PITAVASTATIN/PHARMAZAC

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αναστολείς της αναγωγάσης του HMG-CoA Κωδικός ATC: C10AA08

Μηχανισμός δράσης

Η πιταβαστατίνη αναστέλλει ανταγωνιστικά την αναγωγάση του HMG-CoA, το ένζυμο που περιορίζει το ρυθμό της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης, και έτσι αναστέλλει τη σύνθεση της χοληστερόλης στο ήπαρ. Ως αποτέλεσμα, η έκφραση των υποδοχέων LDL στο ήπαρ είναι αυξημένη, προάγοντας την πρόσληψη της κυκλοφορούσας LDL από το αίμα, μειώνοντας έτσι τις συγκεντρώσεις της ολικής χοληστερόλης (TC) και της LDL-χοληστερόλης (LDL-C) στο αίμα. Η παρατεταμένη αναστολή της σύνθεσης της ηπατικής χοληστερόλης μειώνει την έκκριση της VLDL στο αίμα, μειώνοντας τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων (TG) στο πλάσμα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το Πιταβαστίνη μειώνει την αυξημένη LDL-C, την ολική χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια και αυξάνει την HDL-χοληστερόλη (HDL-C). Μειώνει την Apo-B και προκαλεί ποικίλες αυξήσεις στην Apo-A1. Μειώνει επίσης τη μη-HDL-C και τα αυξημένα κλάσματα TC/HDL-C, και Apo-B/Apo-A1.

Πίνακας 1: Ανταπόκριση στη δόση σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία (Προσαρμοσμένη μέση επί τοις εκατό μεταβολή από την έναρξη της θεραπείας για 12 εβδομάδες)

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, το Πιταβαστίνη μείωσε σταθερά τις συγκεντρώσεις LDL-C, TC, μη-HDL-C, TG και Apo-B και αύξησε τις συγκεντρώσεις HDL-C και Apo-A1. Τα κλάσματα TC/HDL-C και Apo-B/Apo-A1 μειώθηκαν. Η LDL-C μειώθηκε κατά 38 έως 39% με Πιταβαστίνη 2 mg και 44 έως 45% με Πιταβαστίνη 4 mg. Η πλειοψηφία των ασθενών υπό θεραπεία με 2 mg πέτυχε το στόχο θεραπείας της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης (EAS) για LDL-C (< 3 mmol/l).

Σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών, οι τιμές LDL-C μειώθηκαν κατά 31%, 39,0% και 44,3%, αντίστοιχα, για Πιταβαστίνη 1 mg, 2 mg ή 4 mg. Περισσότεροι από το 80% των ασθενών λάμβαναν συγχορηγούμενα φάρμακα, όμως η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοια.

Σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία ή μικτή δυσλιπιδαιμία, με 2 ή περισσότερους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, ή μικτή δυσλιπιδαιμία με διαβήτη τύπου 2, περίπου το 80% πέτυχε το σχετικό στόχο της EAS. Η LDL-C μειώθηκε κατά 44% και 41% στις ομάδες ασθενών.

Σε μακροχρόνιες μελέτες διάρκειας έως 60 εβδομάδων, η επίτευξη του στόχου της EAS διατηρήθηκε μέσω επιμενουσών και σταθερών μειώσεων της LDL-C ενώ οι συγκεντρώσεις της HDL-C συνέχισαν να αυξάνονται. Σε μια μελέτη 5 ετών, η μείωση της LDL-C (30,5%) διατηρήθηκε και οι τιμές της HDL-C αυξήθηκαν κατά 1,7% στους 3 μήνες έως 5,7% στα 5 χρόνια.

Αθηροσκλήρωση

Η μελέτη JAPAN-ACS συνέκρινε τις επιδράσεις της θεραπείας διάρκειας 8 έως 12 μηνών με πιταβαστατίνη 4 mg ή ατορβαστατίνη 20 mg στον όγκο της στεφανιαίας πλάκας σε 251 ασθενείς, δείχνοντας μείωση περίπου 17% στον όγκο της πλάκας για αμφότερες τις θεραπείες. Απεδείχθη μη κατωτερότητα μεταξύ της πιταβαστατίνης και της ατορβαστατίνης. Οι επωφελείς επιδράσεις στη θνησιμότητα και τη νοσηρότητα δεν έχουν ακόμη αξιολογηθεί.

