
-
Παράγοντες τροποποίησης γαστρικού pH (π.χ., αναστολείς αντλίας πρωτονίων, ανταγωνιστές υποδοχέα H2, αντιόξινα)παρακολούθησηΌχι κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στην καβοζαντινίβηΣύστασηΔεν ενδείκνυται καμία προσαρμογή της δόσης
-
Αναστολείς MRP2προσοχήΔυνητική αύξηση των συγκεντρώσεων της καβοζαντινίβης στο πλάσμα
-
παρακολούθησηΔυνητικά μειωμένη έκθεση στην καβοζαντινίβηΣύστασηΗ κλινική σημασία είναι άγνωστη
-
Αντισυλληπτικά στεροειδήπροσοχήΑμετάβλητη αντισυλληπτική επίδραση δεν είναι σίγουρηΣύστασηΣυνιστάται μια επιπρόσθετη αντισυλληπτική μέθοδος (π.χ., μέθοδος φραγμού)
-
προσοχήΠιθανή αλληλεπίδρασηΣύστασηΘα πρέπει να παρακολουθούνται οι τιμές INR
-
προσοχήΗ καβοζαντινίβη μπορεί να αυξάνει τις συγκεντρώσεις συγχορηγούμενων υποστρωμάτων P-gp στο πλάσμαΣύστασηΟι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιηθούν
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
Ανεπιθύμητη Ενέργεια και Oξύτητα
| Ανεπιθύμητες αντιδράσεις | Τροποποίηση θεραπείας |
|---|---|
| Βαθμού 1 και Βαθμού 2 που είναι ανεκτές και εύκολα αντιμετωπίσιμες | Δεν απαιτείται συνήθως προσαρμογή δόσης. Προσθέστε παροχή υποστηρικτικής φροντίδας σύμφωνα με τις ενδείξεις. |
| Βαθμού 2 που είναι μη ανεκτές και δεν είναι δυνατό να αντιμετωπιστούν με μείωση δόσης ή υποστηρικτική φροντίδα. | Διακόψτε τη θεραπεία έως ότου η ανεπιθύμητη αντίδραση αποκατασταθεί σε βαθμό ≤1. Προσθέστε υποστηρικτική φροντίδα σύμφωνα με τις ενδείξεις. Εξετάστε το ενδεχόμενο επανέναρξης σε μειωμένη δόση. |
| Βαθμού 3 (εκτός από κλινικά μη σχετικές εργαστηριακές ανωμαλίες) | Διακόψτε τη θεραπεία έως ότου η ανεπιθύμητη αντίδραση αποκατασταθεί σε βαθμό ≤1. Προσθέστε υποστηρικτική φροντίδα σύμφωνα με τις ενδείξεις. Επανεκκινήστε σε μειωμένη δόση. |
| Βαθμού 4 (εκτός από κλινικά μη σχετικές εργαστηριακές ανωμαλίες) | Διακόψτε τη θεραπεία. Χορηγήστε κατάλληλη ιατρική φροντίδα. Εάν η ανεπιθύμητη αντίδραση αποκατασταθεί μέχρι το βαθμό ≤1, επανεκκινήστε σε μειωμένη δόση. Εάν η ανεπιθύμητη αντίδραση δεν επιλυθεί, διακόψτε μόνιμα τη θεραπεία. |
Αυξήσεις ηπατικών ενζύμων για ασθενείς με RCC που έλαβαν Καμποζαντινίβη σε συνδυασμό με νιβολουμάμπη
| Κατάσταση | Τροποποίηση θεραπείας |
|---|---|
| ALT ή AST > 3 φορές ULN αλλά ≤ 10 φορές ULN χωρίς ταυτόχρονη ολική χολερυθρίνη ≥ 2 φορές ULN | Διακόψτε το Καμποζαντινίβη και τη νιβολουμάμπη έως ότου αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες υποχωρήσουν σε Βαθμό ≤1. Η θεραπεία με κορτικοστεροειδή μπορεί να εξεταστεί εάν υπάρχει υποψία αντίδρασης σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό σύστημα (ανατρέξτε στην ΠΧΠ της νιβολουμάμπης). Μπορεί να επανεξεταστεί επανεκκίνηση με ένα μόνο φάρμακο ή διαδοχική επανεκκίνηση και με τα δύο φάρμακα μετά την ανάρρωση. Εάν ξεκινήσετε εκ νέου με τη νιβολουμάμπη, ανατρέξτε στην ΠΧΠ της νιβολουμάμπης. |
| ALT ή AST > 10 φορές ULN ή > 3 φορές ULN με ταυτόχρονη ολική χολερυθρίνη ≥ 2 φορές ULN | Διακόψτε οριστικά το Καμποζαντινίβη και τη νιβολουμάμπη. Η θεραπεία με κορτικοστεροειδή μπορεί να εξεταστεί εάν υπάρχει υποψία αντίδρασης σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό σύστημα (ανατρέξτε στην ΠΧΠ της νιβολουμάμπης). |
Σημείωση: Οι βαθμοί τοξικότητας συμφωνούν με τα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου για Ανεπιθύμητες Ενέργειες έκδοση 4.0 (NCI-CTCAE v4).
