OXCARBAZEPINE-GENERICS

Φαρμακοδυναμικά αποτελέσματα

Η φαρμακολογική δράση της oxcarbazepine ασκείται κυρίως μέσω του μεταβολίτη της oxcarbazepine (MHD) (βλ. Φαρμακοκινητικές). Ο μηχανισμός δράσης της oxcarbazepine και του MΗD πιστεύεται ότι βασίζεται κυρίως στον αποκλεισμό των διαύλων νατρίου που είναι ευαίσθητοι στις διαφορές δυναμικού, προκαλώντας έτσι σταθεροποίηση των υπερδιεγερμένων μεμβρανών των νευρώνων, αναστολή της επαναληπτικής πυροδότησης των νευρώνων και περιορισμό της εξάπλωσης των συναπτικών ώσεων. Επιπροσθέτως, η αυξημένη αγωγιμότητα του καλίου και η τροποποίηση των διαύλων ασβεστίου που ενεργοποιούνται από υψηλή διαφορά δυναμικού, μπορεί να συμβάλουν επίσης στην αντιεπιληπτική δράση. Δεν βρέθηκαν σημαντικές αλληλεπιδράσεις με νευροδιαβιβαστές του εγκεφάλου ή με θέσεις τροποποιητικών υποδοχέων.

Η οxcarbazepine και ο δραστικός μεταβολίτης της (MHD), είναι ισχυρά και αποτελεσματικά αντιεπιληπτικά φάρμακα στα πειραματόζωα. Προστατεύουν τα πειραματόζωα (τρωκτικά) έναντι των γενικευμένων τονικοκλονικών και, σε μικρότερο βαθμό, κλονικών επιληπτικών σπασμών και καταργούν ή μειώνουν την συχνότητα των χρονίως υποτροπιαζόντων μερικών επιληπτικών σπασμών, σε πιθήκους Rhesus με εμφυτεύματα αργιλίου. Δεν παρετηρήθη ανοχή (δηλ. εξασθένηση της αντιεπιληπτικής δράσης) σε τονικοκλονικούς σπασμούς, όταν ποντικοί και αρουραίοι ετέθησαν υπό ημερίσια χορήγηση επί 5 ημέρες ή 4 εβδομάδες, αντίστοιχα, με oxcarbazepine ή MHD.

Απορρόφηση

Μετά την από του στόματος χορήγηση του Οξυκαρβαζεπίνη πόσιμου εναιωρήματος, η oxcarbazepine απορροφάται πλήρως και υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό προς τον φαρμακολογικά δραστικό μεταβολίτη της (MHD). Μετά από εφ’άπαξ χορήγηση δόσης 600 mg Οξυκαρβαζεπίνη σε υγιείς άρρενες εθελοντές κάτω από συνθήκες νηστείας, η μέση τιμή Cmax του MHD ήταν 24,9 μmol/l, με αντίστοιχη μέση τιμή tmax 6 ωρών. Σε μια μελέτη ποσοτικής σχέσης επί ανθρώπων, μόνον το 2% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα, οφειλόταν σε αμετάβλητη oxcarbazepine, περίπου 70% οφειλόταν σε MHD και το υπόλοιπο θα μπορούσε να αποδοθεί σε ελάσσονες δευτερογενείς μεταβολίτες, οι οποίοι απεβλήθησαν ταχέως. Η τροφή δεν έχει κανένα αποτέλεσμα στον ρυθμό και την έκταση απορρόφησης της oxcarbazepine, συνεπώς τo Οξυκαρβαζεπίνη μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή

Ο φαινόμενος όγκος κατανομής του MHD, είναι 49 λίτρα. Περίπου το 40% του ΜΗD συνδέεται με τις πρωτεΐνες του ορού, κατά κύριο λόγο την αλβουμίνη. Η δέσμευση ήταν ανεξάρτητη από την συγκέντρωση στον ορό, εντός των σχετικών θεραπευτικών ορίων. Η oxcarbazepine και ο ΜΗD, δεν συνδέονται με την αλφα-1-οξυ-γλυκοπρωτεΐνη. Η oxcarbazepine και το MHD διαπερνούν τον πλακούντα. Η συγκέντρωση στο πλάσμα του MHD στη μητέρα και στο νεογέννητο σε μια περίπτωση ήταν ίδιες.

Βιομετατροπή

Η οxcarbazepine ανάγεται γρήγορα από κυτταροπλασματικά ένζυμα στο ήπαρ σε ΜHD, το οποίο είναι κατά κύριο λόγο υπεύθυνο για το φαρμακολογικό αποτέλεσμα του Οξυκαρβαζεπίνη. Το MHD μεταβολίζεται περαιτέρω μέσω σύζευξης με γλυκουρονικό οξύ. Μικρές ποσότητες (4% της δόσης) οξειδώνονται προς τον φαρμακολογικά αδρανή μεταβολίτη (10,11-διυδροξύ παράγωγο, DHD).

