XYLOCAINE

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Τοπικά αναισθητικά, τύπου αμιδίου, κωδικός ATC: Ν01ΒΒ02 Αντιαρρυθμικά φάρμακα, τάξη Ib: κωδικός ATC: C01BB01

Τοπική και περιφερική αναισθησία

H υδροχλωρική λιδοκαϊνη είναι τοπικό αναισθητικό τύπου αμιδίου. Έχει ταχεία έναρξη και μέτρια διάρκεια δράσης. Η τοπική αναισθητική δράση της λιδοκαΐνης διαρκεί περίπου 30 λεπτά έως 3 ώρες ανάλογα με τον τύπο της αναισθησίας. Στην επισκληρίδια χορήγηση έχει διάρκεια δράσης 1,5-2 ώρες, και στον αποκλεισμό περιφερικών νεύρων μέχρι 5 ώρες. Όταν χρησιμοποιείται σε συγκεντρώσεις 1% είναι λιγότερο αποτελεσματική στις κινητικές νευρικές ίνες και η διάρκεια δράσης είναι βραχύτερη. Η διάρκεια εξαρτάται από τη συγκέντρωση της λιδοκαΐνης που χρησιμοποιείται, τη δόση που χορηγείται και το τύπο του αποκλεισμού. Τα τοπικά αναισθητικά τύπου αμιδίου πιστεύεται ότι δρουν στους διαύλους νατρίου της μεμβράνης των νευρικών κυττάρων. Η λιδοκαΐνη μειώνει τη διαπερατότητα των κυτταρικών μεμβρανών για κατιόντα, κυρίως για ιόντα νατρίου, κι επίσης σε υψηλότερες συγκεντρώσεις για ιόντα καλίου. Η λιδοκαΐνη, όπως και τα άλλα τοπικά αναισθητικά, προκαλεί αναστρέψιμο αποκλεισμό της μετάδοσης των ώσεων κατά μήκος των νευρικών ινών εμποδίζοντας την είσοδο των ιόντων νατρίου, τα οποία παράγουν το δυναμικό δράσης, μέσω της κυτταρικής μεμβράνης των νευρικών κυττάρων. Από το εσωτερικό του κυττάρου το μόριο λιδοκαΐνης εισέρχεται στο ανοιχτό κανάλι νατρίου και το μπλοκάρει με σύνδεση σε έναν ειδικό υποδοχέα. Ένα άμεσο αποτέλεσμα της ενσωμάτωσης της λιδοκαΐνης στην κυτταρική μεμβράνη είναι πολύ λιγότερο σχετικό.

Επειδή η λιδοκαΐνη, πριν φτάσει στη θέση δράσης της, πρέπει να περάσει μέσα στο κύτταρο, η επίδρασή της εξαρτάται από το ρΚα και από το περιβαλλοντικό ρΗ, δηλαδή από την αναλογία της ελεύθερης βάσης, που είναι το τμήμα που μεταναστεύει κυρίως μέσω των λιπόφιλων μεμβρανών των νευρικών ινών. Στον φλεγμονώδη ιστό το τοπικό αναισθητικό αποτέλεσμα μειώνεται λόγω του χαμηλότερου pH σε τέτοιες περιοχές.

Η λιδοκαΐνη επίσης έχει ανασταλτική δράση στην κυτταρική μεμβράνη των διεγέρσιμων ιστών, π.χ. τις αισθητικές, κινητικές και αυτόνομες νευρικές ίνες του εγκεφάλου και το σύστημα αγωγιμότητας καρδιακής ώθησης του μυοκαρδίου.

Η λιδοκαΐνη αναστέλλει αναστρέψιμα την αγωγή σε ευαίσθητες νευρικές ίνες στην περιοχή εφαρμογής. Η σειρά της απώλειας της νευρικής λειτουργίας έχει ως εξής: πόνο, θερμοκρασία, αφή και πίεση.