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΔεν πρέπει να χρησιμοποιηθεί εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί τη θεραπεία.Δεν υπάρχουν μελέτες σε έγκυες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει εμβρυϊκή τοξικότητα και τερατογόνες επιδράσεις (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.
-
ΓαλουχίαΑποφεύγεταιΔεν είναι γνωστό εάν η καβοζαντινίβη ή/και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Οι μητέρες θα πρέπει να διακόψουν το θηλασμό κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας λόγω δυνητικής βλάβης στο βρέφος.
-
ΓονιμότηταΜε προσοχήΔεν υπάρχουν δεδομένα για την ανθρώπινη γονιμότητα. Βάσει μη κλινικών ευρημάτων, η ανδρική και γυναικεία γονιμότητα μπορεί να μειωθεί (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Συνιστάται συμβουλευτική και εξέταση συντήρησης γονιμότητας πριν τη θεραπεία.
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία
Αντινεοπλασματικός παράγοντας, αναστολέας πρωτεϊνικών κινασών, κωδικός ATC: L01EX07.
Μηχανισμός δράσης
Η καβοζαντινίβη είναι ένα μικρό μόριο που αναστέλλει πολλαπλούς υποδοχείς της τυροσινικής κινάσης (RTK) που εμπλέκονται στην ανάπτυξη όγκων και την αγγειογένεση, στην παθολογική αναδιάρθρωση των οστών και στη μεταστατική εξέλιξη του καρκίνου. Η καβοζαντινίβη αξιολογήθηκε για την ανασταλτική δραστηριότητα έναντι μιας ποικιλίας κινασών και αναγνωρίστηκε ως αναστολέας των υποδοχέων MET (πρωτεΐνη υποδοχέα αυξητικού παράγοντα των ηπατοκυττάρων) και VEGF (αγγειακός ενδοθηλιακός παράγοντας ανάπτυξης). Επιπλέον, η καβοζαντινίβη αναστέλλει άλλες τυροσινικές κινάσες συμπεριλαμβανομένου του υποδοχέα GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, του υποδοχέα παράγοντα βλαστικών κυττάρων (KIT), του TRKB, της ομοιάζουσας με το Fms τυροσινικής κινάσης-3 (FLT3) και του TIE-2.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η καβοζαντινίβη εμφάνισε δοσοσχετιζόμενη αναστολή ανάπτυξης όγκων, υποτροπής όγκων ή/και αναστολής μετάστασης σε ένα μεγάλο εύρος προκλινικών μοντέλων όγκων.
Ηλεκτροφυσιολογικός έλεγχος καρδιάς
Παρατηρήθηκε αύξηση από την έναρξη του διορθωμένου διαστήματος QT κατά Fridericia (QTcF) της τάξης των 10 - 15 ms την Ημέρα 29 (αλλά όχι την Ημέρα 1) μετά την έναρξη της θεραπείας της καβοζαντινίβης (σε δόση 140 mg μια φορά ημερησίως) σε μια ελεγχόμενη κλινική δοκιμή με ασθενείς που έπασχαν από μυελοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς. Το φαινόμενο αυτό δεν συσχετίστηκε με αλλαγή στη μορφολογία του καρδιακού κύματος ή σε νέους ρυθμούς. Κανένας από τους ασθενείς που ελάμβαναν καβοζαντινίβη σε αυτήν τη μελέτη δεν είχε επιβεβαιωμένο QTcF > 500 ms, ομοίως και κανείς από τους ασθενείς που ελάμβαναν καβοζαντινίβη στις μελέτες ασθενών με RCC, HCC ή NET (σε δόση 60 mg).