Αποβολή

Η oxcarbazepine αποβάλλεται από το σώμα κυρίως υπό την μορφή μεταβολιτών, οι οποίοι κυρίως απεκκρίνονται δια των νεφρών. Περισσότερο από το 95% της δόσης εμφανίζεται στα ούρα, με λιγότερο από 1% υπό την μορφή αμετάβλητης oxcarbazepine. Η αποβολή δια των κοπράνων είναι λιγότερη από το 4% της χορηγηθείσης δόσης. Περίπου το 80% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα, είτε σαν γλυκουρονίδια του ΜΗD (49%), είτε σαν αμετάβλητο MHD (27%), ενώ το αδρανές DHD αποτελεί περίπου το 3% και οι συνεζευγμένες ενώσεις της oxcarbazepine ανέρχονται στο 13% περίπου της δόσης. Η oxcarbazepine αποβάλλεται γρήγορα από το πλάσμα, με φαινόμενες τιμές χρόνου υποδιπλασιασμού ανάμεσα στις 1,3 και 2,3 ώρες. Αντιθέτως, ο φαινόμενος χρόνος υποδιπλασιασμού του MHD είναι κατά μέσον όρο 9,3±1,8 ώρες.

Αναλογικότητα της δόσης

Συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης ισορροπίας του ΜΗD στο πλάσμα, επιτυγχάνονται εντός 2-3 ημερών στους ασθενείς, όταν το Οξυκαρβαζεπίνη χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Σε σταθερή κατάσταση ισορροπίας, η φαρμακοκινητική του MHD είναι γραμμική και δείχνει αναλογικότητα προς την δόση, σε όλο το εύρος δόσης, από 300 έως 2400 mg ημερησίως.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική και ο μεταβολισμός της oxcarbazepine και του MHD, υπολογίσθηκαν σε υγιείς εθελοντές και σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία, μετά από εφ’ άπαξ δόση 900 mg από το στόμα. Ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, δεν επηρέασε την φαρμακοκινητική της oxcarbazepine και του MHD. Το Οξυκαρβαζεπίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Υπάρχει γραμμική συσχέτιση ανάμεσα στην κάθαρση κρεατινίνης και την νεφρική κάθαρση του ΜΗD. Όταν το Οξυκαρβαζεπίνη χορηγείται σαν εφ’ άπαξ δόση 300 mg σε άτομα με νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min), ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής του ΜΗD, παρατείνεται κατά 60-90% (16 με 19 ώρες) με διπλάσια αύξηση της AUC σε σύγκριση με ενήλικες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (10 ώρες).

Παιδιά

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του Οξυκαρβαζεπίνη αξιολογήθηκαν σε κλινικές μελέτες παιδιατρικών ασθενών που λάμβαναν Οξυκαρβαζεπίνη σε δοσολογίες μεταξύ των 10-60 mg/Kg/ημερησίως. Η προσαρμοσμένη ως προς το βάρος κάθαρση του MHD μειώνεται καθώς η ηλικία και το βάρος αυξάνονται πλησιάζοντας αυτό των ενηλίκων. Η μέση προσαρμοσμένη ως προς το βάρος κάθαρση σε παιδιά ηλικίας 4 έως 12 ετών είναι περίπου 40% υψηλότερη από ότι των ενηλίκων. Επομένως, η έκθεση του MHD σε αυτά τα παιδιά αναμένεται να είναι περίπου τα δύο-τρίτα από ότι των ενηλίκων με παρόμοια προσαρμοσμένη ως προς το βάρος δόση. Καθώς αυξάνεται το βάρος, για ασθενείς ηλικίας 13 χρόνων και άνω, η προσαρμοσμένη ως προς το βάρος κάθαρση του MHD αναμένεται να φτάσει αυτή των ενηλίκων.

Άτομα μεγαλύτερης ηλικίας

Μετά από χορήγηση εφ’ άπαξ (300 mg) και πολλαπλών δόσεων (600 mg/ημέρα) Τrileptal σε ηλικιωμένους εθελοντές (60-82 ετών), οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και οι τιμές AUC του ΜΗD ήσαν 30%-60% υψηλότερες από ό,τι σε νεότερους εθελοντές (18-32 ετών). Συγκρίσεις των τιμών της κάθαρσης κρεατινίνης σε νέους και ηλικιωμένους εθελοντές, δείχνουν ότι η διαφορά οφείλεται σε μειωμένη κάθαρση κρεατινίνης που σχετίζεται με την ηλικία. Δεν είναι αναγκαίες ειδικές συστάσεις για την δόση, αφού οι θεραπευτικές δόσεις εξατομικεύονται.

Φύλο

Δεν έχουν παρατηρηθεί φαρμακοκινητικές διαφορές που να οφείλονται στο φύλο, σε παιδιά, ενήλικες ή στους ηλικιωμένους.

Φαρμακοδυναμικά αποτελέσματα Η φαρμακολογική δράση της oxcarbazepine ασκείται κυρίως μέσω του μεταβολίτη της oxcarbazepine (MHD) (βλ. Φαρμακοκινητικές). Ο μηχανισμός δράσης της oxcarbazepine και του MΗD πιστεύεται ότι βασίζεται κυρίως στον αποκλεισμό των…

Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση του Οξυκαρβαζεπίνη πόσιμου εναιωρήματος, η oxcarbazepine απορροφάται πλήρως και υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό προς τον φαρμακολογικά δραστικό μεταβολίτη της (MHD). Μετά από εφ’άπαξ χορήγηση δόσης 600 mg…