Σακχαρώδης διαβήτης

Σε μια μελέτη σε Ιάπωνες ασθενείς με διαταραχή ανοχής στη γλυκόζη, το 39,9% των ασθενών στην ομάδα του Πιταβαστίνη εμφάνισε διαβήτη σε σύγκριση με το 45,7% στην ομάδα ελέγχου. Μια μετα-ανάλυση 4.815 μη διαβητικών ασθενών κατέδειξε ουδέτερη επίδραση του Πιταβαστίνη στον κίνδυνο νεοεμφανιζόμενου διαβήτη (σχετικός κίνδυνος 0,70).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε παιδιά και έφηβους ασθενείς (ηλικίας ≥ 6 ετών και <17 ετών) με υψηλού κινδύνου υπερλιπιδαιμία, η μέση LDL-C μειώθηκε κατά 23,5%, 30,1% και 39,3% από την πιταβαστατίνη 1 mg, 2 mg και 4 mg, αντίστοιχα. Σε μια ανοιχτού σχεδιασμού, μελέτη επέκτασης 52 εβδομάδων, η μέση LDL-C μειώθηκε κατά 37,8% στο τελικό σημείο της Εβδομάδας 52. Η Παιδιατρική Επιτροπή του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Πιταβαστίνη σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών και στη θεραπεία παιδιών όλων των ηλικιών με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (βλ. Δοσολογία).

Πληθυσμός με HIV

Η αποτελεσματικότητα της πιταβαστατίνης και άλλων στατινών στην LDL χοληστερόλη (LDL-C) είναι μειωμένη σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιµία που συσχετίζεται με λοίμωξη από τον ιό HIV ή με τη θεραπεία της σε σύγκριση με ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιµία και μικτή δυσλιπιδαιμία χωρίς τον ιό HIV. Στη δοκιμή INTREPID, η LDL-C νηστείας στον ορό μειώθηκε κατά 31% και 30% στην ομάδα θεραπείας με πιταβαστατίνη και 21% και 20% στην ομάδα θεραπείας με πραβαστατίνη για 12 και 52 εβδομάδες αντίστοιχα. Δεν παρατηρήθηκαν νέα σημεία σχετικά με την ασφάλεια ή ανεπιθύμητες ενέργειες με την πιταβαστατίνη 4 mg.

Απορρόφηση

Η πιταβαστατίνη απορροφάται ταχέως από το ανώτερο γαστρεντερικό και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός μιας ώρας από την από στόματος χορήγηση. Η απορρόφηση δεν επηρεάζεται από την τροφή. Το αμετάβλητο φάρμακο εισέρχεται στην εντεροηπατική κυκλοφορία και απορροφάται καλά από τη νήστιδα και τον ειλεό. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της πιταβαστατίνης είναι 51%.

Κατανομή

Η πιταβαστατίνη είναι περισσότερο από 99% δεσμευμένη με πρωτεΐνες στο ανθρώπινο πλάσμα, κυρίως με αλβουμίνη και άλφα 1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη και ο μέσος όγκος κατανομής είναι περίπου 133 L. Η πιταβαστατίνη μεταφέρεται ενεργά στα ηπατοκύτταρα, τη θέση δράσης και μεταβολισμού, από πολλαπλούς ηπατικούς μεταφορείς περιλαμβανομένων των OATP1B1 και OATP1B3. Η AUC πλάσματος ποικίλλει με περίπου 4-πλάσιο εύρος μεταξύ των υψηλότερων και χαμηλότερων τιμών. Οι μελέτες με SLCO1B1 (το γονίδιο που κωδικοποιεί το OATP1B1) υποδηλώνουν ότι ο πολυμορφισμός αυτού του γονιδίου θα μπορούσε να ευθύνεται για μεγάλο μέρος της διακύμανσης της AUC. Η πιταβαστατίνη δεν αποτελεί υπόστρωμα της p-γλυκοπρωτεΐνης.

Βιομετασχηματισμός

Η αμετάβλητη πιταβαστατίνη είναι η κυρίαρχη μορφή του φαρμάκου στο πλάσμα. Ο κύριος μεταβολίτης είναι μια αδρανής λακτόνη, η οποία σχηματίζεται μέσω ενός εστερικού τύπου συζευγμένου γλυκουρονιδίου της πιταβαστατίνης από την UDP γλυκουρονική τρανσφεράση (UGT1A3 και 2B7). In vitro μελέτες, που χρησιμοποίησαν 13 ισομορφές ανθρώπινου κυτοχρώματος P450 (CYP), υποδεικνύουν ότι ο μεταβολισμός της πιταβαστατίνης από το CYP είναι ελάχιστος, το CYP2C9 (και σε μικρότερο βαθμό το CYP2C8) είναι υπεύθυνο για το μεταβολισμό της πιταβαστατίνης σε ελάσσονες μεταβολίτες.