Εάν έχουμε, σε μικρό χρονικό διάστημα πολύ μεγάλες συγκεντρώσεις του φαρμάκου στη συστηματική κυκλοφορία, θα εμφανισθούν συμπτώματα και σημεία τοξικότητας προερχόμενα από το κεντρικό νευρικό και το καρδιαγγειακό σύστημα (βλ. Υπερδοσολογία).

Αντιαρρυθμική θεραπεία

Η λιδοκαΐνη θεωρείται αντιαρρυθμικός παράγοντας τάξης 1b (σταθεροποιητής μεμβράνης).

Στις μεμβράνες των μυοκαρδιακών ινών, η λιδοκαΐνη αναστέλλει τη μεγάλη παροδική αύξηση της διαπερατότητας της μεμβράνης για τους διαύλους νατρίου κατά τη διάρκεια της στατικής φάσης (plateau) του δυναμικού δράσης και αυξάνει την εκροή καλίου κατά την περίοδο επαναπόλωσης.

Στις ίνες του Purkinje, η διάρκεια των ενεργών δυναμικών και η αποτελεσματική ανθεκτική περίοδος μειώνονται, ενώ η αγωγιμότητα της ώθησης επιβραδύνεται.

Η αγωγιμότητα της ώθησης στον κόλπο και στις υπερκοιλιακές περιοχές παραμένουν ουσιαστικά ανεπηρέαστες.

Στο μυοκάρδιο αυξάνονται τα όρια διέγερσης και μαρμαρυγής.

Η λιδοκαΐνη καταστέλλει τους ετεροτοπικούς βηματοδότες και τα δυναμικά δράσης που προέρχονται από καθυστερημένα δυναμικά, καθώς και την ταχυαρρυθμία που προκαλείται από επαναλαμβανόμενες κοιλιακές αρρυθμίες (circus rhythm).

Οι δίαυλοι νατρίου δεσμεύουν πιο έντονα τη λιδοκαΐνη όταν η μεμβράνη αποπολώνεται. Συνεπώς, η αντιαρρυθμική επίδραση της λιδοκαΐνης είναι ιδιαίτερα έντονη σε περιπτώσεις αυξημένης συχνότητας διέγερσης.

Η επίδραση της λιδοκαΐνης αυξάνεται εάν το δυναμικό ηρεμίας είναι λιγότερο αρνητικό, π.χ. σε υπερκαλιαιμία και/ή την ισχαιμία του μυοκαρδίου.

Σε καταστάσεις υπερπόλωσης, π.χ. λόγω υποκαλιαιμίας, η επίδραση της λιδοκαΐνης μειώνεται.

Η λιδοκαΐνη έχει αποδειχθεί ότι εξαλείφει τις επαναλαμβανόμενες κοιλιακές αρρυθμίες στο τέλος της μυοκαρδιακής φάσης με περαιτέρω καταστολή και αποκλεισμό της αγωγιμότητας στη δίοδο επανεισόδου.

Οι θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα πρέπει να κυμαίνονται μεταξύ 1,5 και 5 mg/L. Πέρα από τα 5 mg/L, αναμένονται τοξικές επιδράσεις στο ΚΝΣ και στο καρδιαγγειακό σύστημα.

Οι επιδράσεις της λιδοκαΐνης στη συσταλτικότητα του μυοκαρδίου, την αρτηριακή πίεση, την καρδιακή παροχή και τον καρδιακό ρυθμό είναι πολύ μικρές.

Οι ασθενείς με εξασθενημένη λειτουργία του κόλπου, ωστόσο, μπορεί να ανταποκριθούν ιδιαίτερα στην κατασταλτική δράση της λιδοκαΐνης.

Στην περίοδο αμέσως μετά το έμφραγμα του μυοκαρδίου, η ροή του αίματος στις στεφανιαίες αρτηρίες μπορεί να αυξηθεί από τη λιδοκαΐνη.

Άλλες φαρμακολογικές επιδράσεις

Η λιδοκαΐνη εμφανίζει ασθενή παρασυμπαθολυτική δράση.