Απορρόφηση
Μετά από χορήγηση της καβοζαντινίβης από το στόμα, οι μέγιστες συγκεντρώσεις καβοζαντινίβης στο πλάσμα επιτεύχθηκαν 3 έως 4 ώρες μετά τη δόση. Τα προφίλ χρόνου των συγκεντρώσεων στο πλάσμα δείχνουν μια δεύτερη μέγιστη τιμή απορρόφησης περίπου 24 ώρες μετά τη χορήγηση, η οποία υποδεικνύει ότι η καβοζαντινίβη ενδέχεται να υπόκειται σε εντεροηπατική επανακυκλοφορία. Οι επαναλαμβανόμενες ημερήσιες δόσεις καβοζαντινίβης στα 140 mg για 19 ημέρες είχαν ως αποτέλεσμα μέση συσσώρευση καβοζαντινίβης περίπου 4 έως 5 φορές υψηλότερη (βάσει AUC) σε σύγκριση με τη χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης. Η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε περίπου την Ημέρα 15. Ένα γεύμα υψηλό σε λιπαρά αύξησε μετρίως τις τιμές Cmax και AUC (41% και 57%, αντίστοιχα) σε σχέση με συνθήκες νηστείας σε υγιείς εθελοντές στους οποίους χορηγήθηκε μία εφάπαξ δόση καβοζαντινίβης 140 mg από το στόμα. Δεν υπάρχουν πληροφορίες για την ακριβή επίδραση των τροφίμων όταν καταναλώθηκαν 1 ώρα μετά τη χορήγηση της καβοζαντινίβης. Η βιοϊσοδυναμία δεν ήταν δυνατό να καταδειχθεί μεταξύ της κάψουλας καβοζαντινίβης και των σκευασμάτων δισκίου ύστερα από μία δόση 140 mg σε υγιή άτομα. Παρατηρήθηκε αύξηση κατά 19% στο Cmax του σκευάσματος δισκίου συγκριτικά με το σκεύασμα κάψουλας. Λιγότερο από 10% διαφορά στο AUC παρατηρήθηκε μεταξύ του δισκίου και της κάψουλας καβοζαντινίβης.
Κατανομή
Η καβοζαντινίβη δεσμεύεται ισχυρά σε πρωτεΐνες in vitro στο ανθρώπινο πλάσμα (≥ 99,7%). Βάσει του μοντέλου φαρμακοκινητικής (ΦΚ) πληθυσμού, ο όγκος της κατανομής του κεντρικού τμήματος (Vc / F) εκτιμήθηκε ότι είναι 212 L.
Βιομετασχηματισμός
Η καβοζαντινίβη μεταβολίζεται in vivo. Υπήρξαν τέσσερις μεταβολίτες στο πλάσμα σε εκθέσεις (AUC) υψηλότερες από 10% του αρχικού φαρμάκου: XL184-N-οξείδιο, προϊόν διάσπασης αμιδίου XL184, μονοϋδροξυ θειικό XL184 και θειικό προϊόν διάσπασης 6-δεσμεθυλαμιδίου. Δύο μη συζευγμένοι μεταβολίτες (XL184-N-οξείδιο και προϊόν διάσπασης αμιδίου XL184), οι οποίοι κατέχουν < 1% της ικανότητας αναστολής κινάσης στο στόχο της μητρικής καβοζαντινίβης, αντιπροσωπεύουν καθένας < 10% της συνολικής έκθεσης πλάσματος που σχετίζεται με το φάρμακο. Η καβοζαντινίβη είναι ένα υπόστρωμα για το μεταβολισμό του CYP3A4 in vitro, ως εξουδετερωτικό αντίσωμα στον ανασταλμένο με CYP3A4 σχηματισμό του μεταβολίτη XL184 N-οξειδίου κατά > 80% σε επώαση με ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα καταλυόμενη με NADPH (HLM). Αντίθετα, τα εξουδετερωτικά αντισώματα στα CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 και CYP2E1 δεν είχαν καμία επίδραση στο σχηματισμό μεταβολιτών της καβοζαντινίβης. Ένα εξουδετερωτικό αντίσωμα στο CYP2C9 έδειξε ελάχιστη επίδραση στο σχηματισμό μεταβολιτών της καβοζαντινίβης (δηλ. μείωση < 20%).