Αποβολή

H αμετάβλητη πιταβαστατίνη αποβάλλεται ταχέως από το ήπαρ στη χολή, αλλά υποβάλλεται σε εντεροηπατική επανακυκλοφορία, συμβάλλοντας στη διάρκεια της δράσης της. Λιγότερο από το 5% της πιταβαστατίνης απεκκρίνεται στα ούρα. Ο χρόνος ημιζωής της αποβολής από το πλάσμα ποικίλλει από 5,7 ώρες (εφάπαξ δόση) έως 8,9 ώρες (σταθεροποιημένη κατάσταση) και η φαινόμενη γεωμετρική μέση τιμή της από του στόματος κάθαρσης είναι 43,4 l/h μετά από εφάπαξ δόση.

Επίδραση της τροφής

Η μέγιστη συγκέντρωση της πιταβαστατίνης στο πλάσμα μειώθηκε κατά 43% όταν αυτή ελήφθη με ένα πολύ λιπαρό γεύμα, αλλά η AUC δεν μεταβλήθηκε.

Ειδικοί πληθυσμοί

• Ηλικιωμένοι: Η AUC της πιταβαστατίνης ήταν 1,3 φορές υψηλότερη σε ηλικιωμένα άτομα. Αυτό δεν έχει καμία επίδραση στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα του Πιταβαστίνη.
• Φύλο: Η AUC της πιταβαστατίνης αυξήθηκε κατά 1,6 φορές στις γυναίκες. Αυτό δεν έχει καμία επίδραση στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα του Πιταβαστίνη.
• Φυλή: Δεν υπήρξε διαφορά στο φαρμακοκινητικό προφίλ της πιταβαστατίνης μεταξύ Ιαπώνων και Καυκάσιων υγιών εθελοντών όταν ελήφθησαν υπόψη η ηλικία και το σωματικό βάρος.
• Παιδιατρικός πληθυσμός: Διατίθενται περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα. Η αραιή δειγματοληψία έδειξε δοσοεξαρτώμενη επίδραση στις συγκεντρώσεις της πιταβαστατίνης στο πλάσμα στη 1 ώρα μετά τη λήψη της δόσης. Υπήρχε επίσης ένδειξη ότι η συγκέντρωση στη 1 ώρα μετά τη λήψη της δόσης ήταν (αντιστρόφως) σχετιζόμενη με το σωματικό βάρος και μπορεί να είναι υψηλότερη στα παιδιά σε σχέση με τους ενήλικες.
• Νεφρική ανεπάρκεια: Για ασθενείς με μετρίου βαθμού νεφρική νόσο και σε ασθενείς σε αιμοκάθαρση οι τιμές της AUC ήταν αυξημένες κατά 1,8-φορές και 1,7-φορές αντίστοιχα (βλ. Δοσολογία).
• Ηπατική ανεπάρκεια: Για ασθενείς με ήπια (Child-Pugh A) ηπατική δυσλειτουργία η AUC ήταν 1,6 φορές υψηλότερη εκείνης σε υγιή άτομα, ενώ για ασθενείς με μετρίου βαθμού (Child-Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία, η AUC ήταν 3,9 φορές υψηλότερη. Περιορισμοί της δόσης συνιστώνται σε ασθενείς με ήπια και μετρίου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία). Το Πιταβαστίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αναστολείς της αναγωγάσης του HMG-CoA Κωδικός ATC: C10AA08 ### Μηχανισμός δράσης Η πιταβαστατίνη αναστέλλει ανταγωνιστικά την αναγωγάση του HMG-CoA, το ένζυμο που περιορίζει το ρυθμό της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης, και έτσι…

Απορρόφηση Η πιταβαστατίνη απορροφάται ταχέως από το ανώτερο γαστρεντερικό και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός μιας ώρας από την από στόματος χορήγηση. Η απορρόφηση δεν επηρεάζεται από την τροφή. Το αμετάβλητο φάρμακο εισέρχεται…