Η ενδοδερμικά χορηγούμενη λιδοκαΐνη δρα σε χαμηλές συγκεντρώσεις ως ήπιο αγγειοσυσταλτικό και σε υψηλότερες συγκεντρώσεις ως αγγειοδιασταλτικό.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποδεικνύουν ότι οι φαρμακοδυναμικές ιδιότητες της λιδοκαΐνης στα παιδιά είναι διαφορετικές από αυτές που έχουν διαπιστωθεί για τους ενήλικες.

Φαρμακοκινητικές

Απορρόφηση

Ο ρυθμός απορρόφησης εξαρτάται από τη δόση, την οδό χορήγησης και την αγγείωση της περιοχής που γίνεται η ένεση. Ωστόσο, υπάρχει χαμηλή συσχέτιση μεταξύ της ποσότητας του τοπικού αναισθητικού που εγχέεται και των μέγιστων επιπέδων στο πλάσμα. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η βιοδιαθεσιμότητα είναι 100%. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις επιτυγχάνονται εντός 30 λεπτών, η πλειονότητα των ασθενών φτάνει τις μέγιστες συγκεντρώσεις εντός 10-20 λεπτών.

Η απορρόφηση της λιδοκαΐνης στον υπαραχνοειδή χώρο με τη μορφή μονοφασικής καμπύλης έχει χρόνο ημίσειας ζωής 71 λεπτά.

Η λιδοκαΐνη απορροφάται πλήρως στον επισκληρίδιο χώρο ή με την μορφή διφασικής καμπύλης με χρόνους ημίσειας ζωής της τάξης των 9,3 λεπτών και 82 λεπτών αντίστοιχα. Η βραδεία απορρόφηση επιβραδύνει το ρυθμό απομάκρυνσης της λιδοκαΐνης, πράγμα που εξηγεί την βραδύτερη απομάκρυνση μετά από επισκληρίδια ένεση συγκριτικά με την ενδοφλέβια ένεση.

Μετά την επισκληρίδια ένεση, οι μετρούμενες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα δεν φαίνεται να είναι άμεσα ανάλογες με τη δόση που εφαρμόζεται. Η χορήγηση 400 mg είχε ως αποτέλεσμα τιμές Cmax 3-4 mg/L.

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η έναρξη της θεραπευτικής δράσης της λιδοκαΐνης είναι ταχεία. Οι θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 1-2 λεπτών. Το αποτέλεσμα μιας εφάπαξ ταχείας ενδοφλέβιας (bolus) χορήγησης διαρκεί 10-20 λεπτά. Προκειμένου να διατηρηθεί το θεραπευτικό αποτέλεσμα της λιδοκαΐνης, η χορήγηση της πρέπει να συνεχιστεί με τη μορφή ενδοφλέβιας έγχυσης.

Μετά από συνεχή έγχυση και όταν δεν δίνεται δόση εφόδου, δεν επιτεύχθηκαν σταθερά επίπεδα της συγκέντρωσης στο πλάσμα νωρίτερα από τις 5 ώρες (εύρος 5-10 ώρες) από την έναρξη της έγχυσης. Ωστόσο, οι θεραπευτικές συγκεντρώσεις είχαν ήδη επιτευχθεί μετά από 30-60 λεπτά.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη φαρμακοκινητική μετά από ενδοραχιαία χορήγηση.

Μετά την υποδόρια χορήγηση, οι τιμές Cmax έφτασαν τα 4,91 mg/L (κολπική ένεση) ή 1,95 mg/L (κοιλιακή ένεση), αντίστοιχα. Σε μια μελέτη που περιλάμβανε 5 υγιείς εθελοντές, μετά από στοματο-παρειακή αναισθησία με 36mg λιδοκαΐνης, χρησιμοποιώντας διάλυμα 2%, η τιμή Cmax έφτασε τα 0,31 mg/L.