Αποβολή
Σε ανάλυση ΦΚ πληθυσμού για την καβοζαντινίβη όπου χρησιμοποιήθηκαν δεδομένα τα οποία συλλέχθηκαν από 1883 ασθενείς και 140 φυσιολογικούς, υγιείς εθελοντές ύστερα από χορήγηση ενός εύρους δόσεων από 20 έως 140 mg, η τελική ημίσεια ζωή της καβοζαντινίβης στο πλάσμα είναι περίπου 110 ώρες. Η μέση κάθαρση (CL/F) σε σταθερή κατάσταση εκτιμήθηκε στα 2,48 L/hr. Εντός μιας περιόδου συλλογής 48 ημερών μετά από μία εφάπαξ δόση 14C-καβοζαντινίβης σε υγιείς εθελοντές, περίπου το 81% της συνολικής χορηγούμενης ακτινοβολίας ανακτήθηκε με το 54% στα κόπρανα και το 27% στα ούρα.
Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς ασθενών
Νεφρική ανεπάρκεια Σε μια μελέτη νεφρικής ανεπάρκειας που διεξήχθη με μια μόνο δόση καβοζαντινίβης, οι λόγοι της γεωμετρικής μέσης LS για την καβοζαντινίβη στο ολικό πλάσμα, του Cmax και του AUC0-inf ήταν 19% και 30% υψηλότεροι, για άτομα με ήπια νεφρική ανεπάρκεια και 2% και 6-7% υψηλότεροι για ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια συγκριτικά με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Το γεωμετρικό μέσο LS για το AUC0-inf του Cabozantinib σε μη δεσμευμένο πλάσμα ήταν 0,2% υψηλότερο για άτομα με ήπια νεφρική δυσλειτουργία και 17% υψηλότερο για άτομα με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Δεν μελετήθηκαν ασθενείς με οξεία νεφρική ανεπάρκεια.
Ηπατική ανεπάρκεια Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική διαφορά στην μέση έκθεση της καβοζαντινίβης στο πλάσμα σε υποκείμενα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία και ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (n = 15). Η φαρμακοκινητική της καβοζαντινίβης δεν εκτιμήθηκε σε ασθενείς με οξεία ηπατική ανεπάρκεια.
Φυλή Η ΦΚ ανάλυση πληθυσμού δεν προσδιόρισε κλινικά σχετικές διαφορές στη ΦΚ της καβοζαντινίβης με βάση τη φυλή.
Παιδιατρική Δεδομένα από προσομοίωση δείχνουν ότι σε έφηβους ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω, δόση 40 mg καβοζαντινίβης μία φορά την ημέρα για ασθενείς < 40 kg ή δόση 60 mg μία φορά την ημέρα σε ασθενείς ≥ 40 kg οδηγεί σε παρόμοια έκθεση στο πλάσμα που επιτυγχάνεται σε ενήλικες που λαμβάνουν 60 mg καβοζαντινίβης μία φορά την ημέρα. Η PK της καβοζαντινίβης περιγράφηκε επαρκώς από ένα μοντέλο δύο διαμερισμάτων με διαδικασίες αποβολής πρώτης τάξης και απορρόφησης πρώτης τάξης. Μόνο το BSA βρέθηκε να αποτελεί σημαντικό προγνωστικό παράγοντα της PK της καβοζαντινίβης. Οι εκθέσεις σε παιδιά και έφηβους ασθενείς μετά από χορήγηση δόσης 40 mg/m² με βάση το BSA είναι παρόμοιες με τις εκθέσεις σε ενήλικες με σταθερή δόση 60 mg QD.