UNITENS

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιυπερτασικά φάρμακα, κωδικός ATC: C09BB05.

Τόσο ο ανταγωνιστής ασβεστίου φελοδιπίνη όσο και ο αναστολέας του ΜΕΑ ραμιπρίλη μειώνουν την αρτηριακή πίεση με διαστολή των περιφερικών αιμοφόρων αγγείων. Οι ανταγωνιστές ασβεστίου προκαλούν διαστολή των αρτηριών, ενώ οι αναστολείς του ΜΕΑ διαστέλλουν και το αρτηριακό και το φλεβικό σκέλος της κυκλοφορίας. Η αγγειοδιαστολή και επομένως η μείωση της αρτηριακής πίεσης μπορεί να οδηγήσει σε ενεργοποίηση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος και του συστήματος ρενίνης - αγγειοτασίνης. Η αναστολή του ΜΕΑ έχει σαν αποτέλεσμα τη μείωση της αγγειοτασίνης ΙΙ του πλάσματος.

Η έναρξη της αντιυπερτασικής δράσης μιας άπαξ δόσης Ramipril And Felodipine γίνεται μετά από 1 με 2 ώρες. Η μέγιστη αντιυπερτασική δράση επιτυγχάνεται εντός 2 έως 4 εβδομάδων και διατηρείται κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας θεραπείας. Η μείωση της αρτηριακής πίεσης διατηρείται καθ’ όλη τη διάρκεια του 24ώρου δοσολογικού διαστήματος. Δεδομένα νοσηρότητας και θνησιμότητας δεν είναι διαθέσιμα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η φελοδιπίνη είναι ένας εκλεκτικός ανταγωνιστής ασβεστίου, ο οποίος ελαττώνει την αρτηριακή πίεση μέσω της μείωσης των περιφερικών αγγειακών αντιστάσεων που επιτυγχάνεται με απευθείας διασταλτική δράση στα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων. Λόγω της εκλεκτικότητάς της στα λεία μυϊκά κύτταρα των αρτηριδίων, η χορήγηση φελοδιπίνης, σε θεραπευτικές δόσεις, δεν έχει καμιά άμεση δράση στη συσταλτικότητα ή την αγωγιμότητα της καρδιάς. Οι νεφρικές αγγειακές αντιστάσεις μειώνονται με τη φελοδιπίνη. Ο φυσιολογικός ρυθμός σπειραματικής διήθησης δεν επηρεάζεται. Σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία, ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης μπορεί να αυξηθεί. Η φελοδιπίνη ασκεί ήπια νατριουρητική/διουρητική δράση και δεν παρατηρείται κατακράτηση υγρών.

Η ραμιπρίλη είναι ένα προφάρμακο το οποίο υδρολύεται στον ενεργό μεταβολίτη, τη ραμιπριλάτη, ένα δραστικό και μακράς δράσης αναστολέα του ΜΕΑ (μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης). Στο πλάσμα και τους ιστούς, ο αναστολέας του ΜΕΑ καταλύει την ενζυματική μετατροπή της αγγειοτασίνης Ι στον αγγειοσυσπαστικό παράγοντα αγγειοτασίνη ΙΙ και επίσης τη διάσπαση της αγγειοδιασταλτικής βραδυκινίνης. Η αγγειοδιαστολή που προκαλείται από τους αναστολείς του ΜΕΑ συντελεί στη μείωση του προφορτίου και του μεταφορτίου. Εφόσον η αγγειοτασίνη ΙΙ διεγείρει επίσης την απελευθέρωση της αλδοστερόνης, η ραμιπριλάτη προκαλεί μείωση της έκκρισης αλδοστερόνης. Η ραμιπρίλη προκαλεί μείωση των περιφερικών αγγειακών αντιστάσεων, χωρίς σημαντικές μεταβολές στη νεφρική ροή του πλάσματος ή το ρυθμό σπειραματικής διήθησης. Σε υπερτασικούς ασθενείς, η ραμιπρίλη οδηγεί σε μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ύπτια και όρθια θέση αντανακλαστική αύξηση της καρδιακής συχνότητας.

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS)

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες δοκιμές [η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτασίνης II.

Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου.

Η VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.

Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντικά ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία.

Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ.

Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάμματα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάμματα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Γενικά χαρακτηριστικά των δραστικών ουσιών

Φελοδιπίνη ER (μορφή βραδείας αποδέσμευσης):

H βιοδιαθεσιμότητα είναι κατά προσέγγιση 15% και δεν επηρεάζεται από ταυτόχρονη πρόσληψη τροφής. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται μετά από 3 έως 5 ώρες. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι μεγαλύτερη από 99%. Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση είναι 10 l/kg. H ημιπερίοδος ζωής της φελοδιπίνης κατά τη φάση απέκκρισης είναι κατά προσέγγιση 25 ώρες και η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από 5 ημέρες. Δεν υπάρχει κανένας κίνδυνος συσσώρευσης κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας. Η μέση κάθαρση είναι περίπου 1200 ml/min. Η μείωση της κάθαρσης σε ηλικιωμένα άτομα οδηγεί σε υψηλότερες συγκεντρώσεις φελοδιπίνης στο πλάσμα. Ωστόσο, η ηλικία μόνο μερικώς ερμηνεύει τη διακύμανση της συγκέντρωσης στο πλάσμα που παρατηρείται από άτομο σε άτομο.

Η φελοδιπίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ και όλοι οι μεταβολίτες που ταυτοποιήθηκαν στερούνται αγγειοδιασταλτικών ιδιοτήτων. Κατά προσέγγιση το 70% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται με τη μορφή μεταβολιτών στα ούρα και περίπου το 10% με τα κόπρανα. Ποσοστό λιγότερο από 0,5% της δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα. Η επιβαρυμένη νεφρική λειτουργία δεν επηρεάζει τη συγκέντρωση της φελοδιπίνης στο πλάσμα.

Ραμιπρίλη:

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της ραμιπριλάτης υπολογίζονται μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ραμιπρίλης. Η ραμιπρίλη μεταβολίζεται στο ήπαρ και εκτός από το δραστικό μεταβολίτη ραμιπριλάτη, έχουν επίσης ταυτοποιηθεί φαρμακολογικά ανενεργοί μεταβολίτες. Ο σχηματισμός της δραστικής ραμιπριλάτης μπορεί να περιορίζεται σε ασθενείς με βεβαρυμένη ηπατική λειτουργία. Οι μεταβολίτες απεκκρίνονται κατά κύριο λόγο μέσω των νεφρών. Η βιοδιαθεσιμότητα της ραμιπριλάτης είναι κατά προσέγγιση 28% μετά από χορήγηση ραμιπρίλης από του στόματος. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 2,5 mg ραμιπρίλης, περίπου το 53% της δόσης μετατρέπεται σε ραμιπριλάτη. Η μέγιστη συγκέντρωση ραμιπριλάτης στον ορό επιτυγχάνεται μετά από 2 έως 4 ώρες. Η απορρόφηση και η βιοδιαθεσιμότητα δεν επηρεάζονται από την ταυτόχρονη λήψη τροφής. Η σύνδεση της ραμιπριλάτης με τις πρωτεΐνες είναι περίπου 55%. Ο όγκος κατανομής είναι κατά προσέγγιση 500 λίτρα. Η ημιπερίοδος ζωής, κατά την οποία επιτυγχάνεται θεραπευτικό αποτέλεσμα μετά από επαναλαμβανόμενες ημερήσιες δόσεις 5 έως 10 mg, είναι 13 έως 17 ώρες. Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από 4 ημέρες κατά προσέγγιση. Η νεφρική κάθαρση είναι 70 - 100 ml/min και η ολική κάθαρση είναι περίπου 380 ml/min. Η μειωμένη νεφρική λειτουργία καθυστερεί την απέκκριση της ραμιπριλάτης και η αποβολή της μέσω των ούρων μειώνεται.

Χαρακτηριστικά του συνδυασμού των δύο φαρμάκων

Στο Ramipril And Felodipine η φαρμακοκινητική της ραμιπρίλης, της ραμιπριλάτης και της φελοδιπίνης δεν είναι ουσιαστικά αλλαγμένη συγκρινόμενη με τα δισκία της φελοδιπίνης ER και τα δισκία της ραμιπρίλης, ξεχωριστά. Η φελοδιπίνη δεν επηρεάζει την αναστολή του ΜΕΑ που προκαλείται από τη ραμιπριλάτη. Τα δισκία του σταθερού συνδυασμού θεωρούνται επομένως ως βιοϊσοδύναμα με τον ελεύθερο συνδυασμό των δύο ουσιών.

Γενικά χαρακτηριστικά των δραστικών ουσιών Φελοδιπίνη ER (μορφή βραδείας αποδέσμευσης): H βιοδιαθεσιμότητα είναι κατά προσέγγιση 15% και δεν επηρεάζεται από ταυτόχρονη πρόσληψη τροφής. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται μετά από 3 έως 5…