Μετά από ενδομυϊκή ένεση 400mg μονοϋδρικής υδροχλωρικής λιδοκαΐνης για μεσοπλεύριο αποκλεισμό, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) έχει προσδιοριστεί ότι είναι 6,48 mg/L, που επιτυγχάνεται μετά από 5 - 15 λεπτά (tmax).

Κατανομή

Η λιδοκαΐνη ακολουθεί μια διφασική κινητική απομάκρυνσης. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η δραστική ουσία κατανέμεται γρήγορα πρώτα από την κεντρική κυκλοφορία του αίματος στους έντονα διαχεόμενους ιστούς και όργανα (φάση α-κατανομής). Αυτή η φάση ακολουθείται από ανακατανομή στους σκελετικούς μύες και στο λιπώδη ιστό. Ο χρόνος ημίσειας ζωής κατά τη φάση α-κατανομής είναι περίπου 4-8 λεπτά.

Η κατανομή σε περιφερικούς ιστούς προβλέπεται να πραγματοποιηθεί εντός 15 λεπτών.

Η λιδοκαΐνη έχει pKa 7,9, συντελεστή διαχωρισμού ελαίου/ύδατος 2,9 και είναι κατά 60-70% συνδεδεμένη με τις πρωτεΐνες του πλάσματος στους ενήλικες. Εξαρτάται από τη συγκέντρωση του φαρμάκου και επιπλέον από τη συγκέντρωση της α-1-οξυ-γλυκοπρωτεΐνης (α-1-acid glycoprotein, AAG). Η AAG είναι μια πρωτεΐνη οξείας φάσης στο πλάσμα που δεσμεύει ελεύθερη λιδοκαΐνη και μπορεί να αυξηθεί π.χ. μετά από τραύμα, χειρουργική επέμβαση ή εγκαύματα ανάλογα με την παθοφυσιολογική κατάσταση του ασθενούς. Αντίθετα, έχει αποδειχθεί ότι οι συγκεντρώσεις AAG είναι χαμηλές σε νεογνά και ασθενείς που πάσχουν από ηπατική δυσλειτουργία οδηγώντας σε σημαντική μείωση της δέσμευσης της πρωτεΐνης της λιδοκαΐνης στο πλάσμα.

Ο όγκος κατανομής μπορεί να μεταβληθεί σε ασθενείς που πάσχουν από περαιτέρω ασθένειες, όπως καρδιακή ανεπάρκεια, ηπατική ανεπάρκεια ή νεφρική ανεπάρκεια.

Βιομετασχηματισμός

Η λιδοκαΐνη έχει ολική κάθαρση πλάσματος 0,95 L/min, όγκο κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (steady state) 91 L, χρόνο ημίσειας ζωής 1,6 ώρες και κατ΄ εκτίμηση πηλίκο ηπατικής κάθαρσης 0,65. Η κάθαρση της λιδοκαΐνης οφείλεται σχεδόν αποκλειστικά σε ηπατικό μεταβολισμό και εξαρτάται τόσο από την αιμάτωση του ήπατος, όσο και από τη δραστηριότητα των μεταβολικών ενζύμων.

Εκτός από την κατανομή της λιδοκαΐνης σε άλλα διαμερίσματα (π.χ. εγκεφαλονωτιαίο υγρό), το φάρμακο μεταβολίζεται γρήγορα στο ήπαρ με μονο-οξυγονάσες κυρίως μέσω οξειδωτικής απαλκυλίωσης, υδροξυλίωσης στον αρωματικό δακτύλιο και υδρόλυσης του αμιδικού δεσμού. Τα υδροξυλιωμένα παράγωγα υφίστανται σύζευξη. Συνολικά, περίπου το 90% της λιδοκαΐνης μεταβολίζεται σε 4-hydroxy-2,6-xylidine και 4-hydroxy-2,6-xylidine-glucuronide και σε χαμηλότερο βαθμό στους δραστικούς μεταβολίτες monoethyglyginexylidide (ΜΕGX) και glycinexylidide (GX). Αποτελέσματα δοκιμών με μικροσώματα ανθρώπινου ήπατος και ανασυνδυασμένες ανθρώπινες CYP ισομορφές κατέδειξαν ότι η Ν-deethylation της λιδοκαΐνης επάγεται κυρίως από τα ένζυμα CYP1A2 και CYP3A4, με σημαντικότερο από τα δύο το CYP3A4. Ο μεταβολίτης 2,6-xylidine μετατρέπεται από το CYP2A6 σε 4-hydroxy-2,6-xylidine, που είναι ο βασικός μεταβολίτης στα ούρα του ανθρώπου. Λιγότερο από το 10% της λιδοκαΐνης απεκκρίνεται αμετάβλητο.

Ο μεταβολίτης glycinexylidide (GX) μπορεί να συσσωρευτεί κατά τη διάρκεια εγχύσεων μεγαλύτερης διάρκειας ή παρουσία σοβαρής νεφρικής ανεπάρκειας λόγω του μεγαλύτερου χρόνου ημίσειας ζωής του σε σύγκριση με την ίδια τη λιδοκαΐνη. Σε περίπτωση ηπατικών παθήσεων, ο μεταβολικός ρυθμός μπορεί να μειωθεί στο 10-50% του φυσιολογικού.

Η ηπατική ροή αίματος φαίνεται να περιορίζει το ρυθμό του μεταβολισμού της λιδοκαΐνης. Κατά συνέπεια, το t1/2 στο πλάσμα της λιδοκαΐνης και των μεταβολιτών της μπορεί να παραταθεί και να αναμένονται σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική και τις απαιτήσεις δοσολογίας της λιδοκαΐνης σε ασθενείς με μειωμένη ηπατική αιμάτωση, π.χ. μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, παρουσία καρδιακής ανεπάρκειας, ηπατική νόσο ή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια.

Αποβολή

Λιγότερο από το 10% της λιδοκαΐνης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα και το υπόλοιπο ποσοστό με τη μορφή των μεταβολιτών. Ποσοστό μέχρι 70% απεκκρίνεται στα ούρα με τη μορφή της 4-hydroxy-2,6-xylidine.

Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής είναι 1,5-2 ώρες σε ενήλικες και περίπου 3 ώρες σε νεογέννητα. Οι χρόνοι ημίσειας ζωής των δραστικών μεταβολιτών monoethyl-glycine-xylidide (MEGX) και glycine-xylidide (GX) είναι 2-6 ώρες και 10 ώρες, αντίστοιχα. Δεδομένου ότι το t1/2 τους στο πλάσμα είναι μεγαλύτερο από αυτό της λιδοκαΐνης, μπορεί να συμβεί συσσώρευση μεταβολιτών κατά τη διάρκεια παρατεταμένης έγχυσης, ιδιαίτερα του GX. Ο μεταβολίτης MEGX έχει παρόμοια δραστηριότητα σε σπασμούς με τη λιδοκαΐνη, ενώ ο μεταβολίτης GX δεν έχει δραστηριότητα σπασμών.

Επιπλέον, ο ρυθμός αποβολής εξαρτάται από το pH και μπορεί να αυξηθεί με όξυνση των ούρων.

Η κάθαρση στο πλάσμα είναι περίπου 0,95 ml/λεπτό.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μετά την επισκληρίδιο αναισθησία της μητέρας, ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής στο νεογέννητο ήταν περίπου 3 ώρες. Μετά από διήθηση του περινέου και μετά από παρά του τραχήλου της μήτρας αποκλεισμό, βρισκόταν λιδοκαΐνη στα ούρα του νεογέννητου επί 48 ώρες μετά την αναισθησία.

Ο t1/2 στο πλάσμα αυξάνεται 2-3 φορές στα νεογνά, λόγω του βραδύτερου ρυθμού μεταβολισμού και μερικώς στο διευρυμένο όγκο κατανομής. Η απορρόφηση και η αποβολή μπορεί να είναι ταχύτερη στα παιδιά από ότι στους ενήλικες, αν και άλλες μελέτες έδειξαν ότι οι διαφορές στη φαρμακοκινητική (μεταξύ παιδιών και ενηλίκων) μειώνονται διορθώνοντας τη δόση με βάση το σωματικό βάρος.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Επί νεφρικής ανεπάρκειας, ο χρόνος ημίσειας ζωής της λιδοκαΐνης στο πλάσμα φάνηκε να είναι αμετάβλητος εκτός από κάποια συσσώρευση GX κατά τη διάρκεια έγχυσης 12 ωρών και άνω. Αυτή η συσσώρευση φάνηκε να σχετίζεται με παρατεταμένη χορήγηση του φαρμάκου. Ωστόσο, σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, η κάθαρση της λιδοκαΐνης ήταν περίπου στο ήμισυ και ο χρόνος ημίσειας ζωής της λιδοκαΐνης ήταν περίπου διπλάσιος από ότι σε υγιείς ασθενείς.

Ο χρόνος ημίσειας ζωής και ο όγκος κατανομής μπορεί να φαίνεται να είναι παρατεταμένοι / αυξημένοι στους ηλικιωμένους λόγω μειωμένης καρδιακής παροχής και/ή ηπατικής ροής αίματος.

Κύηση και γαλουχία

Ο χρόνος ημίσειας ζωής της απομάκρυνσης του φαρμάκου στα νεογνά (3,2 ώρες) είναι περίπου διπλάσιος από ό,τι στους ενήλικες, παρότι ο ρυθμός κάθαρσης είναι παρόμοιος (10,2 ml/min kg).

Η λιδοκαΐνη περνά εύκολα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και το φραγμό του πλακούντα με απλή διάχυση και φτάνει στο έμβρυο μέσα σε λίγα λεπτά από τη χορήγηση, ενώ αποκαθίσταται ταχέως η ισορροπία των συγκεντρώσεων του ελεύθερου κλάσματος του φαρμάκου στις δύο κυκλοφορίες, της μητέρας και του εμβρύου. Μετά την επισκληρίδιο χορήγηση, ο λόγος της συγκέντρωσης στο πλάσμα του εμβρύου προς αυτή της μητέρας είναι 0,5-0,7. Μετά από διήθηση του περινέου και μετά από παρά του τραχήλου της μήτρας αποκλεισμό, έχουν παρατηρηθεί σημαντικά υψηλότερες συγκεντρώσεις λιδοκαΐνης στο αίμα του ομφάλιου λώρου. Το έμβρυο μπορεί να μεταβολίσει τη λιδοκαΐνη. Τα επίπεδα στο αίμα του εμβρύου είναι περίπου το 60% των συγκεντρώσεων στο μητρικό αίμα. Λόγω χαμηλότερης δέσμευσης με τις πρωτεΐνες πλάσματος στο εμβρυϊκό αίμα, η συγκέντρωση της φαρμακολογικά ενεργού ελεύθερης λιδοκαΐνης είναι 1,4 φορές η συγκέντρωση της μητέρας.

Η λιδοκαΐνη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα, αλλά σε μικρές ποσότητες, έτσι ώστε δεν θεωρούνται πιθανές οι επιδράσεις στα θηλάζοντα νεογνά/βρέφη από θεραπευτικές δόσεις λιδοκαΐνης 2% w/v.

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Τοπικά αναισθητικά, τύπου αμιδίου, κωδικός ATC: Ν01ΒΒ02 Αντιαρρυθμικά φάρμακα, τάξη Ib: κωδικός ATC: C01BB01 ### Τοπική και περιφερική αναισθησία H υδροχλωρική λιδοκαϊνη είναι τοπικό αναισθητικό…

Φαρμακοκινητικές ### Απορρόφηση Ο ρυθμός απορρόφησης εξαρτάται από τη δόση, την οδό χορήγησης και την αγγείωση της περιοχής που γίνεται η ένεση. Ωστόσο, υπάρχει χαμηλή συσχέτιση μεταξύ της ποσότητας του τοπικού αναισθητικού που εγχέεται και των μέγιστων…